正交试验设计法应用于吲哚美辛缓释片体外释放行为研究

题目正交试验设计法应用于吲哚美辛缓释片体外释放行为研究目录1.引言 正交试验设计法应用于吲哚美辛缓释片体外释放行为研究摘要：本文根据已有的试验数据，针对明显影响缓释片剂释放度的三个因素（填充剂的比例、粘合剂种类、HPMC粘度）进行了L9(34)正交试验设计。以2h、6h、12h释放度的综合评分(Y)为评价指标，确定了最佳处方工艺，并利用方差分析对其结果进行了验证。研究结果表明，最佳处方工艺为：HPMC(高粘度)与HPMC(低粘度)比值为1:1、填充剂选用微晶纤维素，粘合剂选用5%PVPK30醇溶液。此优化过程为试验上对该药物释药系统的研究提供了理论基础和试验数据。关键词：正交试验；吲哚美辛；处方优化工艺；药用辅料1引言1.1药用辅料简介药用辅料是生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已经进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质[1]。衡量药用辅料是否达标的条件是对其安全性、功能性以及质量的综合评价。赋形剂是指药物中除主药以外的一切附加材料的总称[2]。赋形剂主要依据药物本身的活性成分来制备出与其相符的药剂，达到药品的合理使用与安全管理的目的。赋形剂一般分为天然与人工合成两种，而天然来源的赋形剂由于其可靠性、可持续性等优点而得到广泛使用。由此可知传统的药物辅料多数来源于自然界中对一些动植物的提取。赋形剂的物理性能与活性成分在与药物的结合过程中得到了良好的体现。例如由于吸附相互作，在降解硝西泮时与胶态二氧化硅时，二者在化学上表现为供氢不相容药物[3]。根据药物性质的不同，药用辅料可以单一使用，也可以两种或以上的辅料遵循一定的处方配比混合制备成药用复合辅料，成为一种具有特殊功能且性能稳定的新型辅料。2015版药典规定缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂[5]。药用辅料缓释制剂是最近几十年快速发展起来的一种新型高效制剂。所谓缓释是指当药物作用于人体，在其血药浓度未出大幅度变化的同时发挥其药效，此剂型保证了药物高效、持久、平缓的发挥药理作用[4]。自改革开放以来，缓释制剂的发展应运而生，并伴随着社会科技的进步已经取得了一些显著成果。延续至今，缓控释制剂因剂量准确、疗效可靠、使用方便而备受到人们的重视。1.2药用辅料类别药用辅料根据不同的分类指标可分为不同的种类，同一种类辅料之间既有共性又相互区别。根据辅料的本身性能可分为不同种类，常见的缓释材料、控释材料、纳米粒载体材料、脂质体载体材料等都属于当下广泛应用的辅料；根据辅料制成的剂型又可制成防腐剂、灭菌剂、吸附剂与助滤剂、空气置换剂、抗氧剂等，以上都是人们日常生活中的必需品，可见药用辅料不仅用于医疗，同时它也与人们日常生活息息相关。药用辅料也分为传统的药用辅料，例如无水乙醇，37%的甲醛溶液等；和新兴的药用辅料，例如微球，脂质体等。下面简单介绍几种常用的药用辅料类别，并阐释其应用领域及发展前景。1.2.1生物可降解材料生物可降解材料是改革开放以来快速发展起来的新型材料，其主要性能是可被降解，即在机体内发挥其本身药效后能够逐渐被分解随后排出机体的材料。相对于非降解材料而言，它在生物相容性和生物安全性方面有了很大的进步，因此在医疗化工等领域得到了广泛使用。另外，生物可降解材料是一种可再次利用的材料，因此在环境保护问题上具有环境友好性，降低了传统药物生产过程中的污染与浪费，极大提高了生物利用率和生产率。生物可降解材料追溯其来源上可简单分为两类：一种是天然的生物降解材料，这种材料多数来源于植物，动物体内也占据一部分，例如淀粉、微晶纤维素，海藻酸钠等；另一种是化工合成的生物降解材料，例如聚乳酸(polylacticacid，PLA)，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)，卡波姆（carbomer，Cb）等。其中研究利用最多的典型材料为L-聚乳酸(PLLA)以及乳酸与羟基乙酸的共聚物(PLGA)。PLA一种新型的生物可降解型药用辅料，当其所制备而成的赋型体及缓释系统随药物进入机体后，自身会逐渐降解代谢，具有良好的膜层及骨架控/缓释作用[6]。多糖壳聚糖作为一种药物辅料，通过改变剂量来进行多途径的应用。在PaulBaldrick等人研究中，多糖壳聚糖发挥着类似于人体血小板的止血作用的效能[7]。由此可见在壳聚糖的未来发展中，其辅料性质在医疗应用领域将继续被深入探索。1.2.2亲水凝胶骨架材料水凝胶是一类通过物理或者化学作用联合形成不溶于水的网络结构的高分子材料。基于其独特的内部结构和性能，在各种领域领域得到了广泛的应用，由于水凝胶具有强吸水性，其在污水处理、吸附降尘等领域发挥着重要的作用。虽然水凝胶具有众多优点，但传统水凝胶由于其体积大的缺点而导致其无法应用于药物缓释制剂中，因此必须对此进行创新与改良。近年来通过对水凝胶的改良，研究者制备出了水凝胶微球，尤其是利用微悬浮聚合制备而成粒径在0.01～5mm的微球。水凝胶微球在提高了传统水凝胶的力学性质和响应速率的同时，也可用作药物载体及药物缓释材料水凝胶微球给药体系[8]。微球包裹药物，携带药物穿透人体各种保护膜、避免药物遭受内部环境影响而失去药效。水凝胶微球的出现在水凝胶自身特性做出了很大创新，克服了其体积大、不宜给药等诸多方面的缺陷。通过不断对药用辅料的创新，水凝胶也出现了许多改良的类型，例如新兴的智能纳米凝胶（粒径不大于100nm）。这种凝胶能够感应外界环境的变化并而发生相应的物理化学性质的变化[9]，诸如电子强度、pH值、光、电、磁、压强等。其理化性质的改变使得智能纳米凝胶在化妆品工业、涂料行业、印刷业，尤其是在生物活体标记、基因治疗和药物定位缓释等应用最为引人注目。1.2.3混合材料混合材料又称为药物复合辅料，即将两种或两种以上的单一辅料按一定比例混合，以一定的加工工艺制备，成为一种具有特定功能，且表现均一的新型辅料[10]，药物复合辅料在本质上弥补了单一辅料的缺陷，它通过更好的结合二者的优点，其自身特性在医疗卫生领域发挥了重要作用。但复合辅料在我国发展缓慢，起步晚，其在某些领域的发展以及应用容易受到限制。但近几年金一宝等人进行了甘露醇-交联聚维酮（Man-Cro）的制备试现了药物复合辅料的一大进步。甘露醇作为临床上常用的脱水剂具有提高血浆渗透压的效果。聚维酮（polyvinylpyrrolidone，PVP）是水溶性高分子化合物，常用作血浆的替代品[11]。此研究通过结合二者的优点得出结论药用复合辅料的投料比为80:20的甘露醇-交联聚维酮在片剂中具有原始两种辅料所不具备的优势[11]，在生物利用度和安全有效性方面发挥着重要作用。以此得出药物复合辅料Man-Cro的开发与研究在对未来混合辅料的发展产生深远的影响。1.3.药物辅料性质影响缓释制剂体外释药性的因素很多，包括药物本身的性质、制备工艺条件、释放介质的pH值、离子强度、黏度、溶出装置的选择、辅料的性质、辅料用量、辅料之间的配比等。例如高黏度的乙基纤维素可用于药物的微囊化，常作为缓释骨架材料单独应用或与其他亲水性材料联合使用[12]。同时考察了乙基纤维素的黏度对固体分散体释放速率的影响，得出结论是乙基纤维素的黏度越大，体外释放速度越慢[13]。硅按照化学角度分为有机和无机，同样对于硅产品来说主要分为有机硅产品和无机硅产品。有机硅产品包括硅油、硅树脂硅烷偶联剂、硅表面活性剂等；无机硅产品包括包括单晶硅、四氯化硅、药用辅料二氧化硅等。其中二氧化硅多作为润滑剂、助流剂、吸附剂等应用于各行业，作为抗静电剂与抗粘附剂也应用于其他领域。崔鑫萌等人针对流化床制备微粒过程的粉末静电吸附现象的研究中，验证明了药用辅料二氧化硅对粉末静电有明显的消除作用。在试验处理中加入0.8%的二氧化硅后，静电电量与表面电阻率降低的同时粉末静电吸附现象也随之消失[14]。以及在伊维康咀嚼片的处方筛选及制备工艺的优化中，杜娟等人对于润滑剂的选择则考虑到与缓释片相关的物理因素，包括附着性与摩擦力。由于硬脂酸镁易与颗粒混匀并附着于颗粒表面，能明显减少颗粒与冲模间的摩擦的现象，压片后片面光洁平整，故采用硬脂酸镁为润滑剂[15]。王晋等人在常用的控释型固体分散物载体乙基纤维素(EC)用于药物控释骨架片的制备中加以考察，得出结论EC的规格是影响释药率的决定性因素。试验结果表明固体分散颗粒以及片剂的药物释放率随着EC含量的增加而降低，EC黏度与释药率之间的关系是正相关的，固体分散物颗粒粒度与释放速率呈负相关[16]。瑞替加滨是一种合成的氨基吡啶类合成药，其主要作用为治疗癫痫。瑞替加滨在不同ph的溶液中其降解速率不同。在ph>4.0的介质中几乎不溶，当溶液ph值>3时，随着ph值的增大，瑞替加滨在溶液中的降解速度随之增大[17]，由此可知瑞替加滨在酸性溶液中更加稳定。因此在李杰等人对瑞替加滨胃漂浮型缓释片的制备及体外释放研究过程中将瑞替加滨制成胃漂浮缓释制剂具有一定的科学性。以上试验体现了药物辅料的化学特性。当然，视具体的药物和缓控释剂型而有所不同，与所追求的临床效果和适应度来调整各影响因素之间的比例，发挥其侧重点以实现预期疗效。然而到目前为止，对于阐明各个因素之间的关系，明确药物作用机制，掌握作用机理仍需要作出进一步探究。2.正交试验设计吲哚美辛(Indomethacin)俗名消炎痛，有抗炎、解热和镇痛的作用，其药理机制为通过抑制环氧合酶来对抗炎性反应[18]。吲哚美辛在临床的抗炎、镇痛效果高于阿司匹林，其所发挥的治疗风湿疾病的效果与保泰松类似。此外，吲哚美辛在其他领域如青光眼、白内障等眼科疾病的治疗发挥着重要作用。吲哚美辛不良反应多见于胃肠道反应，严重时会引发胃部相关疾病。因此，必需要利用特殊的工艺，来降低吲哚美辛所带来的不良反应。吲哚美辛缓释片的出现解决了这一难题。为使药物达到良好释放效能，本文根据已有试验结果，初步筛选出吲哚美辛缓释片制备工艺的影响因素，对影响吲哚美辛缓释片体外释放行为的因素进行重点考察，针对明显影响缓释片剂释放度的三个因素填充剂的比例、粘合剂种类、HPMC粘度，进行了正交试验考察及系统性研究。通过对2h、6h、12h释放度的综合评分(Y)为评价指标，确定了最佳处方工艺，为试验上对该药物释药系统的研究提供了有力的理论数据支持。3.试验材料与设备3.1材料吲哚美辛(石药集团欧意药业有限公司，含量99.8%)、羟丙甲纤维素(HPMC，陶氏化学)、乳糖(德国美剂乐公司)、微晶纤维素(安微山河药用辅料公司)、预胶化淀粉(上海卡乐康包衣技术有限公司)、PVPK30(博爱新开源有限公司)、硬脂酸镁(曲阜药用辅料有限公司)、尤特奇L100-55(赢创德固赛)、四氢呋喃(国药集团化学试剂公司)为色谱纯、其余试剂为分析纯、水为纯化水。3.2主要仪器设备HZ12L型高效湿法机(重庆南方制药机械厂)、多功能制粒/制丸包衣机(重庆精工制药机械公司)、ZP10A旋转式压片机(北京新龙立科技有限公司)、SY-3型片剂多用测定仪(上海黄海药检仪器公司)、RC12AD溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)。3.3处方吲哚美辛20g，尤特其L100-55(20g)，HPMC(高粘度:低粘度=2:1)，乳糖60.0g，PVP醇溶液，硬脂酸镁1%共制成1000片。4.正交试验设计方法与结果正交试验设计（Orthogonalexperimentaldesign）简称正交设计，它是利用正交表科学地安排与分析多因素试验的方法，是最常用的试验设计方法之一[19]。正交试验设计是在较多的试验中摘取出少数具有代表性强的试验，进一步通过对少数试验方案的整合得到优方案，此方法也能在数据处理的过程中得到某些因素、指标等之间的相互关系，以了解更多信息。目前国内外研究关于正交试验设计的方法有很多，根据所选评价指标有单指标正交试验设计和多指标正交试验设计，按照所取水平数的不同又分为混合水平和等水平正交试验，分析方法有直观分析法，综合平衡法等。正交试验过程中所利用的工具是正交表（OrthogonalArray），借此来安排试验和分析试验结果。在正交表中所选取的点均匀分散，极大提高了试验精确程度并减少实验次数，避免了繁琐性。在本文中，对药物释放效果影响较大的因素为HPMC(高粘度):HPMC(低粘度)的比例(A)，填充剂的种类(B)，粘合剂种类(C)。以三个不同时间段的释放度（2h、6h、12h）为研究指标进行三因素三水平L9(34)正交设计考察吲哚美辛缓释片的释放行为，空列作为对照，用以校正试验数据。表1正交设计因素水平表表2试验方案及结果4.1单指标正交试验设计及其结果的直观分析单指标正交试验设计是不考虑因素间的交互作用，更加直观简单的一种数据分析方式，通过单指标的试验设计可以更加缩短工作时间，提高效率。中国药典2015版第四部“缓释、控释和迟释制剂”指导原则中描述了体外缓释制剂药物释放度的表征方法：缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间取样时间点，用于确定释药特性；第三点为最后取样时间点，用于考察释药是否基本完全[5]。因此根据指导原则本试验取样时间点分别为2h、6h和12h，以这三个取样时间点的释放度作为多指标来进行结果分析，空列作为对照列，用以校正试验数据，单个指标的分析结果如下所示。表3以2h释放度为单一指标试验数据分析结果图1影响2h释放度的重要因素折线图本试验药物起始时间取样点为2小时的取样时间点，主要考察药物是否产生突释现象。由表3数据极差显示A因素6.3，B因素0.4，C因素0.9，由此得出因素主次顺序为A>C>B,试验优方案为A1C1B3。图1是根据表3的数据分析所绘制的，表现药物在释放度为2h的时间点取样下三个重要影响因素的变化趋势图。由图1明显看出首位影响因素为A因素，最佳因素水平为1水平，即HPMC的比例为1:1；次位影响因素为C因素，最佳因素水平为1水平，即粘合剂选择3%PVPK30醇溶液；末位影响因素为B因素，最佳因素水平为3水平，即填充剂选择预胶化淀粉。表4以6h释放度为单一指标试验数据分析结果图2影响6h释放度的重要因素折线图本试验药物中间取样点为6小时的取样时间点，此时间段用于确定释药特性。由表3数据极差显示A因素10.3，B因素0.4，C因素1.1，由此得出因素主次顺序为A>C>B,试验优方案为A1C2B2。图2是根据表4的数据分析所绘制的，表现药物在释放度为6h的时间点取样下三个重要影响因素的变化趋势图。由图1明显看出首位影响因素为A因素，最佳因素水平为1水平，即HPMC的比例为1:1；次位影响因素为C因素，最佳因素水平为2水平，即粘合剂选择5%PVPK30醇溶液；末位影响因素为B因素，最佳因素水平为2水平，即填充剂选择乳糖。表5以12h释放度为单一指标试验数据分析结果图3影响12h释放度的重要因素折线图本试验药物最终取样点为12小时的取样时间点，用于考察药物是否完全释放药效。由表3数据中的极差显示A因素6.2，B因素0.4，C因素1.2，由此得出因素主次顺序为A>C>B,试验优方案为A1C2B1。图3是根据表5的数据分析所绘制，表现药物在释放度为12h的时间点取样下三个重要影响因素的变化趋势图。由图3明显看出首位影响因素为A因素，最佳因素水平为1水平，即HPMC的比例为1:1；次要影响因素为C因素，最佳因素水平为2水平，即粘合剂选择5%PVPK30醇溶液；末位影响因素为B因素，最佳因素水平为1水平，即填充剂选择预胶化淀粉。综上所述，虽然单一指标试验设计具有简单高效的特点，但是根据其指标取样时间点的不同，要求药物达到规定标准的不同，所选取的因素水平也存在着一些差异，因此需要更加合理进一步的数据分析。4.2多指标正交试验设计及其结果的分析在实际操作和科学试验中，整个试验结果的好坏不能依赖于一个指标的评价，因此需要利用多指标试验分析来对试验结果进行合理的评价。针对本试验们采取综合平衡法进行分析。综合平衡法是在单指标直观分析的基础上，根据理论和试际情况对各项指标的分析结果进行综合性处理，得出较优方案[19]。由于单指标的处理过程同上文，因此根据指导原则本试验选取释放度分别为在2h、6h、12h的取样作为多指标来进行分析，分析结果如表6所示。表6多指标试验结果根据表6得出影响该药物释放的因素主次顺序是:A>C>B，由表格数据可知中空列的极差均小于其他因素的极差，表该试验三个因素之间无明显交互作用。在不同指标条件下，不同因素的影响程度以及所得优方案各有差异，所以将三个因素对三个指标影响的重要性的主次顺序单独统一起来是不合试际的。因此需要利用综合平衡法得到综合的优方案，具体平衡过程如下：因素A：A因素粘合剂的比例对试验结果影响最大，为本试验的主要因素，三次试验的优方案都是A1，所以粘合剂HPMC高低黏度的比例选取1:1。因素B：对于该试验这三个时间段的释放度来说，B因素的优方案取值各有不同，三次试验因素B的极差相同都为0.4变化不大，预胶化淀粉最能表现药物的突释，而微晶纤维素则能最大化的达到药物基本完全释放的效果。微晶纤维素（MCC）具有较好的流动性，既可作为粘合剂又可作为崩解剂[20]，适于粉末直接压片，提取方便，因此根据降低消耗的原则选取B1微晶纤维素作为填充剂。因素C：C因素为较次要因素，在释放度为6h和12h释放度的试验中，均选择C2为优方案，在2h释放度的试验中则选择C1，根据多项倾向和C因素对释放药物的完整程度，选取C2，即，粘合剂选用5%PVPK30醇溶液。综上所述分析：优方案是A1C2B1，即1:1的HPMC(高粘度):HPMC(低粘度)、填充剂选用微晶纤维素、粘合剂选用5%PVPK30醇溶液。综合评分法是根据各个指标的重要程度对所得试验结果进行进一步分析，给每一个试验评出一个分数，作为这个试验的总指标，然后根据这个分数（总指标），利用单指标试验结果的直观分析法做进一步的分析，确定较好的试验结果。根据冯淑华等人[21]对三个指标重要性的区分度，本文区分权重得出释放度2h占0.36，释放度6h和12h各占0.33，满分为1.00。综合评分及分析结果如表7、表8所示。表7综合评分法分析试验结果注：指标隶属度=(指标值-指标最小值)/(指标最大值-指标最小值)Q=CnVt+VsCn-1/MCC在累计释放率公式中Q:药物累计释放率；Cn:试测浓度(50/100)；Vt:介质体积(500ml)；vs:取样体积(5ml)；MCC总质量（mg）微晶纤维素60在龙肝中MCC与乳糖的比例得出MCC的总质量[23]。由于释放度等同于累计释放率，根据中国药典2015版要求，缓释片于2h时释放应≤30％，6h时释放应≤50％为宜，同时参考高迎春[22]等人对卡托普利缓释片处方及制备工艺优化的设计思想，12h时应释放≥90％以上，释放度Q值应愈大愈佳。本文以缓释片2h时释放应≤30％，6h时释放应≤50％的要求作为Q2h，Q6h的期望值。[(Q2h一30％)2+(Q6h一50％)2]反映了2h和6h时的释放度的偏差，此偏差数值愈小愈佳；12h时应释放≥90％以上，Q应愈大愈佳，故令综合评分Y=Q12h-[(Q2h一30％)2+(Q6h一50％)2]1/2，可与释放度一起描述缓释片的体外释放情况，综合评分结果如表8所示。表8释放度综合指标评价结果4.3正交试验设计结果的方差分析在上述对该试验结果处理的过程中运用了直观分析方法，虽然它具有计算量小，简单直观等优点，但他缺少了估计误差大小的能力，不能精确估计各因素试验结果影响的重要程度，特别是对于水平数大于等于3且要考虑交互作用的试验，直观分析法不能使用。为了精确评价各因素试验结果影响的重要程度，特别是对于水平数大于等于3且要考虑交互作用的试验，因此要对表4结果进行方差分析。在处理试验数据的过程中，方差分析（analysisofvariance,简称ANOVA）是一种非常可观有效的数据统计检验方法，此方法应用于检验试验过程中，评价其相关因素对试验结果影响的显著性。此方法的优点在于可以将试验数据的波动性放大，计算结果更加细致明显，缺点是要涉及的数据庞大，计算复杂。方差分析法根据试验过程中所涉及的因素数量分为单因素方差分析和多因素方差分析[19]。本次试验具有三个重要影响因素且个因素水平数均为3，因此本试验对该试验结果进行多因素的方差分析，在表7多指标分析的基础上，采用了释放度综合指标Y作为评价指标，评价结果如表8所示。由于释放度等同于累计释放率，所以本试验根据表8的评价结果进行方差分析。结果如表9、10所示。表9正交试验结果以及方差分析（1）离差平方和的计算其中SST是总离差平方和（sumofsquaresfortotal），它反映了试验结果之间总体差异的存在。总离差平方和与各试验结果之间的差异呈正相关，一般来说，试验结果之间的差异多数来源于因素水平的波动与试验误差。T在本文中表达的是九次试验中释放度综合指标Y的计算总和，P是九次试验中释放度综合指标Y的计算总和的平方除以试验次数所得结果。Q是九次试验中释放度综合指标Y平方的总和。本试验为了校正数据，在表头设计了空列，空列D所对应的离差平方和为误差的离差平方和(sumofsquaresforerror)，用SSD表示，该离差平方和属于组内离差平方和，其余各列所对应的离差平方和属于组间离差平方和，可以用SSA（sumofsquaresforfactorA）来表示，计算过程如下：总和T=∑yi=55.60+20.74+52.25+…..+25.37=281.68P=T2/n=281.682/9=8815.95 Q=∑yi2=55.602+20.742+52.252+…..+25.372=10224.4232SST=Q-P=10224.4232-8815.95=1408SSA=1/3（K12+K22+K32）-P=1/3(128.52+68.692+84.42)-8815.95=642.21；SSB=1/3（K12+K22+K32）-P=1/3（111.222+70.922+99.542）-8815.95=286.62；SSC=1/3（K12+K22+K32）-P=1/3(106.832+72.012+102.842)-8815.95=242.09；SSD=1/3（K12+K22+K32）-P=1/3（101.852+72.392+107.452）-8815.95=237.12表10正交试验方差分析表（2）自由度的计算由上述离差平方和的计算公式及结果可以看出，在同等误差程度下，试验得出的数据越多，通过计算产生的离差平方和就越大，因此仅用离差平方和来反映试验值间的区别是远不够的，此时我们要利用自由度（degreeoffreedom）来衡量试验数据的多少对离差平方和带来的影响程度。dfT是总离差平方和的自由度，其计算公式：dfT=试验总次数-1dfA代表的是组间自由度，其计算公式为dfA=因素水平数-1dfe代表的是组内自由度，其计算公式为dfe=试验总次数-1（3）均方的计算均方是利用离差平方和除以相对应的自由度所得到的，全称为平均平方（meansquares）。由于C因素列与D因素列（误差列）离差平方和相差不大，表明C因素对试验影响较小，故将二者MS相加归入新的误差列eΔ，其相应的自由度，均方计算方法与上述一致。A因素的均方MSA=SSA/dfA=321.42B因素的均方MSB=SSB/dfB=143.31C因素的均方MSc=SSc/dfc=121.05误差的均方MSe=SSe/dfe=118.56（4）显著性检验（F检验）F是方差分析中的一个统计量，代表着组间均方和组内均方之比，它遵守自由度为（dfA，dfeΔ）的F分布，其存在意义是评判数据有无显著性的一个重要标准。参考石朗在龙牙肝素缓释片的制剂学研究中的设计角度[23]，本试验的显著水平为α=0.05，α=0.01。根据F分布表中查到F临界值F0.01（2，10）=7.56F0.05（2，10）=4.10。评判标准：若FA>F0.01（dfA，dfeΔ），则认为A因素对试验结果有非常的显著性，FA<F0.05（dfA，dfeΔ）,则该因素对试验结果无显著性。从表10中可以看出，本次试验中F0.05（dfA，dfeΔ）<FA<F0.01（dfA，dfeΔ），得出A因素对试验结果有显著影响；FB<F0.05（dfA，dfeΔ），得出B因素对试验结果无显著影响。由此证明了方差分析的结果与表7综合评分法进行多指标的分析结果一致，进一步提高了试验数据的精确程度。因此，可以得出结论：影响缓释片影响的的主次因素次序为A>C>B；最佳处方工艺为A1C2B1，即1:1的HPMC(高粘度):HPMC(低粘度)、填充剂选用微晶纤维素、粘合剂选用5%PVPK30醇溶液。5.讨论缓释制剂作为一种新兴的药物辅料，其在临床上发挥着不可估量的作用，药物的释放性能以及是否在体内完全释放均为考察缓释片良好性能的重要指标。本试验利用正交试验设计方法，结合综合平衡法、综合评分法和方差分析法分析和处理试验数据进行，对试验结果的精确性以及误差做出了精确评价。得出吲哚美辛缓释片处方的最佳方案为1:1的HPMC(高粘度):HPMC(低粘度)、填充剂选用微晶纤维素，粘合剂选用5%PVPK30醇溶液。总之，本试验通过正交试验设计方法对试验结果的数据进行处理和分析处理，为吲哚美辛缓释片的药物制备工艺提供了良好的优方案，对该药物释药系统的实验研究提供了基础的理论数据，为相关药物的研发提供了广阔的发展空间。参考文献[1]陈静.药用辅料海藻酸钠在药物制剂中的应用探讨[J].企业科技与发展，2018(06):115-117.[2]VipinK.Sharma,B.Mazumdar.FeasibilityandcharacterizationofgummyexudateofCochlospermumreligiosumaspharmaceuticalexcipient[J].IndustrialCrops&Products,2013,50.[3]AbdellahAbubaker,NoordinMohamedIbrahim,WanIsmailWanAzman.Importanceandglobalizationstatusofgoodmanufacturingpractice(GMP)requirementsforpharmaceuticalexcipients.[J].Saudipharmaceuticaljournal:SPJ:theofficialpublicationoftheSaudiPharmaceuticalSociety,2015,23(1).[4]龚志坚，严国俊，姜乐.中药缓控释制剂辅料应用进展[J].中国中医药现代远程教育，2010，8(13):215-217.[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典:四部[M].北京:化学工业出版社，2015:通则74[6]江旭光，储成顶，鲍时根，朱玉俊.药用辅料——高分子聚合材料测定方法的正交试验[J].安徽大学学报(自然科学版)，2012，36(03):95-100.[7]BaldrickPaul.Thesafetyofchitosanasapharmaceuticalexcipient.[J].Regulatorytoxicologyandpharmacology:RTP,2010,56(3).[8]王莉，陈秀楠，李禹红，闻静，曹旗，王玥，何乃普.蛋白质复合水凝胶微球的制备及其药物缓释行为[J].兰州交通大学学报，2019，38(05):124-130.[9]李威，王文锋，李荣群，姚思德.智能纳米凝胶的合成及其生物医学应用[J].核技术，2002(08):624-630.[10]金一宝，王思明，鲁艺，殷果，王珏，王铁杰.药用复合辅料甘露醇-交联聚维酮的制备及质量评价[J].药物分析杂志，2017，37(04):724-731.[11]陈静.药用辅料聚维酮在药物制剂中的应用[J].科技风，2017(06):113-114.[12]龚炜，赵磊磊，朱盛山.辅料性质对缓控释制剂体外释药特性的影响[J].中国药学杂志，2006(18):1370-1373.[13]陈静.药用辅料乙基纤维素在药物制剂中的应用探讨[J].民营科技，2018(05):3-4.[14]崔鑫萌，王洪光.微粉硅胶在制剂中作为粉末抗静电剂的探讨性研究[J].中国现代应用药学，2011，28(09):839-841.[15]杜娟，杨建宏，张霞，姚婉霞，王卿东，刘丽蓉，余建强.伊维康咀嚼片的处方筛选及制备工艺的优化[J].宁夏医科大学学报，2017，39(03):277-280+284.[16]王晋，史建栋，陈鹏，张汝华.乙基纤维素固体分散物对药物释放度影响因素的研究[J].中国药学杂志，2000(03):24-26.[17]李杰，杨欣怡，许昆仑，陶春蕾.瑞替加滨胃漂浮型缓释片的制备及体外释放研究[J].中南药学，2015，13(01):12-16.[18]蒋猛，彭越，王书兰.吲哚美辛缓释片工艺制备与体外释放研究[J].科技视界，2017(06):287-288.[19]李云雁,胡传荣.试验设计与数据处理(第三版)[M].北京：化学工业出版社,2017.153—193[20]门靖,贾玮,王伟,安敏.药用辅料二氧化硅在医药制剂中的应用研究进展[J].有机硅材料,2018,32(05):416-420.[21]冯淑华.盐酸奈福泮缓释片的制备和体外释放度[J].北京联合大学学报(自然科学版),2006(02):14-16.[22]高迎春,文爱东,蒋永培,赵磊.卡托普利缓释片处方及制备工艺的优化[J].第四军医大学学报,2002(11):1040-1042.[23]石朗.龙牙肝素缓释片的制剂学研究[D].长春中医药大学,2012.德州学院