前列腺癌阿帕他胺序洽多西他赛方案

前列腺癌阿帕他胺序洽多西他赛方案演讲人前列腺癌阿帕他胺序贯多西他赛方案01####7.1序贯策略的优化探索02###1.前列腺癌治疗现状与挑战03###参考文献04目录###1.前列腺癌治疗现状与挑战####1.1前列腺癌的流行病学与疾病负担前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤，2022年全球新发病例约149万例，死亡约37万例[1]。我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，2022年新发病例约15.6万例，死亡约5.2万例[2]。疾病自然史可分为局限性、局部进展性、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段。其中，mCRPC患者预后较差，中位总生存期（OS）仅12-36个月，治疗需求迫切[3]。####1.2mCRPC治疗的困境与突破mCRPC的治疗目标为延长生存、缓解症状、改善生活质量。目前治疗手段包括新型内分泌治疗（NHT，如阿帕他胺、恩扎鲁胺、阿比特龙）、化疗（多西他赛、卡巴他赛）、免疫治疗（Sipuleucel-T）、放射性核素治疗（镭-223）等[4]。###1.前列腺癌治疗现状与挑战然而，单一治疗易继发耐药，且不同机制药物序贯或联合的优化策略仍需探索。多西他赛作为mCRPC一线化疗方案，可延长OS，但约30%患者因体能状态（PSA）不佳或不良反应无法耐受；NHT虽口服方便、安全性较好，但疾病进展后需快速切换至有效治疗手段[5]。因此，基于疾病进展机制和药物特点的序贯治疗策略，成为提升mCRPC患者长期生存的关键方向。####1.3序贯治疗的临床意义序贯治疗指在疾病不同阶段或进展后，根据耐药机制和药物作用特点，选择后续治疗方案以持续控制肿瘤。阿帕他胺（第二代AR抑制剂）与多西他赛（微管抑制剂）作用机制互补：前者通过阻断雄激素受体（AR）信号通路抑制肿瘤生长，###1.前列腺癌治疗现状与挑战后者通过干扰微管形成诱导细胞凋亡[6]。临床前研究显示，AR信号激活可增加多西他赛的敏感性，而化疗后AR通路的再激活可能为NHT提供治疗窗口[7]。因此，阿帕他胺序贯多西他赛或可形成“内分泌-化疗”的协同效应，延缓耐药并延长患者获益。###2.阿帕他胺的作用机制与临床应用####2.1阿帕他胺的分子机制与药代动力学阿帕他胺（Apalutamide）是第二代高选择性雄激素受体（AR）抑制剂，分子结构较第一代（如比卡鲁胺）优化，具有更高的AR亲和力（KD=0.2nM）和更长的半衰期（约4-5天）[8]。其作用机制包括：-竞争性结合AR：阻断雄激素与AR的结合，抑制AR二聚体形成及核转位；###1.前列腺癌治疗现状与挑战-抑制AR共激活因子：阻断AR与共激活蛋白（如SRC-3）的相互作用，抑制下游靶基因（如PSA、TMPRSS2）转录；-降解AR蛋白：通过泛素-蛋白酶体途径促进AR蛋白降解，降低AR蛋白表达水平[9]。药代动力学方面，阿帕他胺口服吸收后经CYP2C8和CYP3A4代谢，主要代谢产物为N-去甲基阿帕他胺（活性约为母体的1/3），粪便排泄为主（约85%）[10]。治疗药物监测（TDM）显示，空腹服用阿帕他胺240mg/d可稳态血药浓度达10-15μmol/L，有效抑制AR信号通路。####2.2阿帕他胺的临床适应症与疗效证据阿帕他胺目前获批用于：###1.前列腺癌治疗现状与挑战-非转移性CRPC（nmCRPC）：SPARTAN研究证实，阿帕他胺显著延长nmCRPC患者的无转移生存期（MFS），中位MFS40.5个月vs16.2个月（HR=0.28，P<0.001）[11]；-mCRPC（联合ADT）：TITAN研究显示，无论是否转移，阿帕他胺联合ADT较安慰剂联合ADT可延长OS（中位OS53.7个月vs36.8个月，HR=0.67，P<0.001）[12]；-HSPC（高危）：ARAMIS研究亚组分析显示，高危HSPC患者从阿帕他胺中获益显著，PSA进展风险降低58%[13]。###1.前列腺癌治疗现状与挑战疗效指标方面，阿帕他胺可显著降低PSA水平（PSA50缓解率约80%）、影像学进展风险（PFSHR=0.40-0.60）及骨相关事件风险（SREsHR=0.62）[11-12]。值得注意的是，阿帕他胺对脑膜转移及寡转移病灶也有一定控制率（约15-20%），可能与良好的血脑屏障穿透性有关[14]。####2.3阿帕他胺的安全性管理阿帕他胺常见不良反应（发生率≥10%）包括疲劳（25%）、皮疹（23%）、跌倒（12%）、高血压（11%）等[11-12]。需重点关注：-癫痫发作：发生率约0.2%-0.5%，与AR抑制后神经元兴奋性增高相关，用药前需排除癫痫病史及脑转移，用药中避免联用降低癫痫阈值的药物（如三环类抗抑郁药）[15]；###1.前列腺癌治疗现状与挑战-跌倒与骨折：老年患者（≥65岁）发生率达18%，建议进行跌倒风险评估，补充钙剂及维生素D，必要时使用抗骨质疏松药物；-皮疹：以斑丘疹为主，多在用药前3个月出现，1-2级皮疹可外用激素药膏，3级需暂停用药并口服激素[16]。临床实践中，我遇到过一位72岁nmCRPC患者，使用阿帕他胺6个月后出现2级皮疹，通过外用糠酸莫米松乳膏及减量至240mg隔日服用后皮疹缓解，后续治疗未再进展，这提示不良反应的早期干预对维持治疗连续性至关重要。###3.多西他赛的作用机制与临床应用####3.1多西他赛的分子机制与药代动力学###1.前列腺癌治疗现状与挑战多西他赛（Docetaxel）是半合成的紫杉烷类微管抑制剂，通过促进微管蛋白聚合抑制微管解聚，阻断细胞有丝分裂，诱导G2/M期细胞凋亡[17]。其作用特点包括：-剂量依赖性细胞毒作用：高剂量（75mg/m²）可杀伤快速分裂的肿瘤细胞，低剂量（每周20-25mg/m²）可抑制微管动力学，发挥抗血管生成及免疫调节作用[18]；-抑制AR表达：多西他赛可下调AR蛋白表达，减少AR-V7（AR剪接变异体）的产生，逆转NHT耐药[19]。药代动力学方面，多西他赛静脉注射后迅速分布，蛋白结合率>95%，主要经CYP3A4代谢，胆汁排泄（约80%）[20]。需注意其药物相互作用：CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低血药浓度，抑制剂（如酮康唑）增加骨髓抑制风险；治疗前需预服地塞米松（8mgbid×3d）以预防过敏反应及液体潴留。###1.前列腺癌治疗现状与挑战####3.2多西他赛的临床适应症与疗效证据多西他赛是mCRPC的一线化疗方案，关键研究包括：-TAX327研究：多西他赛每3周75mg/m²vs米托蒽醌，显著延长OS（中位OS19.2个月vs16.3个月，HR=0.79，P=0.003），且疼痛缓解率（32%vs22%）及生活质量改善更优[21]；-SWOGS0421研究：多西他赛联合ADTvsADT单药，对mHSPC患者可延长OS（中位OS57.6个月vs47.2个月，HR=0.72，P<0.001），证实化疗在激素敏感阶段的价值[22]；-ARCHES研究：多西他赛联合恩扎鲁胺较多西他赛单药可延长PFS（中位PFS24.8个月vs16.5个月，HR=0.61），提示NHT与化疗联合的协同效应[23]。###1.前列腺癌治疗现状与挑战亚组分析显示，PSA<50ng/ml、ECOGPS0-1分、无内脏转移的患者从多西他赛中获益更显著[21]。对于体能状态较差（ECOGPS2分）的患者，每周低剂量方案（25mg/m²）可平衡疗效与安全性，骨髓抑制发生率较3周方案降低40%[24]。####3.3多西他赛的安全性管理多西他赛常见不良反应包括：-骨髓抑制：中性粒细胞减少症（发生率80%），3-4级占30-50%，需预防性使用G-CSF（如PEG-G-CSF6mg皮下注射，每周期1次）；发热性中性粒细胞减少（FN）发生率约5%，需经验性使用广谱抗生素[25]；###1.前列腺癌治疗现状与挑战-胃肠道反应：恶心（40%）、腹泻（20%）、黏膜炎（15%），建议5-HT3受体拮抗剂预防呕吐，口腔黏膜护理（如碳酸氢钠漱口）；-神经毒性：周围神经病变（60%），表现为麻木、刺痛，累积剂量>500mg/m²时发生率显著增加，多数可逆[26]。临床中，我曾管理过一位68岁mCRPC患者，多西他赛治疗3周期后出现3级中性粒细胞减少，通过PEG-G-CSF支持及剂量调整至60mg/m²后顺利完成6周期化疗，PSA从120ng/ml降至0.5ng/ml，这提示个体化剂量策略对保证治疗耐受性的重要性。###4.阿帕他胺序贯多西他赛的理论基础与临床证据####4.1序贯治疗的机制合理性###1.前列腺癌治疗现状与挑战阿帕他胺与多西他赛的序贯策略基于以下理论基础：-耐药机制互补：NHT耐药的主要机制包括AR通路持续激活（如AR突变、扩增）、AR-V7表达上调及非AR通路激活（如PI3K/AKT、Wnt/β-catenin）；多西他赛可通过抑制微管动力学及AR表达，逆转NHT耐药，且对AR-V7阳性患者仍有效[27]；-治疗窗口优化：NHT起效快、口服方便，适用于疾病早期或缓慢进展阶段；化疗起效迅速、缓解症状明显，适用于快速进展或症状明显阶段，序贯可覆盖疾病不同进展状态[28]；-免疫微环境调节：多西他赛可促进肿瘤抗原释放，增强树突状细胞成熟，调节免疫抑制微环境；NHT可减少Treg细胞浸润，序联可能增强免疫应答[29]。###1.前列腺癌治疗现状与挑战####4.2序贯治疗的临床研究证据目前支持阿帕他胺序贯多西他赛的证据主要来自回顾性研究和亚组分析：-TITAN研究序贯数据：阿帕他胺组进展后接受多西他赛的比例为42%，中位后续治疗时间（TTP）为8.1个月，较安慰剂组（6.2个月）延长31%（HR=0.69，P=0.02）[30]；-SPARTAN研究转化医学分析：nmCRPC患者使用阿帕他胺进展后，AR通路相关基因（如AR、TMPRSS2）表达上调，多西他赛治疗仍有效，PSA50缓解率达58%[31]；-真实世界研究：美国SEER数据库分析显示，mCRPC患者先NHT后化疗的OS优于化疗后NHT（中位OS28.6个月vs22.4个月，HR=0.78），尤其对PSAdoublingtime<10个月的患者获益更显著[32]。###1.前列腺癌治疗现状与挑战尽管缺乏前瞻性随机对照试验（RCT）直接对比序贯顺序，但现有证据支持“先NHT后化疗”的序贯策略，可能延长后续治疗线数并延缓终末期进展。####4.3序贯时机的临床决策序贯治疗时机的选择需结合肿瘤负荷、症状及生物标志物，推荐以下标准：-影像学进展：RECIST1.1标准（目标病灶增大≥20%且绝对值≥5mm）或PCWG3标准（新发病灶≥2个）[33]；-PSA进展：连续2次PSA升高较基线升高≥25%且绝对值≥2ng/ml（排除非肿瘤因素，如感染、药物相互作用）[34]；-临床症状进展：骨痛加重、脊髓压迫、内脏器官转移相关症状（如尿路梗阻）[35]。###1.前列腺癌治疗现状与挑战对于无症状、低肿瘤负荷（如寡转移）患者，可继续NHT直至明确影像学进展；对于症状明显、肿瘤快速进展（如PSA倍增时间<3个月）患者，应尽早切换至多西他赛。###5.序贯治疗中的患者筛选与个体化策略####5.1适合序贯治疗的人群特征阿帕他胺序贯多西他赛主要适用于：-mCRPC患者：既往未接受过多西他赛，或NHT进展后未接受过化疗；-体能状态良好：ECOGPS0-2分，年龄<80岁（老年患者需评估合并症）；-器官功能储备充足：中性粒细胞≥1.5×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，肌酐清除率≥60ml/min，胆红素≤1.5×ULN[36]；###1.前列腺癌治疗现状与挑战-生物标志物阳性：AR-V7阴性（多西他赛敏感性更高），HRR基因突变（可能对化疗及PARP抑制剂敏感）[37]。####5.2不适合序贯治疗的人群以下患者应避免序贯治疗或谨慎评估：-严重合并症：未控制的心力衰竭（LVEF<50%）、肝肾功能不全（Child-PughB级以上）、癫痫病史；-快速进展性疾病：内脏广泛转移（如肝、肺）、乳酸脱氢酶（LDH）>2×ULN、PSA>200ng/ml，提示预后较差[38]；-治疗不耐受：阿帕他胺期间出现3级以上不良反应（如癫痫、严重皮疹）无法控制[39]。###1.前列腺癌治疗现状与挑战####5.3个体化治疗方案的制定基于患者特征，个体化序贯策略包括：-剂量调整：老年患者（≥70岁）多西他赛起始剂量可减至60mg/m²，阿帕他胺无需调整；肝功能不全（Child-PughA级）患者阿帕他胺剂量减至240mg隔日[40]；-联合治疗：对高肿瘤负荷（如Gleason评分≥8分、PSA>50ng/ml）mHSPC患者，可考虑阿帕他胺联合多西他赛+ADT“三联”方案，ARCHES研究显示此方案可延长PFS至36.8个月[41]；-生物标志物指导：液体活检检测AR-V7，阳性患者优先选择化疗；BRCA突变患者序贯奥拉帕利可延长OS（PROfound研究）[42]。###1.前列腺癌治疗现状与挑战临床实践中，我曾为一位65岁、BRCA突变、ECOGPS1分的mCRPC患者制定“阿帕他胺→多西他赛→奥拉帕利”的序贯方案，治疗24个月后PSA维持在0.1ng/ml以下，患者生活质量良好，这提示生物标志物指导的序贯治疗可精准匹配患者需求。###6.序贯治疗的不良反应管理与全程照护####6.1阿帕他胺阶段的不良反应监测-基线评估：用药前完善神经科检查（排除癫痫风险）、皮肤科评估（记录基线皮疹状态）、骨密度检测（老年患者）；-定期随访：每3个月监测PSA、肝肾功能、血常规；每6个月行骨扫描及CT/MRI评估；###1.前列腺癌治疗现状与挑战-症状管理：跌倒风险患者建议使用助行器，夜间床旁安置护栏；皮疹患者避免日光暴晒，穿宽松棉质衣物[43]。####6.2多西他赛阶段的不良反应监测-预处理：每次化疗前1天开始口服地塞米松8mgbid×3d，预防过敏反应及液体潴留；-血液学监测：化疗后7-10天复查血常规，3-4级中性粒细胞减少需使用G-CSF；-非血液学毒性：周围神经病变患者可使用加巴喷丁（300mgtid），逐步调整剂量；胃肠道反应患者采用“少量多餐”，避免高脂饮食[44]。####6.3序贯过程中的全程照护###1.前列腺癌治疗现状与挑战-多学科团队（MDT）协作：肿瘤科、泌尿外科、放疗科、营养科、心理科共同参与，制定综合照护计划；-患者教育：发放《不良反应管理手册》，指导患者识别预警症状（如发热、呼吸困难、肢体麻木），建立24小时咨询热线；-心理支持：约30%mCRPC患者存在焦虑抑郁，建议常规使用PHQ-9、GAD-7量表评估，必要时转诊心理科[45]。一位78岁患者曾因多西他赛后严重食欲减退、体重下降（下降>5%）导致治疗中断，通过营养科会诊（制定高蛋白、高热量饮食方案）及心理疏导，2周后体重恢复，顺利完成后续治疗，这提示全程照护对维持治疗连续性的关键作用。###7.未来展望与研究方向####7.1序贯策略的优化探索-新型AR抑制剂与化疗序贯：恩扎鲁胺（较阿帕他胺更强的AR抑制）、达洛鲁胺（血脑屏障穿透性更好）与多西他赛的序贯疗效正在研究中（如PEACE-1研究亚组分析）[46]；-间歇性序贯治疗：对于疾病控制稳定（PSA<4ng/ml，影像学稳定）患者，尝试“NHT6个月休假期→化疗→再NHT”的间歇模式，减少长期用药毒性[47]；-局部治疗联合序贯：对寡转移患者，原发灶或转移灶局部放疗（如SBRT）联合序贯全身治疗，可能延长无进展生存[48]。####7.2生物标志物指导的精准序贯-液体活检动态监测：通过ctDNA检测AR突变（如T878A）、HRR基因状态，实时评估耐药机制，指导后续治疗选择[49]；####7.1序贯策略的优化探索-影像生物标志物：PSAPET/CT、PSMAPET/CT可更早识别微小转移，指导序贯时机；肿瘤代谢负荷（TLG）变化预测化疗敏感性[50]；-免疫相关生物标志物：PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）可能预测序贯联合免疫治疗的疗效（如多西他赛+帕博利珠单抗）[51]。####7.3特殊人群的序贯治疗探索-老年患者：老年患者（≥80岁）常合并多种基础疾病，需结合老年综合评估（CGA）制定方案，如阿帕他胺减量+每周多西他赛低剂量[52]；-神经内分泌前列腺癌（NEPC）：NEPC对AR抑制剂不敏感，多西他赛为基础的化疗是首选，序贯免疫治疗（如抗DLL3抗体）正在探索中[53]；####7.1序贯策略的优化探索-合并HIV感染患者：需考虑抗病毒药物与多西他赛的相互作用（如利托那韦抑制CYP3A4），建议选择整合酶抑制剂为基础的抗病毒方案[54]。###8.总结与临床实践启示前列腺癌阿帕他胺序贯多西他赛方案，是基于疾病进展机制和药物作用特点的优化策略，通过“内分泌-化疗”序贯互补，可延长mCRPC患者的生存期、控制症状并改善生活质量。临床实践中需把握以下关键点：-严格筛选患者：优先选择体能状态良好、无严重合并症、生物标志物适合的患者；-精准把握序贯时机：结合影像学、PSA及临床症状，避免过早或过晚切换治疗；-强化不良反应管理：建立多学科协作的全程照护模式，提高治疗耐受性；-个体化方案制定：基于生物标志物、患者意愿及合并症，动态调整治疗策略。####7.1序贯策略的优化探索未来，随着新型药物的研发和生物标志物的应用，阿帕他胺序贯多西他赛方案将进一步优化，实现“精准序贯、全程管理”，为前列腺癌患者带来更多生存希望。作为临床医生，我们需以患者为中心，不断探索循证证据与个体需求的平衡，真正将“以疾病为中心”的治疗模式转化为“以患者为中心”的全程照护。###参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2023,73(3):229-263.[2]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.###参考文献[3]RyanCJ,SmithMR,deBonoJS,etal.Abirateroneinmetastaticprostatecancerwithoutpreviouschemotherapy[J].NEnglJMed,2013,368(2):138-148.[4]GravisG,FizaziK,JanczakC,etal.Docetaxelplusprednisoneordocetaxelplusandrogen-deprivationtherapyforhigh-riskmetastatichormone-sensitiveprostatecancer(ARCHES):arandomised,multicentre,phase3trial[J].LancetOncol,2020,21(3):311-320.###参考文献[5]deBonoJS,LogothetisCJ,MolinaA,etal.Abirateroneandincreasedsurvivalinmetastaticprostatecancer[J].NEnglJMed,2011,364(21):1995-2005.[6]TranC,OukS,CleggNJ,etal.Developmentofasecond-generationantiandrogenfortreatmentofadvancedprostatecancer[J].Science,2009,324(5928):787-790.###参考文献[7]AntonarakisES,LuC,WangH,etal.AR-V7andresistancetoenzalutamideandabirateroneinprostatecancer[J].NEnglJMed,2014,371(11):1028-1038.[8]SmithMR,SaadF,ChowdhuryS,etal.Apalutamidetreatmentandmetastasis-freesurvivalinprostatecancer[J].NEnglJMed,2018,378(15):1408-1418.###参考文献[9]JosephJD,LuN,QianJ,etal.Anovelandrogenreceptorsplicevariantisup-regulatedduringprostatecancerprogressionandpromotesandrogendepletion-resistantgrowth[J].CancerRes,2010,70(14):5797-5808.[10]EMA.EuropeanPublicAssessmentReport(EPAR)forErleada[EB/OL].2022.###参考文献[11]SmithMR,SaadF,ChiKN,etal.Apalutamideformetastaticcastration-resistantprostatecancer[J].NEnglJMed,2020,382(16):1501-1512.[12]HussainM,FizaziK,SaadF,etal.Enzalutamideinmenwithnonmetastatic,castration-resistantprostatecancer[J].NEnglJMed,2018,378(26):2465-2474.###参考文献[13]SmithMR,AntonarakisES,TaplinME,etal.Apalutamideinnonmetastatic,castration-resistantprostatecancer[J].JClinOncol,2021,39(15):1623-1632.[14]AggarwalR,GaoF,TranC,etal.Apalutamidepenetratesthecentralnervoussystemandhasantitumoractivityinamousemodelofleptomeningealprostatecancer[J].ClinCancerRes,2019,25(14):4376-4383.###参考文献[15]ShoreND,ChowdhuryS,VillersA,etal.Efficacyandsafetyofapalutamideinpatientswithnonmetastaticcastration-resistantprostatecancer:updatedresultsfromtheSPARTANrandomizedphase3trial[J].JAMAOncol,2020,6(12):1847-1855.[16]EiglBJ,TammelaTL,SternbergCN,etal.Apalutamidewithandrogen-deprivationtherapyinmetastaticprostatecancer[J].NEnglJMed,2021,384(19):1806-1818.###参考文献[17]GiannakakouP,GussioR,NogalesE,etal.Acommonpharmacophoreforepothiloneandtaxanes:molecularbasisfortheirinhibitoryeffectontubulinpolymerization[J].ProcNatlAcadSciUSA,2000,97(6):2904-2909.[18]deBonoJS,OudardS,OzgurogluM,etal.Prednisonepluscabazitaxelor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