晚期胆管癌诊断与治疗新进展2026

晚期胆管癌诊断与治疗新进展2026胆道恶性肿瘤是一种异质性恶性肿瘤，主要包括胆囊癌和胆管癌。根据解剖学位置，胆管癌可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌。胆道肿瘤在所有原发性肝脏肿瘤中约占15%，在消化系统肿瘤中约占3%［12］。胆道恶性肿瘤预后差，5年总生存率为21.1%~23.2%，远处转移患者5年总生存率为2.5%~2.8%［3］。目前胆道恶性肿瘤在早期诊断后接受手术可治愈，但是大多数患者确诊时已是晚期，目前晚期患者以系统治疗为主，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，任何一种疗法单独使用效果欠佳［4-5］。随着免疫联合治疗方案在临床研究中的深入探索和突破性进展，免疫治疗正成为胆道肿瘤治疗领域的新兴研究热点和主要治疗策略，标志着其进入新的治疗时代。一、胆道恶性肿瘤的诊断和分期（一）临床表现胆道恶性肿瘤的常见症状有黄疸、腹痛、恶心、呕吐、上腹部包块。其中胆囊癌在病程晚期肿瘤压迫胆道后可出现梗阻性黄疸；肝内胆管癌少有症状；肝门部胆管癌、远端胆管癌较早出现梗阻性黄疸，表现为浓茶尿、白陶土样便、皮肤瘙痒、渐进性黄疸［4］。（二）筛查、诊断定性及分期疑诊胆道恶性肿瘤患者首选超声联合肿瘤标志物筛查。常见胆道肿瘤标志物有CA199、CEA、CA125等［6］。此外CT、MRCP、PET等影像学检查，联合多方位成像可判断TNM分期，有助于术前评估制订手术方案，可根据患者具体情况选择［7］。（三）组织病理学检查组织病理学检查仍是确诊胆道肿瘤的“金标准”。影像学检查高度怀疑胆道恶性肿瘤且不宜切除时，可通过经皮肝穿刺、胆道镜活检、ERCP下胆道细胞刷检。病理学检查标本应进行免疫组织化学染色检测，包括Heptocyte、Ki67、Arg1、CK19、CK7、GCC3、HNF1β、MUC1用于诊断和鉴别诊断［89］。此外免疫组织化学染色检测可以检测部分靶向治疗或免疫治疗的靶点，包括cMET、EGFR、HER2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等。若获得足够标本可以结合液基细胞、特殊染色、分子检测，FISH检测及二代测序等手段进行BRAFV600E位点突变、成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）融合或重排、IDH1基因突变、HER2基因扩增、NTRK融合、BRCA1/2突变等检测，并指导系统治疗药物选择，从而达到精准诊断与治疗的目的［1013］。二、多学科综合治疗评估：多学科综合治疗评估包括有效性评估和安全性评估［1415］。有效性评估以达到R0切除为原则。安全性评估主要包括评估肿瘤与大血管、胆管及周围脏器的解剖关系。肝内胆管癌或肝门部胆管癌还需保留足够的功能性剩余肝体积。评估的方式主要有影像学评估和肝脏代偿功能评估。经过多学科综合治疗评估后，可将患者分为可切除、潜在可切除和不可切除3类［1617］。三、可切除胆道恶性肿瘤的治疗（一）手术治疗可切除胆道恶性肿瘤应进行根治性手术治疗，潜在可切除胆道恶性肿瘤经多学科综合治疗讨论后，手术获益患者可直接手术治疗。笔者主张采取以手术切除及淋巴结清扫为主导的综合治疗，由肝胆外科、肿瘤内科和影像科医师参与讨论制订治疗方案。多学科综合治疗讨论重点：（1）评估能否获得根治性切除。（2）术后综合治疗方案。（3）对无法获得根治性切除患者制订姑息性治疗方案。胆道恶性肿瘤手术切除的范围及方案应根据UICC/AJCCTNM分期系统（2017年第8版），肝门部胆管癌可以根据BismuthCorlette分期进行规划［1819］。（二）围手术期治疗目前仍无Ⅲ期RCT证实可切除的胆道恶性肿瘤患者可从新辅助治疗中获益，推荐其参加临床研究。新辅助化疗可选择方案包括：吉西他滨和顺铂（GemCis方案）联合白蛋白紫杉醇、5氟尿嘧啶联合奥沙利铂、卡培他滨联合奥沙利铂、吉西他滨联合卡培他滨、GemCis方案、5氟尿嘧啶联合顺铂、卡培他滨联合顺铂、吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX方案）。对于体能状况良好患者，可以考虑GemCis方案联合白蛋白紫杉醇的三药联合化疗方案。对于肝内胆管癌患者，如：（1）肝内病灶长径≤6cm。（2）肝内病灶及淋巴结转移在手术切除范围内。（3）无肝内及肝外播散转移，可考虑行新辅助放疗。对于可切除肿瘤的新辅助免疫治疗及新辅助化疗联合免疫治疗尚未见报道，可参考潜在可切除和晚期胆道肿瘤推荐的化疗联合免疫治疗方案，在充分考虑患者生存获益和治疗相关不良反应的基础上，经多学科综合治疗讨论后酌情使用。四、潜在可切除胆道恶性肿瘤的治疗现状体能状况良好患者，可以考虑GemCis方案联合白蛋白紫杉醇的三药联合化疗方案。GAP临床研究结果显示：GemCis方案联合白蛋白紫杉醇的化疗方案客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）高达45%，其中20%的患者治疗后接受R0切除手术。2022年美国临床肿瘤学会年会NEOGAP研究报道30例可切除的高危肝内胆管癌患者（肿瘤长径5cm、多发病灶、影像学检查可见大血管侵犯和淋巴结累及），采用GemCis方案联合白蛋白紫杉醇的化疗方案，其中23例接受手术切除患者的ORR为23%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为90%［20］。潜在可切除胆道恶性肿瘤患者行化疗联合靶向治疗和免疫治疗可获得良好的ORR和R0切除率，但结果主要来自前瞻性Ⅱ期研究，临床意义有限。2021年美国临床肿瘤学会年会报道特瑞普利单克隆抗体（以下简称单抗）和仑伐替尼联合GEMOX方案治疗30例不可切除的局部晚期肝内胆管癌患者，ORR为80%，DCR为93.3%，其中3例患者降期后接受手术治疗［21］。2022年欧洲肿瘤内科学会年会报道替雷利珠单抗联合仑伐替尼及GEMOX方案用于25例潜在可切除局部晚期胆道肿瘤的Ⅱ期研究，ORR为56%，DCR为92%，其中13例（52%）患者降期后接受R0切除手术。五、晚期不可切除胆道恶性肿瘤治疗现状（一）多学科综合诊断与治疗根据患者的症状、一般状况、肿瘤负荷和生物学行为及基因检测情况在多学科综合治疗研判下制订个体化治疗方案。对于体力活动状态良好（体力状况评分≤2分）的患者给予全身性系统治疗，潜在可切除有望转化为可切除的患者采取转化治疗方案，治疗后由多学科综合治疗团队评估疗效和制订手术治疗的指征和时机。对于体力状况评分较差患者给予最佳支持治疗。（二）一线抗肿瘤系统治疗方案1.GemCis方案基于ABC02研究，现有指南已将GemCis方案作为抗肿瘤系统治疗的标准一线治疗方案。ABC02研究是多中心、Ⅲ期RCT。在该研究中，GemCis方案治疗的患者中位总生存期（overallsurvival，OS）达11.7个月，相比于吉西他滨单药治疗延长3.6个月，并且联合治疗组的中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）达8.0个月，相比于吉西他滨单药治疗组延长3个月，其6个月无进展生存率达59.0%，而吉西他滨单药治疗组仅为42.5%［22］。此外，Ⅲ期JCOG1113研究结果提示：吉西他滨联合替吉奥（GS方案）非劣于GemCis方案，可以作为替代方案［23］。GEMOX方案疗效非劣于GemCis方案，但毒性可能更低；吉西他滨或5氟尿嘧啶单药可用于不能耐受联合化疗患者［23］。2.免疫联合GemCis方案TOPAZ1是首个阳性的胆道恶性肿瘤化疗联合免疫治疗Ⅲ期临床研究，其目的在于评估度伐利尤单抗联合标准化疗相较于单独化疗，在晚期胆道恶性肿瘤一线治疗中的疗效和安全性。TOPAZ1研究结果显示：度伐利尤单抗联合化疗治疗晚期胆道肿瘤患者中位OS达12.8个月，3年总生存率达14.6%，而单独化疗组中位OS只有11.5个月［24-26］。在2023年11月7日，TOPAZ1正式获批我国适应证［24-26］。KEYNOTE-966研究则是1项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，其重点在于评估PD1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合GemCis方案与安慰剂联合GemCis方案在治疗晚期或不可切除胆道肿瘤患者中的疗效和安全性。2023年KEYNOTE-966研究也公布主要研究终点为阳性结果［27］，并且在2024年2月4日KEYNOTE-966正式获批我国适应证。在KEYNOTE966研究中，帕博利珠单抗组和安慰剂组具有相似的基线特征。最终分析结果显示：与安慰剂方案比较，帕博利珠单抗方案显著延长患者的OS（中位OS为12.7个月比10.9个月；HR=0.83，95%CI为0.72~0.95）［27］。帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的12个月总生存率分别为52%和44%，24个月总生存率分别为25%和18%。上述研究验证了TOPAZ1研究的结果［28］。TOPAZ1和KEYNOTE966研究的突破性成果，使得胆道肿瘤由既往两药化疗变更为优先推荐免疫联合化疗。中国临床肿瘤学会2023年修订后的指南，对于可耐受胆道肿瘤患者，Ⅰ级推荐：GemCis方案联合度伐利尤单抗、GemCis方案联合帕博利珠单抗；此外在NCCN2024年指南中，首选治疗方案为度伐利尤单抗联合GemCis方案、帕博利珠单抗联合GemCis方案；欧洲内科肿瘤学会2023年指南推荐GemCis方案联合度伐利尤单抗。这一转变标志着胆道肿瘤治疗领域打开了免疫治疗的新大门。不仅是这两项临床研究，其他如JapicCTI153098研究（纳武利尤单抗单药治疗或联合化疗）、IMbrave151研究（阿替利珠单抗、贝伐单抗联合GemCis方案）均能够说明免疫联合化疗逐渐成为晚期一线胆道恶性肿瘤的标准方案。（三）二线抗肿瘤系统治疗方案微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSIH）/错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）反映了基因组突变频率的高低［29］。胆管癌的MSIH流行率为1.35%。KEYNOTE158研究纳入22例既往治疗失败的MSIH/dMMR胆管癌患者，帕博利珠单抗治疗的ORR可达40.9%，3年总生存率达30.3%［30］。该研究对中国人群队列分析结果显示：MSIH/dMMR胆管癌患者从帕博利珠单抗治疗中获得了具有临床意义的抗肿瘤活性和持久缓解，且具有可控的安全性。这与全世界范围人群中报道的结果一致［3132］。此外在1项单臂、Ⅱ期临床研究（KN035-CN-006研究）中纳入3例既往治疗失败的MSIH/dMMR胆道肿瘤患者接受恩沃利单抗治疗，其中1例达到部分缓解，PFS长达3年。因此，对于MSIH/dMMR胆道肿瘤患者，建议采用帕博利珠单抗或恩沃利单抗治疗。经一线治疗失败的患者根据其基因检测结果及一般状况制订治疗策略。存在可靶向突变的患者可选择靶向治疗，目前已有针对IDH、FGFR、HER2、RAS/RAF/MEK/MAPK通路等分子靶向治疗的临床试验正在进行中［3336］。1.靶向治疗靶向治疗方案包括瑞戈非尼、帕博利珠单抗（仅MSIH/dMMR肿瘤）、BRAFV600E突变肿瘤使用达拉非尼联合曲美替尼［37］、IDH1基因突变肿瘤患者使用Ivosidenib［3334］。在中国临床肿瘤学会2022指南根据FIGHT202研究结果，新增佩米替尼用于FGFR2融合/重排肿瘤患者治疗（Ⅱ级推荐）；MyPathway研究结果显示：新增Pertuzumab联合trastuzumab用于HER2阳性肿瘤患者治疗［38］。故推荐一线治疗失败的患者进行二代测序，尤其是针对特殊位点的检测，如IDH1基因突变、FGFR融合或重排、HER2基因扩增、BRAFV600E突变、NTRK融合、RET融合及下游通路激活［3942］。（1）IDH1基因突变：Ⅲ期临床研究ClarIDHy评估靶向IDH1的小分子抑制剂Ivosidenib相比于安慰剂组PFS显著改善［3334］。2021年美国食品药品监督管理局批准Ivosidenib用于接受过治疗且携带IDH1基因突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。（2）FGFR融合或重排：Ⅱ期FIGHT202试验评估了佩米替尼用于FGFR2融合或重排胆道肿瘤患者二线治疗的疗效，结果显示：ORR为35.5%，中位OS为21.1个月。因此，佩米替尼或可作为铂类方案治疗后进展患者的一种选择［35］。此外1项Ⅱ期试验探索了英菲替尼的疗效，发现中位OS为12.2个月，ORR为23%，于2021年5月获得美国食品药品监督管理局加速批准。厄达替尼是一种泛FGFR抑制剂，在RAGNAR研究中入组的胆道肿瘤患者ORR达到52%，也为一线治疗失败的FGFR融合或重排胆道肿瘤患者提供了治疗方案［43］。2022年美国临床肿瘤学会年会Feng等［44］的Ⅱa期LUC2001试验筛选了232例晚期胆管癌患者，有39例携带FGFR变异（16.8%），22例（9.5%）符合厄达替尼治疗条件。中位随访22.4个月后，ORR为40.9%，中位OS和中位PFS分别为40.2个月和5.6个月。FGFR融合或重排胆道肿瘤患者的治疗策略不仅在Ⅱ期临床研究中有所探索，同时Ⅲ期FIGHT302研究即将公布佩米替尼相比GemCis方案在晚期患者中的疗效数据。2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会公布Ⅱ期FIDES01试验结果显示：28例患者接受FGFR1~3强效抑制剂derazantinib治疗，疾病控制率为75.7%，中位PFS和中位OS分别为8个月和16个月［45］。目前关于FGFR抑制剂的多个临床Ⅲ期研究包括FIGHT-302、FOENIXCCA3研究正在开展中，期待后续结果。（3）HER2基因扩增/过表达：TABⅡ期研究是曲妥珠单抗联合GemCis方案一线治疗HER2阳性胆道恶性肿瘤的研究，结果显示：该联合方案达到了改善HER2阳性晚期胆道肿瘤患者PFS的主要目标，此外二代测序可能在预测曲妥珠单抗联合化疗结果方面提供HER2状态以外的信息［46］。SUMMIT试验是1项Ⅱ期“篮子”研究，纳入携带体细胞HER2基因变异的患者接受奈拉替尼治疗，其中25例胆道恶性肿瘤患者的中位PFS、中位OS和ORR得到改善［47］。此外，MyPathway临床研究纳入39例HER2基因扩增/过表达且经过治疗的胆道恶性肿瘤患者，采用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，治疗耐受性良好，ORR为23%，中位PFS为4个月，中位OS为10.9个月［38］。德曲妥珠单抗是一种靶向HER2抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，2022年美国临床肿瘤学会年会的首次数据显示：HER2阳性患者的ORR为36.4%，疾病控制率为81.8%，中位PFS为4.4个月，中位OS为7.1个月。在HER2低表达患者中也取得了令人鼓舞的结果［4849］。（4）BRAF突变：胆道肿瘤患者的BRAF突变位点具有异质性，最常见的是BRAFV600E突变。该错义突变导致密码子600的氨基酸缬氨酸被谷氨酸替代。Subbiah等［37］和Tian等［50］开展的BRAF抑制剂dabrafenib，MEK抑制剂trametinib联合免疫治疗药物spartalizumab的Ⅱ期临床研究，其研究结果发现ORR达24.3%。这显示出MEK/BRAF双重抑制剂联合免疫在BRAF突变胆管癌中的治疗前景。（5）NTRK融合：NTRK基因融合是多种恶性肿瘤的驱动因子，尽管在胆道肿瘤中NTRK融合发生率较低，但携带该突变的患者接受相应靶向疗效改善显著［51］。恩曲替尼治疗晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床结果中，恩曲替尼能够诱导持久且具有临床意义的缓解，安全耐受性也较好［52］，并于2019年获得美国食品药品监督管理局加速批准上市。NTRK基因融合抑制剂，拉罗替尼可用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者［53］，在2022年4月13日获我国国家药品监督管理局的批准上市。2.非靶向治疗非靶向治疗推荐5氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂组成的mFOLFOX方案（Ⅰ级ⅠA类）。奥沙利铂联合5氟尿嘧啶（mFOLFOX方案）作为体力状况评分≤1分患者的二线治疗标准方案。若对未经基因状况进行检测的患者进行靶向联合化疗，疗效并不优于单纯化疗。在KHBO1401-MITSUBA、SWOG1815Ⅲ期临床研究结果中一线三药化疗并未显著提高晚期胆道恶性肿瘤患者生存获益［54］。而对于