黄芪与当归合用参与治疗成人原发性肾病综合征的Meta分析

黄芪与当归合用参与治疗成人原发性肾病综合征的Meta分析摘要目的：通过应用‘Meta分析’法,对黄芪与当归合用参与治疗成人原发性肾病综合征进行系统评价。方法：使用计算机在网络文献数据库检索黄芪当归合用参与治疗成人原发性肾病综合征的随机对照试验文献。然后对收集的文献进行‘检索文献材料’、‘选择合格的文献’、‘评估文献质量’、‘收集并提取数据’、‘meta分析’。结果:通过计算机初步检索出文献190篇,剔除重复文献120篇,排除与本次研究不相关文献46篇,最终纳入24篇。对最终纳入24篇文献进行Meta分析，结果表明黄芪当归合用时，能显著提高临床疗效，能降低24h尿蛋白，提高血浆白蛋白，降低血脂，降低血肌酐。各指标数据Meta分析结果如下：总有效率OR=4.74，95%CI（3.10，7.25），P＜0.00001；24h尿蛋白量MD=-0.82，95%CI（-1.16，0.48），P＜0.00001；血浆白蛋白MD=6.06，95%CI（4.84，7.28），P＜0.00001；血胆固醇MD=-1.71，95%CI（-2.40，-1.02），P=0.00001；甘油三酯MD=-0.36，95%CI（-1.26，-0.54），P＜0.00001；血肌酐MD=-8.09，95%CI（-14.58，-1.60），P＜0.01；BUNMD=-0.57，95%CI（-1.61，-0.47），P=0.28。除了BUN以外,各项目均P＜0.05，有统计学意义。结论:本次研究结果表示当黄芪当归与西药合用治疗成人原发性肾病综合征时能显著提高疗效。黄芪当归对原发性肾病综合征患者能提高总有效率、减少24h尿蛋白、提高血浆白蛋白、降低血脂及血肌酐，其结果为临床治疗上提供了循证医学证据，证实了治疗的有效性,故黄芪当归合用联合西医治疗方法值得推广运用。但由于纳入研究的文献质量相对较低，样本含量小，影响到了上述结果的可信性。未来仍然需要通过高质量、大样本的实验来进一步证实本研究结果。因纳入的文献中，对不良反应报道的文献不多,故本次研究没做出有效的安全性评价，未来需要进一步研究证实。因黄芪当归合用对原发性肾病综合征治疗作用机制及规律的研究仍然不够，也需要更多有关机制与规律的研究来支持黄芪当归合用治疗原发性肾病综合征的广泛运用。关键词：黄芪，当归，原发性肾病综合征，Meta分析。前言肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）是指临床表现以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血症（<30g/L）、水肿和高脂血症为特征的一组症候群[1]。由于肾小球滤过膜结构及功能破坏导致大量蛋白尿，血浆蛋白质过丢失所产生低蛋白血症、水肿、高脂血症等各种病理异常状态。肾病综合征可分为原发性和继发性两大类。继发性肾病综合征是指继发于其他疾病引起的肾病综合征（例如过敏性紫癜肾炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病等）。原发性肾病综合征（primarynephroticsyndrome，PNS）是排除上述的各种继发肾病因素后，原发病于肾小球本质的肾病综合征。原发性肾病综合征的病理类型主要可以分为微小病变型肾病、系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病及系膜毛细血管性肾小球肾炎[1]。本研究只限于原发性肾病综合征，不包含继发性肾病综合征。原发性肾病综合征能发生于任何年龄段，不同的年龄段常发生的原发性肾病综合征种类不同（比如微小病变型肾病好发于儿童，模型肾病好发于中老年），而其治疗方案与疗效不同[1]，故本研究对象限于成人，不含儿童。关于本病的治疗，西医常规治疗为利尿消肿，减小尿蛋白，免疫抑制治疗（激素、细胞毒药物等），防止并发症等。但不少患者在治疗过程中疗效不佳，而经常出现副作用，尤其是激素带来的副作用。因此临床上需要既可增加疗效又能减轻不良反应的新治法的探讨。既往的研究证实了中西医结合治疗时,既能减轻糖皮质激素引起的不良反应而又能增加疗效[2]。故笔者通过计算机检索相关文献，发现了多数黄芪当归合用联合西医治疗原发性肾病综合征的相关经验报道；也有多数文献对理论方面进行了探讨。这些经验及研究认为黄芪当归合用联合西医治疗时，比单纯西医治疗具有明显优势，不仅能增加疗效，而且能减轻不良反应。但这些只有经验及理论方面的报道，缺乏循证医学来证实。因此本研究通过检索及收集所有黄芪当归合用治疗成人原发性肾病综合征的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）。对其临床有效性及安全性进行Meta分析，为黄芪当归合用治疗成人原发性肾病综合征治疗提供循证医学证据。研究方法依据Cochrane系统评价方法[3]，进行‘检索文献材料’、‘选择合格的文献’、‘评估文献质量’、‘收集并提取数据’、‘统计学处理（meta分析）’。1.检索文献材料通过计算机在万方数据库、中国知网数据库（CNKI）、维普网数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、PubMed，检索所有黄芪当归合用治疗成人原发性肾病综合征的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial，RCT)，检索期间限为从数据库建库至2020年3月。检索语言为中文与英文：1）中文检索词:“黄芪”、“当归”、“肾病综合征”；三个词用“AND”连接。2）英文检索词：“Huangqidanggui”、“angelicaastragalus”、“nephroticsyndrome”；第一词与第二词之间用“OR”链接；第三词用“AND”连接。2.选择合格的文献检索文献后，首先剔除各数据库之间的重复文献，然后排除与本次研究内容无关的文献。包括非原发性肾病综合症、单纯动物实验、研究对象为儿童、非随机对照研究及综述、非黄芪当归参与治疗、重复发布等。针对纳入的文献，继续详细阅读全文，进一步排除与本次研究无关的文献。包括治疗干预措施不明确、数据不全及数据无法提取的文献。最终符合纳入标准的文献。（表1）选择文献的标准纳入文献类型①研究内容：研究黄芪当归参与治疗成人原发性肾病综合征的文献。②研究方法：随即对照实验(RCT)的文献。③干预措施：对照组根据患者的病情使用激素、免疫抑制剂、利尿剂等单纯西医治疗，试验组在对照组基础上加用黄芪当归。④语言种类：中文与英文。纳入研究对象纳入文献的试验研究对象应该符合原发性肾病综合症的患者。根据《内科学-第9版》原发性肾病综合症的诊断标准[1]，诊断为肾病综合征①大量蛋白尿（＞3.5g/d），②低白蛋白血症（血浆白蛋白＜30g/L），③水肿④高脂血症（其中以①②两项为必备条件）的患者中，排除继发性因素（过敏性紫癜肾炎、系统性红斑狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾淀粉样病变系、骨髓瘤性肾病、乙肝相关性肾炎等）的患者。研究对象的年龄限定为成年人，性别、种族、国籍等不做限定。排除文献标准①非原发性肾病综合症，由过敏性紫癜肾炎、系统性红斑狼疮肾炎、糖尿病肾病、乙肝相关性肾炎、骨髓瘤性肾病、肾淀粉样病变及其他因素所导致的继发性肾病综合征。②非随机对照试验。③研究对象包含儿童。④单纯动物试验研究。⑤试验组不使用黄芪当归的文献。⑥重复发表、数据不完整或无法提取的文献。3.评估文献质量（1）评估Jadad量表评分依据Jadad评分量表[4]对最终符合纳入标准的文献进行质量评分。该量表主要由随机序列的产生、盲法、退出与失访等3个部分组成；从最差的0分到最高的5分。1-2分者为低质量文献，3-5分者为高质量文献。（表2）评价标准2分1分0分随机序列的产生文献中描述具体随机方法文献中提及采用随机方法，但未提及具体随机序列产生的方法未采用随机方法盲法描述了实施双盲的具体方法仅提及采用双盲法，未提及具体方法未采用双盲法退出与失访描述退出或失访的病例数及理由未提及退出或失访（2）评估Cochrane偏倚风险Cochrane手册提供的评价方法[5]进行发表偏倚风险评估。包括7个方面：①随机方法是否恰当(选择偏倚)；②分配是否隐藏(选择偏倚)；③研究参与者和人员采用双盲法(执行偏倚)；④结果评估的盲法(观察偏倚)；⑤结果数据是否完整(失访偏倚)；⑥有无选择性报告(报告偏倚)；⑦是否有其它偏倚来源，具体评估标准为：“Lowriskofbias”（低偏倚风险），“Highriskofbias”（高偏倚风险），“Unclearriskofbias”（没有足够的信息）[5]。4.收集并提取数据从最终纳入文献里提取相关的数据资料。主要包括作者、发表年份、样本量、治疗措施（试验组与对照组对比）、治疗时间、治疗后研究结果数据（总有效率、24h尿蛋白、血浆白蛋白、总胆固醇、甘油三脂、血肌酐、尿素氮（BUN）、不良反应）。5.Meta分析Meta分析是一种定量合并方法，指对具有共同研究目的相互独立的多个研究结果进行系统合并分析,评价研究之间的差异特征,定量综合评价研究结果的统计方法[5]。

本次研究使用Meta分析方法进行分析及统计，使用的系统评价管理软件为RevMan5.3。Meta分析的步骤如下：（1）异质性检验：异质性检验是指Meta分析中，检查纳入文献之间存在的差异性，若差异性过大，可产生对分析结果的干扰。本次研究异质性检验应用P值及I2来分析，若P＞0.10和I2＜50%时，提示各数据间没有异质性，可以用固定效应模型（Fixedeffectsmodel,FEM）来进行分析。若P≦0.1或I2≧50%时，提示各数据间存在异质性，需要进一步进行亚组分析及敏感性分析来探讨异质性的来源。没找到异质性来源时，则用随机效应模型（Randomeffectsmodel,REM）来进行分析[8]。（2）合并效应量:分析资料为二分类变量资料时，采用优势比（Oddsratio，OR）或相对危险度（Relativerisk,RR）或绝对危险度(Riskdifference,RD)为效应量，分析资料为连续性变量时，采用均数差值（meandifference，MD）或标准化均数差值(standardizedmeandifference，SMD)为效应量,若结果测量单位相同时，采用均数差值（MD），不同时，采用标准化均数差值(SMD)[41]。二分类变量及连续性变量两种资料均用95%可信区间(confidenceintervals，CI)来表示可信区。关于结果数据的统计学意义判断，P值<0.05为边界线，P值<0.05时，认为分析结果有统计学意义[42]。（3）不良反应评价:不良反应评价采用各报道的不良反应例数及种类分析而导出结论。（4）发表偏倚分析：发表偏倚采用RevMan5.3提供的各项研究结果的漏斗图来评价。若漏斗图中散点分布呈左右对称，认为不存在发表偏倚，若左右不对称，认为可能存在发表偏倚[42]。第二部研究结果1.检索文献结果通过计算机初步检索出的文献190篇(万方69篇,CNKI44篇,维普网33篇、中国生物医学文献44篇，PubMed0篇),剔除重复文献120篇,排除与本次研究不相关文献46篇（通过阅读文献题目及摘要，进一步阅读全文，排除非原发性肾病综合症14篇、动物实验17篇、研究对象为儿童4篇、非随机对照研究及综述4篇、非黄芪当归合用治疗1篇、重复发布2篇、无法提取数据文献4篇）。最终纳入24个，共1687例患者。（见图1）(图1)文献筛选流程图2.文献基本信息最终纳入的文献共有24个，所有文献的研究方法均为RTC，研究对象年龄均为成人，文献的语言均为中文，没有英文文献。治疗干预措施方面，试验组及对照组均根据患者的病情采取低蛋白饮食、免疫抑制、调脂、抗血小板凝集、利尿、减小尿蛋白、纠正电解质、降压、控制并发症等西医常规治疗。试验组均在对照组基础上加用黄芪当归。纳入文献的基本信息为【作者、发表年份、样本量（研究例数)、治疗干预措施（对照组与试验组）、治疗时间及研究指标】。（见表3)（表3）文献基本情况作者年份样本量(C/T)治疗干预措施治疗时间研究指标对照组(C)试验组(T)赵学兰200132/36给予强的松，肝素，潘生丁，洛丁新，据情况用环磷酰胺。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂（各30g）。24周①②③④⑤⑥⑦罗淑芳200281/82给予强的松,潘生丁,肠溶阿司匹林。在对照组基础上，给予黄芪、当归合剂。4周②③④张承英200220/30给予强的松、潘生丁。复发者用环磷酰胺和盐酸氮介。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂(黄芪50g、当归20g、白术15g、茯苓10g、陈皮10g、甘草5g，每日2次口服）。2周②③④⑤陈孟华200230/32给予强的松,据情况采取抗感染、利尿、纠正水、电解质、酸碱失衡、控制高血压等对症治疗。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂（黄芪50g、当归25g,每日2次口服）。4周②③④⑤⑧全德贵200381/82给予富蛋白饮食(1.0-1.2g/kg/d),给予强的松,潘生丁,肠溶阿司匹林抗凝。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂。4周①②③④冯爱桥200431/31给予强的松、抗凝等治疗。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂。4周⑧王明军200428/28给予泼尼松,西洛他唑、速尿利尿。在对照组基础上，加用科素亚（50mg/d）和黄芪当归合剂（黄芪、当归各30g）。12周②③④周锦忠200422/24给予泼尼松、双嘧达莫，有水肿的患者用双氢氯噻嗪或呋塞米，有高血压的患者用降压药，有感染用抗生素等。在对照组治疗基础上，给予黄芪当归合剂（黄芪、当归各30g,每日1剂）。8周①②③④⑤李希科200432/32给予正常蛋白饮食(1.0-1.2g/kg/d),同时给予正规强的松治疗,潘生丁抗血小板凝集,糖钙片补钙,卡托普利降低肾小球囊内压减少尿蛋白。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂（黄芪60g、当归12g，每日1次）。4周⑧莫英曼200414/18给予激素或激素+免疫抑制治疗，患者中若血清白蛋白<20g／L者均予以低分子肝素治疗，有感染均积极控制感染。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂。8周①⑧薛现军200425/25给予强的松、潘生丁片，5例病人加用环磷酰胺片，4例病人加用抗凝剂。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂。12周②③④张萍200530/30给予泼尼松及环磷配胺(CTX)治疗。在对照组基础上，给予低分子肝素联合黄芪当归剂。12周①②③④⑥⑧杨育同200625/35给予泼尼松(初始1mg/kg.d,8～12周后减量,每2周减原量的1/10,以5～10mg维持)。在对照组基础上,给予黄芪当归合剂(黄芪60g、当归10g,每日1剂)。12周①别发瀛200628/30给予强的松（1mg/kg.d),潘生丁（50mg,3次/d）,并给予对症处理。在对照组基础上，给予赖诺普利(5mg/1次/d)和黄芪当归合剂(黄芪10g、当归30g，每日1剂)。4周①②③④雷泓200630/30给予激素、抗凝等治疗。在对照组基础上，给予氯沙坦和黄芪当归合剂治疗。12周②③④赖丽文200629/31给予强的松（1mg/kg/d），低分子肝素5000皮下注射（1次/d），辛伐他汀(10mg/d)。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂（黄芪60g、当归12g，每日2次）。4周②③④万明光200946/50给予优质蛋白饮食（0.8-1.0g/kg），用强的松（1mg/kg）和速尿治疗。在对照组基础上,给予黄芪60g,当归12g（每日1剂分2次）。8周①②③④⑤钟彧201130/30给予富蛋白饮食(1.0-1.2g/kg.d),给予强的松,潘生丁，肠溶阿司匹林。在对照组基础上，给予黄芪、当归合剂（黄芪50g、当归25g）。4周②③④刘琳201520/20给予休息，低盐饮食，据病情给予强的松、环磷酰胺、他汀类、低分子肝素、双嘧达莫、ACEI／ARB类、酌情利尿等治疗。在对照组治疗基础上，给予黄芪当归汤（黄芪、当归、丹参、白术、茯苓、川芎、泽泻、桃仁、红花、焦山楂）。52周①②③⑥⑦鲁晓龙201732/32据病情给予双嘧达莫、肝素、泼尼松、免疫抑制剂、环磷酰胺。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂（当归20g，黄芪50g，每日1剂分两次）。4周②③李琴201730/30给予醋酸波尼松、环磷酰胺（注射用）、双嘧达莫、卡托普利等。在对照组基础上，给予当归黄芪饮（黄芪、当归、天麻）。24周①②③⑥⑦张鼎201930/32给予低盐饮食,降压、利尿、抗凝、保肾等治疗。在对照组基础上，给予黄芪当归合剂（黄芪50g、当归30g、白术10g、川穹10g、水蛭3g，每日2次）。4周①②③⑥⑦王元真201963/63给予低盐、低脂、优质蛋白饮食(0.8g/kg/d)，据病情给予利尿消肿、抗感染、抗血小板聚集、纠正水电解质紊乱等治疗。在对照组治疗基础上，给予黄芪当归合剂(黄芪50g、当归50g)。24周①②③⑥⑦⑧肖琼201932/33给于利尿、降压、保肾、抗凝等治疗。在对照组治疗基础上，给予黄芪当归汤（黄芪50g，当归25g，红枣10g）。24周①②③⑥⑦注：C为对照组，T为试验组；①为总有效率，②为24h尿蛋白，③为血浆白蛋白，④为血总胆固醇,⑤为血甘油三酯，⑥为血肌酐，⑦为尿素氮（BUN），⑧为不良反应。3.评估文献质量结果(1)评估Jadad量表评分结果24篇文献均采用随机办法来分组，其中有3篇表示了运用的具体随机方法（使用了随机数字表法），剩余21篇仅提及随机，未提及具体使用方法；有1篇提及用了双盲法，剩余23篇研究均未提及盲法的使用；24篇研究均未提及在研究过程中退出或失访的情况。评分结果有4篇得到了2分，剩余20篇为1分，没有3分以上的高质量文献，均属于低质量文献。（见表4）(表4)Jadad量表评分作者年份随机办法盲法退出或失访评分质量等级赵学兰20011001低质量罗淑芳20021001低质量张承英20021001低质量陈孟华20021001低质量全德贵20031001低质量冯爱桥20041001低质量王明军20041001低质量周锦忠20041001低质量李希科20041001低质量莫英曼20041001低质量薛现军20041001低质量张萍20051001低质量杨育同20061001低质量别发瀛20061001低质量雷泓20061001低质量赖丽文20061001低质量万明光20091001低质量钟彧20111001低质量刘琳20152(数字表法)002低质量鲁晓龙20171001低质量李琴20172(数字表法)002低质量张鼎20192(数字表法)002低质量王元真20191001低质量肖琼20191102低质量（2）评估Cochrane偏倚风险的结果随机方法方面，24篇文献中,有3篇提及具体随机方法，属于“Lowriskofbias”；剩余21篇未提及具体随机方法，属于“Unclearriskofbias”。分配隐藏方面，24篇均未提及使用分配隐藏，属于“Unclearriskofbias”。盲法方面，仅有1篇提及使用双盲法（参与者和医疗人员均采用盲法），剩余23篇均未提及使用分配盲法，属于“Unclearriskofbias”。完整数据方面，20篇提及研究指标完整数据，属于“Lowriskofbias”，有4篇研究仅提及有效，未提及具体指标数据，属于“Unclearriskofbias”。报告偏倚方面，23篇不清楚是否有选择性报告及其它偏倚来源，属于“Unclearriskofbias”，但有1篇研究（全德贵2003）在其他文献上，已报告同样的结果指标数据，属于“Highriskofbias”。24篇均不清楚其它偏倚来源，属于“Unclearriskofbias”（见图2）。从以上看来，各研究大部分未提及具体随即方法及研究方式，因此不能完全排除文献在进行干预试验中发生的实施偏倚。（图2）Cochrane偏倚风险评估4.Meta分析结果（1）总有效率所有文献（24篇）中，有12个文献(共773例患者）报道了实验组与对照组治疗成人原发性肾病综合征后总有效率。其异质性检验结果为【P=1.00，I2=0%】，提示各研究间不具有明显的异质性，故采用‘FEM’模式来计算。计算结果为【OR=4.74，95%CI（3.10，7.25），P＜0.00001】，提示试验组的总有效率比对照组更高，其差异有统计学意义。（见图3）（图3）总有效率（2）24h尿蛋白共有20个文献（共1469例患者）报道了各组治疗成人原发性肾病综合征后24h尿蛋白的变化。其异质性检验结果为P【＜0.00001，I2=98%】，提示各研究间具有异质性，故进一步进行亚组分析、敏感性分析来探讨异质性的来源，分析结果没有找到明显的异质性来源，故采用‘REM’来计算合并效应量。计算结果为【MD=-0.82，95%CI（-1.16，0.48），P＜0.00001】，提示试验组治疗后的24h尿蛋白量比对照组更低，治疗效果更佳，其差异有统计学意义。（见图4）(图4)24h尿蛋白（3）血浆白蛋白共有17个研究（共1304例患者）报道了各组治疗后血浆白蛋白的变化。其异质性检验的结果为【P=0.00001，I2=95%】，提示各研究间不具有异质性，故进一步进行亚组分析、敏感性分析来探讨异质性的来源，分析结果没有找到明显的异质性来源，故采用‘REM’来计算合并效应量。计算结果为【MD=6.06，95%CI（4.84，7.28），P＜0.00001】，提示黄芪当归参与治疗后试验组的血浆白蛋白水平比对照组更高，治疗效果更佳，其差异有统计学意义。（见图5）(图5)血浆白蛋白（4）总胆固醇共有14个文献（共1052例患者）报道了各组治疗后总胆固醇的变化。其异质性检验的结果为【P=0.00001，I2=96%】，提示各研究间具有异质性；故进一步进行亚组分析、敏感性分析来探讨异质性的来源，分析结果没有找到明显的异质性来源，故采用‘REM’来计算合并效应量。计算结果为【MD=-1.71，95%CI（-2.40，-1.02），P=0.00001】，提示试验组的总胆固醇水平比对照组更低，治疗效果更佳，其差异有统计学意义。（见图6）(图6)总胆固醇（5）甘油三脂共有5个文献（共322例患者）报道了各组治疗原发性肾病综合征后甘油三脂的变化。其异质性检验的结果为【P=0.00001，I2=98%】，提示各研究间有异质性，故进一步进行亚组分析、敏感性分析来探讨异质性的来源，分析结果没有找到明显的异质性来源，故采用‘REM’来进行合并效应量的计算。计算结果为【MD=-0.36，95%CI（-1.26，-0.54），P＜0.00001】，提示试验组的甘油三脂水平比对照组更低，治疗效果更佳，其差异有统计学意义。（见图7）(图7)甘油三脂（6）血肌酐共有7个研究（共281例患者）报道了各组治疗成人原发性肾病综合征后的血肌酐变化。其异质性检验结果为【P=0.0001，I2=78%】，提示各研究间有异质性，故采用敏感性分析进行研究中是否存在异质性来源,结果找到了2个异质性的来源(张鼎2019与肖琼2019的两个研究数据与其他研究差距过大),故排除这两个研究数据后，重新进行异质性检验,结果为【P=0.03，I2=61%】,提示个研究间还是存在异质性,但其异质性比上次异质性检验结果更小,故采用这次数据来进行分析,使用REM。分析结果为【MD=-8.09，95%CI（-14.58，-1.60），P＜0.01】，提示试验组治疗后血肌酐水平比对照组更低，治疗效果更佳，其差异有统计学意义。（见图8）(图8)血肌酐（7）尿素氮(BUN)共有6个研究（共421例患者）报道了各组治疗成人原发性肾病综合征后BUN水平的变化。其异质性检验结果为【P=0.00001，I2=94%】，提示各研究间具有异质性，因此敏感性分析来探索各研究中是否存在异质性来源,结果找到了2个明显的异质性来源(张鼎2019，肖琼2019的研究数据与其他研究数据差异过大),故排除这两个数据后重新进行异质性检验,结果为【P=0.0003，I2=84%】,提示各研究间还存在异质性,但比上次检验结果小,故采用这次数据来进行分析,使用REM。分析结果为【MD=-0.57，95%CI（-1.61，-0.47），P=0.28】，提示试验组治疗后BUN水平比对照组更低，治疗效果更佳，但P值=0.28（大于0.05）,故其结果差异无统计学意义。（见图9）(图9)尿素氮（8）不良反应评价共有6个报道了不良反应的评价。王元真(2019)试验中,详细记录患者治疗过程中胃肠道反应、心律失常、肝功能异常、白细胞下降、库欣综合征等不良反应发生的情况。陈孟华(2002)试验中，详细记录了Cushing's体态、痤疮、感染、血糖升高等多种不良反应，结果试验组的不良反应更少。张萍(2005)试验中,报告了治疗期间没有出现血白细胞减少、脱发、出血等药物副作用。李希科（2004）报道了试验组有2例在治疗开始出现恶心呕吐消化现状,无肾功能损害。冯爱桥（2004）、莫英曼（2004）试验中仅提及试验没有出现不良反应。其余研究均未提及黄芪当归参与治疗过程中的不良反应问题。因报道不良反应的研究少而没有规范，故无法统计及评价不良反应。（9）发表偏倚分析结果首先采用12个总有效率数据进行发表偏倚分析。漏斗图中，散点的分布比较对称，提示不存在发表偏倚。（见图10）但总有效率仅有12个研究数据，样本量少，无法完全反应所有文献的发表偏倚的可能，因此对24h尿蛋白量、血浆白蛋白、血总胆固醇、血甘油三酯、血肌酐、尿素氮（BUN）的各研究结果的指标再进行发表偏倚分析。从各指标的漏斗图结果来看，在24h尿蛋白量、血浆白蛋白、血总胆固醇、血甘油三酯的漏斗图中，分布不对称且不集中，提示存在发表偏倚。对血肌酐、尿素氮的漏斗图，各项样本量太少，无统计学意义。（见图11）综上所述，总有效率漏斗图上看不到发表偏倚，但其他一部分研究结果指标的漏斗图中，显示存在发表偏倚的可能，故分析结果提示有潜在的发表偏倚可能。(图10)总有效率的发表偏倚漏斗图(图11)24小时尿蛋白发表偏倚漏斗图血浆白蛋白的发表偏倚漏斗图总胆固醇的发表偏倚漏斗图甘油三酯的发表偏倚漏斗图血肌酐的发表偏倚漏斗图尿素氮的发表偏倚漏斗图第三部讨论原发性肾病综合征是临床上常见的疾病，并且是导致终末期肾脏病的主要原因，西医治疗主要依据病情不同给予利尿剂、激素、免疫抑制剂等以减轻水肿、免疫抑制、降蛋白尿、降脂、抗凝等治疗。但不少患者在治疗过程中，经常出现激素依赖、激素抵抗、复发及多种并发症。既往的研究已经证明了中西医结合治疗不仅可以减轻激素治疗引起的不良反应，更可以提高临床疗效，控制病情复发[2]。本次研究结果表明，黄芪当归合用时，比单纯西药治疗成人原发性肾病综合征，更能显著提高临床疗效，降低24h尿蛋白量，提高血浆白蛋白水平，降低血脂,降低血肌酐。各指标数据Meta分析结果为总有效率OR=4.74，95%CI（3.10，7.25），P＜0.00001；24h尿蛋白量MD=-0.82，95%CI（-1.16，0.48），P＜0.00001；血浆白蛋白MD=6.06，95%CI（4.84，7.28），P＜0.00001；血胆固醇MD=-1.71，95%CI（-2.40，-1.02），P=0.00001；甘油三酯MD=-0.36，95%CI（-1.26，-0.54），P＜0.00001；血肌酐MD=-8.09，95%CI（-14.58，-1.60），P＜0.01；BUNMD=-0.57，95%CI（-1.61，-0.47），P=0.28。除了BUN以外,各项目均P＜0.05，有统计学意义。从以上结果来看，试验组较对照组，各项结果都具有明显疗效，取得了满意效果。本研究采用黄芪与当归,黄芪可健脾益气,当归可活血祛瘀,两者结合正可对治原发性肾病综合征之本。现代研究结果提示黄芪与当归主要成份有苷类、多糖、氨基酸和微量元素等。上述成分对肾病综合征的患者：=1\*GB3①可减轻尿蛋白，其作用机制可能是黄芪当归合用时，减轻血小板在肾小球基底膜沉积,修复肾小球基底膜而使尿蛋白减轻[26],=2\*GB3②可提高血浆白蛋白水平，机制可能是通过增加肾病患者肝白蛋白的mRNA的水平,使肝白蛋白合成增加,从而提高血浆白蛋白的水平,改善其蛋白质代谢紊乱状况[10，11],=3\*GB3③可降低血脂，机制可能是通过促进肝脏合成酶辅助因子和脂代谢酶,在肾病综合征患者的代谢紊乱中起调脂作用[12,13],=4\*GB3④可减轻肾小管间质损伤，延缓肾功能恶化，其作用机制可能是阻止单核-巨噬细胞浸润,减少细胞外基质沉积,防治肾小管间质损伤、保护肾小管[14]。通过本次meta分析的结果，虽然肯定了黄芪当归合用联合西药治疗成人原发性肾病综合征的有效性，但本次研究仍然存在不足之处。尤其是研究质量方面，有很多因素影响了研究质量：第一，本次纳入研究的文献数量少，且均来自国内,缺乏国外大量的研究文献,研究的多数为小样本，且部分研究没提取完整的数据。第二，评估Jadad量表评分结果，纳入的24篇文献中，仅有4篇评分为2分，其他研究均为1分，没有3分以上的文献，均属于低质量文献。第三，评估Cochrane偏倚风险结果，本研究所纳入的24篇随机对照试验中仅有3篇提及具体的随机方法，其余21篇均仅提及使用随机方法，并未提及具体的随机方法；纳入的文献中，仅有1篇提及盲法，其余均未提及盲法；所有文献均未提及分配隐藏，因此不能够完全排除文献在进行干预试验中发生的实施偏倚。第四，不良反应评价，由于纳入报道不良反应的文献不多且报告形式不规范，故无法全面做出对黄芪当归与西药合用治疗原发性肾病综合征时安全性的评价。第五，发表偏倚分析结果提示有潜在的发表偏倚可能。以上的这些问题均影响到本研究Meta分析结果解释的准确性及可靠性。本次研究结果，各治疗指标数据上有明显的效果，但meta分析时，发现了各研究之间存在异质性。异质性检验结果为24h尿蛋白P＜0.00001，I2=98%；血浆白蛋白P=0.00001，I2=95%；血胆固醇P=0.00001，I2=96%；甘油三酯P=0.00001，I2=98%；血肌酐P=0.03，I2=61%；BUNP=0.0003，I2=84%。各数据均P<0.10和I2>50%，提示存在异质性。这可能因为原文献中治疗时间的长短不一、样本量少、无区分原发性肾病综合征的病理类型、无分析与其它并发症的相关性。各研究虽然提供了基本的病情资料与具体治疗药物，但各试验组药物种类及使用量也不一致，没有对这些情况进行进一步分析。这些因素导致了各试验之间存在异质性。第四部结论本次研究结果表示当黄芪当归与西药合用治疗成人原发性肾病综合征时能显著提高疗效。黄芪当归对原发性肾病综合征患者能提高总有效率、减少24h尿蛋白、提高血浆白蛋白、降低血脂及血肌酐，其结果为临床治疗上提供了循证医学证据，证实了治疗的有效性,故黄芪当归合用联合西医治疗方法值得推广运用。但由于纳入研究的文献质量相对较低，样本含量小，影响到了上述结果的可信性。未来仍然需要通过高质量、大样本的实验来进一步证实本研究结果。因纳入的文献中，对不良反应报道的文献不多,故本次研究没做出有效的安全性评价，未来需要进一步研究证实。因黄芪当归合用对原发性肾病综合征治疗作用机制及规律的研究仍然不够，也需要更多有关机制与规律的研究来支持黄芪当归合用治疗原发性肾病综合征的广泛运用。参考文献[1]葛均波，徐永建，等.内科学-第9版.人民卫生出版社，2013：470-477.[2]戴恩来，罗再琼.中西医结合导论.中国医药科技出版社,2012:92,105[3]屈云，何俐，刘鸣.Cochrane系统评价的基本方法.中国临床康复，2003,7(4):532-3,536.[4]马捷，刘莹，钟来平等.Jadad量表与Cochrane偏倚风险评估工具在随机对照试验质量评价中的应用与比较[J].中国口腔颌面外科杂志,2012,10(5):417-422.[5]HigginsJ,GreenS.CochraneCollaboration:CochraneHandbookforSystematicReviewsofInterventionsVersion5.1.0[updatedMarch2011].JohnWiley&SonsLtdandTheCochraneCollaboration,Chichester,2011.[6]杨娟,郑青山.Meta分析的统计学方法[J].中国临床药理学与治疗学,2005(11):1309-1314.[7]谷鸿秋，王杨，李卫.Cochrane偏倚风险评估工具在随机对照研究Meta分析中的应用[J].中国循环杂志,2014,29(2):147-148.[8]王丹，翟俊霞，牟振云，等.Meta分析中的异质性及其处理方法[J].中国循证医学杂志,2009,9(10):1115-1118.[9]康德英,洪旗,刘关键，等.Meta分析中发表性偏倚的识别与处理[J].中国循证医学杂志,2003,3(1):45-49.[10]李丽英,王海燕,朱世乐,等.黄茂当归对肾病综合鼠肝白蛋白的表达作用[J].中华医学杂志,1995,75:276-279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