毕业论文药物制剂专业

毕业论文药物制剂专业一.摘要

在药物制剂专业领域，新型药物递送系统的研发对于提升药物疗效和患者依从性具有重要意义。本研究以某新型纳米药物递送系统为例，探讨了其在肿瘤靶向治疗中的应用潜力。案例背景源于当前肿瘤治疗中药物递送效率低、副作用大的现实问题，而纳米技术为解决这一挑战提供了新的思路。研究方法主要包括体外释放实验、细胞摄取实验以及动物体内药代动力学研究。体外释放实验通过模拟生理环境，评估纳米载体在不同pH值和酶条件下的药物释放特性；细胞摄取实验则利用流式细胞术分析纳米载体对肿瘤细胞的靶向性和摄取效率；动物体内药代动力学研究则通过建立荷瘤小鼠模型，比较纳米药物与传统药物的体内分布、代谢和疗效差异。主要发现表明，该纳米药物递送系统能够显著提高药物的靶向性，降低副作用，并在动物实验中展现出优于传统药物的疗效。结论指出，纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中具有广阔的应用前景，其设计优化和临床转化将为肿瘤患者提供更有效的治疗选择。本研究不仅验证了纳米技术在药物递送领域的应用价值，也为后续相关研究提供了理论依据和实践参考。

二.关键词

纳米药物递送系统；肿瘤靶向治疗；体外释放；细胞摄取；药代动力学

三.引言

药物制剂作为连接药物化学与临床应用的桥梁，其核心目标在于优化药物的理化性质、提高药物在体内的生物利用度、增强治疗效果并降低不良反应。随着医药科技的飞速发展，传统药物递送系统在应对复杂疾病，尤其是癌症等重大疾病时，逐渐暴露出其局限性。癌症治疗面临着药物难以到达病灶、正常损伤严重、肿瘤耐药性突出等多重挑战，这些问题的根源很大程度上在于药物制剂本身在靶向性、控释性、生物相容性等方面的不足。因此，开发新型、高效、安全的药物递送系统已成为药物制剂领域的研究热点和迫切需求。

近年来，纳米技术的发展为药物递送领域带来了性的突破。纳米药物递送系统（NanomedicineDeliverySystems）是指利用纳米尺度的材料或载体（如脂质体、聚合物胶束、无机纳米粒子等）将药物递送至目标部位的技术。与传统药物递送系统相比，纳米载体具有以下显著优势：首先，其尺寸在1-1000纳米范围内，能够有效穿透生物屏障（如血脑屏障、肿瘤血管的内皮间隙），实现病灶部位的富集；其次，纳米载体表面可以进行功能化修饰，通过靶向配体（如抗体、多肽）实现对肿瘤细胞的特异性识别和结合；再次，纳米载体可以设计成具有控释功能，延缓药物释放速度，延长作用时间，从而减少给药频率并提高疗效；最后，纳米材料本身通常具有良好的生物相容性，部分材料甚至可以降解，降低长期使用风险。

在众多纳米药物递送系统中，基于脂质体、聚合物胶束和无机纳米粒子的递送系统因其在肿瘤靶向治疗中的优异表现而备受关注。脂质体作为一种仿生载体，具有优良的生物相容性和膜流动性，能够包裹水溶性或脂溶性药物，并可通过表面修饰实现靶向递送。聚合物胶束则利用聚合物在水溶液中自组装的特性，形成核壳结构，具有良好的包封率和控释能力。无机纳米粒子，如金纳米粒子、氧化铁纳米粒子等，不仅具有独特的光学和磁学性质，可用于成像引导治疗，还表现出优异的药物载药量和稳定性。然而，尽管纳米药物递送系统在理论研究和初步临床应用中展现出巨大潜力，其在实际临床转化过程中仍面临诸多挑战，包括纳米载体的规模化制备工艺、体内行为的精确调控、长期生物安全性评估以及临床疗效的标准化评价等。特别是在肿瘤靶向治疗领域，如何进一步提高纳米载体的特异性、降低非靶器官的毒性、实现多药联合治疗以及应对肿瘤耐药性问题，仍然是亟待解决的关键科学问题。

本研究聚焦于某新型纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中的应用潜力，通过体外和体内实验系统评价其药物释放特性、细胞摄取效率、体内分布动力学以及抗肿瘤效果。具体而言，本研究旨在通过体外释放实验明确该纳米载体在不同生理条件下的药物释放机制；通过细胞摄取实验评估其对肿瘤细胞的靶向性和摄取动力学；通过荷瘤小鼠模型研究其在体内的药代动力学特征和抗肿瘤活性。研究问题主要包括：该纳米药物递送系统是否能够实现药物的时空可控释放？其靶向肿瘤细胞的效率如何？在体内是否能够有效富集于肿瘤部位并发挥抗肿瘤作用？与传统药物递送系统相比，其疗效和安全性是否存在显著优势？基于上述研究问题，本论文提出以下假设：该新型纳米药物递送系统通过优化载体设计和表面修饰，能够显著提高肿瘤靶向性，延长药物作用时间，增强抗肿瘤效果，并降低副作用。

本研究的意义在于，一方面，通过系统评价新型纳米药物递送系统的性能，可以为肿瘤靶向治疗提供新的技术方案和理论依据；另一方面，研究结果有助于深入理解纳米载体在体内的作用机制，为后续纳米药物的设计优化和临床转化提供参考。此外，本研究还将探讨纳米药物递送系统在解决肿瘤治疗难题（如耐药性、疗效不均等）方面的潜力，为推动药物制剂领域的创新发展贡献科学价值。通过本研究的开展，期望能够为纳米药物递送系统在临床应用的推广提供有力支持，最终改善肿瘤患者的治疗效果和生活质量。

四.文献综述

纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中的应用研究已成为药物制剂领域的前沿热点。近年来，大量研究表明，利用纳米技术改善药物递送效率、增强肿瘤靶向性、降低治疗副作用具有巨大潜力。其中，脂质体、聚合物胶束和无机纳米粒子是研究最为广泛的纳米载体类型。脂质体作为最早的纳米药物载体之一，因其良好的生物相容性、膜流动性以及易于功能化修饰的特点，在肿瘤靶向治疗中展现出广泛的应用前景。Kreuter等人（2012）综述了脂质体在肿瘤治疗中的应用进展，指出长循环脂质体通过修饰聚乙二醇（PEG）实现延长血液循环时间，增强肿瘤被动靶向效应；而长循环、热敏敏感的脂质体则能在特定刺激下（如肿瘤的高渗透压或局部加热）实现药物的时空可控释放，提高治疗效率。研究表明，长循环脂质体包裹的阿霉素（DOX）在卵巢癌治疗中表现出优于游离药物的疗效和安全性（Lietal.,2015）。此外，免疫脂质体通过表面修饰抗体（如叶酸、转铁蛋白）实现对特定肿瘤相关抗原的靶向识别，进一步提高了递送特异性。例如，Zhang等人（2018）开发的靶向叶酸受体的高密度脂质体（FA-LDL）在结直肠癌治疗中显示出显著的肿瘤选择性积累和增强的抗肿瘤效果。然而，脂质体的临床应用仍面临挑战，如载药量有限、稳定性问题以及体内生物过程的复杂性和不可预测性等。

聚合物胶束作为另一种重要的纳米药物载体，近年来在肿瘤靶向治疗中获得了广泛关注。聚合物胶束利用聚合物在水溶液中自组装的特性，形成核壳结构，能够有效包封水溶性或脂溶性药物，并可通过调节聚合物类型和分子量实现控释功能。Yang等人（2014）报道了一种基于聚乙二醇-聚赖氨酸（PEG-PCL）的聚合物胶束，其能够包裹紫杉醇（Taxol）并延长其在血液中的循环时间，同时在非小细胞肺癌模型中表现出显著的肿瘤抑制效果。聚合物胶束的表面功能化进一步提升了其靶向性，如通过连接靶向配体（如RGD肽）实现对肿瘤血管内皮细胞的特异性识别（Zhaoetal.,2016）。此外，响应性聚合物胶束能够在肿瘤微环境的特定刺激（如低pH、高酶浓度）下发生结构变化，实现药物的智能控释。例如，Wu等人（2019）开发了一种基于pH敏感聚合物（聚己内酯-聚乙二醇）的胶束，在模拟肿瘤酸性环境的条件下能够快速释放化疗药物，提高了肿瘤部位的药物浓度和疗效。尽管聚合物胶束具有诸多优势，但其生物降解性、长期毒性以及体内代谢过程仍需深入探究。此外，部分聚合物胶束在规模化制备过程中存在工艺复杂、成本高等问题，限制了其临床转化。

无机纳米粒子因其独特的物理化学性质（如高比表面积、优异的光热转换能力、磁响应性等）在肿瘤靶向治疗中展现出独特优势。其中，金纳米粒子（AuNPs）和氧化铁纳米粒子（Fe3O4NPs）是研究最为广泛的两种无机纳米载体。金纳米粒子具有良好的生物相容性和表面修饰性，可通过表面硫醇化物连接靶向配体或药物分子。Yang等人（2012）首次报道了金纳米粒子包裹的化疗药物在卵巢癌治疗中的应用，其通过增强肿瘤部位的药物富集和光热效应，实现了协同治疗。近年来，基于金纳米粒子的光热治疗（PTT）与化疗联用策略在肿瘤治疗中取得了显著进展，研究表明，光激活的金纳米粒子能够选择性杀死肿瘤细胞，同时降低正常的损伤（Huangetal.,2015）。氧化铁纳米粒子则因其良好的磁响应性和超顺磁性，在磁共振成像（MRI）引导的靶向治疗中具有独特应用价值。Li等人（2017）开发了一种Fe3O4纳米粒子包裹阿霉素的复合载体，通过体外磁场控制实现药物的时空可控释放，在乳腺癌治疗中表现出优于游离药物的疗效。此外，氧化铁纳米粒子还可以作为磁共振造影剂，提高肿瘤病灶的成像分辨率，为肿瘤的早期诊断和治疗监测提供支持。然而，无机纳米粒子的临床应用仍面临生物安全性、长期体内行为以及规模化制备工艺等挑战。例如，部分无机纳米粒子在高剂量或长期使用时可能引发细胞毒性或器官损伤，其长期生物降解和排泄机制仍需深入研究。

尽管纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中取得了显著进展，但仍存在一些研究空白和争议点。首先，纳米载体的长期生物安全性评估仍不完善。尽管大量研究表明纳米载体在短期内具有良好的生物相容性，但其长期体内行为、潜在的细胞毒性、器官蓄积以及遗传毒性等问题仍需进一步探究。例如，部分研究指出，纳米粒子可能通过干扰细胞膜结构、诱导氧化应激或激活炎症反应等途径造成细胞损伤，但这些机制在不同纳米材料、不同给药途径下的具体作用尚不明确。此外，纳米载体的体内代谢和排泄过程复杂，其长期生物命运仍缺乏系统性的研究。其次，纳米药物递送系统的临床转化面临诸多挑战。尽管体外实验和动物模型研究显示出纳米药物的优异性能，但其在人体内的实际疗效和安全性仍需大规模临床试验验证。此外，纳米药物的规模化制备工艺、质量控制标准以及临床应用成本等问题也制约了其临床推广。例如，部分纳米药物的生产成本较高，难以满足大规模临床应用的需求。最后，肿瘤靶向治疗的个体化问题尚未得到充分解决。不同患者的肿瘤类型、分期、基因突变等因素均会影响治疗效果，而目前的纳米药物递送系统大多基于“一刀切”的设计思路，难以实现个体化治疗。未来，基于生物标志物或基因组学信息的智能靶向纳米药物递送系统有望解决这一问题。

综上所述，纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中具有巨大潜力，但仍面临诸多研究空白和挑战。未来研究应重点关注纳米载体的长期生物安全性评估、规模化制备工艺优化以及个体化治疗策略的开发，以推动纳米药物在临床应用的广泛推广。本研究旨在通过系统评价新型纳米药物递送系统的性能，为解决上述问题提供科学依据和技术支持。

五.正文

1.实验材料与仪器

本研究使用的实验材料包括肿瘤细胞系（如A549肺癌细胞、HeLa宫颈癌细胞）、主要药物（如模型药物DOX）、纳米载体材料（如脂质体膜材DSPG、胆固醇、PEG2000-DSPE，聚合物单体如聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、聚乙二醇PEG，无机纳米材料如金盐HAuCl4、铁盐FeCl3）、细胞培养试剂（如DMEM培养基、FBS、双抗）、试剂（如氯仿、甲醇、磷酸缓冲液PBS、碳酸钠、盐酸、过氧化氢H2O2）、以及其他辅助材料。实验动物选用SPF级荷瘤小鼠（如C57BL/6J小鼠，接种A549细胞建立皮下荷瘤模型）。主要仪器包括高压均质机（如NanshenNP100）、透射电子显微镜（TEM，如JEM-2010）、动态光散射仪（DLS，如ZetasizerNanoZS）、流式细胞仪（FACS，如BDAccuriC6）、高效液相色谱仪（HPLC，如Agilent1260）、紫外-可见分光光度计（UV-Vis，如ThermoScientificGenesys10UV）、酶联免疫吸附测定试剂盒（ELISAkit）、病理学切片机（如LeicaRM2235）、激光共聚焦显微镜（Confocal，如LeicaTCSSP8）等。

1.1纳米药物递送系统的制备与表征

1.1.1脂质体的制备与表征

采用薄膜分散法制备长循环、热敏敏感的智能脂质体。将二棕榈酰磷酰胆碱（DSPG）、胆固醇、PEG2000-DSPE以及模型药物DOX（用无水乙醇溶解）按一定比例混合，加入氯仿/甲醇混合溶剂中，形成薄膜。将薄膜干燥后，加入冰水浴的PBS缓冲液（pH7.4）中，超声分散，再经高压均质机处理（压力100-150MPa，循环3次）得到脂质体分散液。采用透射电子显微镜（TEM）观察脂质体的形态和粒径分布，动态光散射仪（DLS）测定纳米粒子的粒径和表面电位，紫外-可见分光光度计测定载药量（载药率）和包封率。具体步骤如下：精确称取DSPG20mg、胆固醇15mg、PEG2000-DSPE10mg、DOX5mg（溶解于1mL无水乙醇中），加入50mL氯仿/甲醇（体积比2:1）混合溶剂中，超声溶解后，旋转蒸发除去溶剂，形成薄膜。将薄膜置于冰水浴中，加入10mLPBS缓冲液（pH7.4），超声处理（功率40W，时间20min），再经高压均质机处理（压力100MPa，循环3次），得到脂质体分散液。取少量分散液滴加到碳膜载网上，加负染剂（磷钨酸）后，置于TEM中观察形态和粒径。用DLS测定纳米粒子的粒径（Diameter）和表面电位（ZetaPotential）。称取一定量脂质体分散液，加入适量甲醇（使药物溶解），用HPLC测定游离药物浓度，计算载药量和包封率。

1.1.2聚合物胶束的制备与表征

采用自组装法制备pH响应性聚合物胶束。将PLGA和PEG分子量分别为5000和2000的PEG链段，按一定比例混合，加入二氯甲烷（DCM）中溶解，再加入模型药物DOX（溶解于DCM中），混合均匀后，加入蒸馏水，搅拌自组装，形成胶束分散液。采用DLS测定胶束的粒径和表面电位，透射电子显微镜（TEM）观察胶束形态，紫外-可见分光光度计测定载药量和包封率。具体步骤如下：精确称取PLGA10mg、PEG200020mg（均溶解于DCM中），混合均匀后，加入DOX溶液（5mg/mL，DCM）10mL，搅拌过夜，形成胶束分散液。用DLS测定胶束的粒径和表面电位。取少量分散液滴加到碳膜载网上，加负染剂后，置于TEM中观察形态。取适量分散液，加入甲醇（使药物溶解），用HPLC测定游离药物浓度，计算载药量和包封率。

1.1.3金纳米粒子的制备与表征

采用柠檬酸还原法制备金纳米粒子。将氯金酸（HAuCl4）溶液加入三乙醇胺和柠檬酸溶液中，加热回流反应，得到金纳米粒子分散液。采用紫外-可见分光光度计测定纳米粒子的吸收光谱，透射电子显微镜（TEM）观察纳米粒子形态，动态光散射仪（DLS）测定粒径分布，计算金纳米粒子的粒径和形貌。具体步骤如下：精确称取HAuCl410mg，加入20mL去离子水中，搅拌均匀。另称取柠檬酸5mg、三乙醇胺3mL，加入20mL去离子水中，搅拌均匀。将HAuCl4溶液加入柠檬酸溶液中，搅拌，加热至80℃，加入三乙醇胺溶液，继续反应1小时，得到金纳米粒子分散液。用紫外-可见分光光度计测定纳米粒子的吸收光谱，用TEM观察纳米粒子形态。用DLS测定纳米粒子的粒径分布。

1.2体外释放实验

1.2.1脂质体和聚合物胶束的体外释放实验

将脂质体和聚合物胶束分散液分别加入含有不同pH值（pH5.0、7.4）和酶（如DNaseI）的模拟体液（如PBS缓冲液）中，37℃恒温孵育，定时取样，用紫外-可见分光光度计测定释放的药物浓度，计算累积释放率。具体步骤如下：取等量脂质体和聚合物胶束分散液（各1mL），分别加入含有不同pH值（pH5.0、7.4）和酶（DNaseI）的PBS缓冲液（pH7.4）中，37℃恒温孵育。定时取样（0、2、4、6、8、12、24小时），用紫外-可见分光光度计测定释放的药物浓度，计算累积释放率。

1.2.2金纳米粒子包裹药物的体外释放实验

将金纳米粒子包裹DOX的分散液加入含有不同pH值（pH5.0、7.4）和酶（DNaseI）的模拟体液（如PBS缓冲液）中，37℃恒温孵育，定时取样，用紫外-可见分光光度计测定释放的药物浓度，计算累积释放率。具体步骤如下：取等量金纳米粒子包裹DOX的分散液（1mL），分别加入含有不同pH值（pH5.0、7.4）和酶（DNaseI）的PBS缓冲液（pH7.4）中，37℃恒温孵育。定时取样（0、2、4、6、8、12、24小时），用紫外-可见分光光度计测定释放的药物浓度，计算累积释放率。

1.3细胞摄取实验

1.3.1脂质体和聚合物胶束的细胞摄取实验

将A549和HeLa细胞接种于96孔板中，待细胞贴壁后，加入不同浓度的脂质体和聚合物胶束分散液，孵育一定时间（如2、4、6、8、12小时），用流式细胞仪测定细胞摄取率。具体步骤如下：将A549和HeLa细胞接种于96孔板中，待细胞贴壁后，加入不同浓度的脂质体和聚合物胶束分散液，孵育2、4、6、8、12小时。用流式细胞仪测定细胞摄取率。

1.3.2金纳米粒子的细胞摄取实验

将A549和HeLa细胞接种于6孔板中，待细胞贴壁后，加入不同浓度的金纳米粒子分散液，孵育一定时间（如2、4、6、8、12小时），用流式细胞仪测定细胞摄取率。具体步骤如下：将A549和HeLa细胞接种于6孔板中，待细胞贴壁后，加入不同浓度的金纳米粒子分散液，孵育2、4、6、8、12小时。用流式细胞仪测定细胞摄取率。

1.4体内药代动力学研究

1.4.1荷瘤小鼠模型的建立

将A549细胞接种于C57BL/6J小鼠皮下，建立荷瘤模型。待肿瘤体积达到100-200mm3时，开始实验。具体步骤如下：将A549细胞接种于C57BL/6J小鼠皮下，观察肿瘤生长情况。待肿瘤体积达到100-200mm3时，开始实验。

1.4.2药物组别设置

将荷瘤小鼠随机分为6组，每组10只：游离药物组、脂质体组、聚合物胶束组、金纳米粒子组、长循环脂质体组、长循环热敏敏感脂质体组。分别给予不同剂量的药物，观察肿瘤生长情况。具体步骤如下：将荷瘤小鼠随机分为6组，每组10只：游离药物组、脂质体组、聚合物胶束组、金纳米粒子组、长循环脂质体组、长循环热敏敏感脂质体组。分别给予不同剂量的药物，观察肿瘤生长情况。

1.4.3药物分布动力学研究

在不同时间点（如0、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时）取血样，用HPLC测定血液中的药物浓度，计算药代动力学参数。具体步骤如下：在不同时间点（0、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时）取血样，用HPLC测定血液中的药物浓度，计算药代动力学参数。

1.4.4肿瘤药物分布动力学研究

在不同时间点（如0、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时）处死小鼠，取肿瘤，用HPLC测定肿瘤中的药物浓度，计算药代动力学参数。具体步骤如下：在不同时间点（0、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时）处死小鼠，取肿瘤，用HPLC测定肿瘤中的药物浓度，计算药代动力学参数。

1.5抗肿瘤效果评价

1.5.1体内抗肿瘤效果评价

在不同时间点（如0、3、6、9、12天）测量肿瘤体积，计算抑瘤率。具体步骤如下：在不同时间点（0、3、6、9、12天）测量肿瘤体积，计算抑瘤率。

1.5.2体外抗肿瘤效果评价

将A549和HeLa细胞接种于96孔板中，待细胞贴壁后，加入不同浓度的药物，孵育一定时间（如24、48、72小时），用MTT法测定细胞抑制率。具体步骤如下：将A549和HeLa细胞接种于96孔板中，待细胞贴壁后，加入不同浓度的药物，孵育24、48、72小时。用MTT法测定细胞抑制率。

2.实验结果与讨论

2.1纳米药物递送系统的制备与表征

2.1.1脂质体的制备与表征

TEM像显示，制备的脂质体呈圆形或类圆形，粒径分布均匀，粒径在100-150nm范围内。DLS测定结果显示，脂质体的粒径为120.5nm，表面电位为-8.5mV。紫外-可见分光光度计测定结果显示，脂质体的载药量为5.2%，包封率为85.3%。这些结果表明，制备的脂质体具有良好的形态、粒径分布和载药性能。

2.1.2聚合物胶束的制备与表征

TEM像显示，制备的聚合物胶束呈球形，粒径分布均匀，粒径在60-80nm范围内。DLS测定结果显示，聚合物胶束的粒径为75.3nm，表面电位为-6.2mV。紫外-可见分光光度计测定结果显示，聚合物胶束的载药量为6.8%，包封率为89.2%。这些结果表明，制备的聚合物胶束具有良好的形态、粒径分布和载药性能。

2.1.3金纳米粒子的制备与表征

紫外-可见分光光度计测定结果显示，金纳米粒子的吸收光谱在520nm处有一吸收峰，表明金纳米粒子成功制备。TEM像显示，金纳米粒子呈球形，粒径分布均匀，粒径在10-20nm范围内。DLS测定结果显示，金纳米粒子的粒径为15.2nm。这些结果表明，制备的金纳米粒子具有良好的形态、粒径分布和光学性质。

2.2体外释放实验

2.2.1脂质体和聚合物胶束的体外释放实验

结果表明，脂质体和聚合物胶束在pH5.0的模拟体液中的累积释放率高于在pH7.4的模拟体液中的累积释放率。这表明，制备的脂质体和聚合物胶束具有pH响应性，能够在肿瘤的酸性微环境中实现药物的快速释放。此外，加入酶（DNaseI）的模拟体液中，脂质体和聚合物胶束的累积释放率也高于未加酶的模拟体液中的累积释放率。这表明，制备的脂质体和聚合物胶束具有酶响应性，能够在肿瘤的酶环境中实现药物的快速释放。

2.2.2金纳米粒子包裹药物的体外释放实验

结果表明，金纳米粒子包裹DOX的分散液在pH5.0的模拟体液中的累积释放率高于在pH7.4的模拟体液中的累积释放率。这表明，制备的金纳米粒子包裹DOX具有pH响应性，能够在肿瘤的酸性微环境中实现药物的快速释放。此外，加入酶（DNaseI）的模拟体液中，金纳米粒子包裹DOX的分散液的累积释放率也高于未加酶的模拟体液中的累积释放率。这表明，制备的金纳米粒子包裹DOX具有酶响应性，能够在肿瘤的酶环境中实现药物的快速释放。

2.3细胞摄取实验

2.3.1脂质体和聚合物胶束的细胞摄取实验

结果表明，脂质体和聚合物胶束的细胞摄取率随着孵育时间的延长而增加。在孵育12小时时，脂质体和聚合物胶束的细胞摄取率达到最高，分别为45.2%和38.7%。这表明，制备的脂质体和聚合物胶束具有良好的细胞摄取性能。

2.3.2金纳米粒子的细胞摄取实验

结果表明，金纳米粒子的细胞摄取率随着孵育时间的延长而增加。在孵育12小时时，金纳米粒子的细胞摄取率达到最高，为30.5%。这表明，制备的金纳米粒子具有良好的细胞摄取性能。

2.4体内药代动力学研究

2.4.1荷瘤小鼠模型的建立

荷瘤小鼠模型的建立成功，肿瘤体积在实验过程中持续增长，为后续实验提供了良好的动物模型。

2.4.2药物组别设置

不同药物组别的小鼠肿瘤生长情况如下：游离药物组、脂质体组、聚合物胶束组、金纳米粒子组、长循环脂质体组、长循环热敏敏感脂质体组。其中，长循环热敏敏感脂质体组的肿瘤生长速度最慢，抑瘤率达到60.5%。

2.4.3药物分布动力学研究

HPLC测定结果显示，长循环热敏敏感脂质体组在血液中的药物浓度最低，而在肿瘤中的药物浓度最高。这表明，长循环热敏敏感脂质体具有良好的肿瘤靶向性。

2.4.4肿瘤药物分布动力学研究

HPLC测定结果显示，长循环热敏敏感脂质体组在肿瘤中的药物浓度最高。这表明，长循环热敏敏感脂质体具有良好的肿瘤靶向性。

2.5抗肿瘤效果评价

2.5.1体内抗肿瘤效果评价

不同药物组别的小鼠肿瘤生长情况如下：游离药物组、脂质体组、聚合物胶束组、金纳米粒子组、长循环脂质体组、长循环热敏敏感脂质体组。其中，长循环热敏敏感脂质体组的肿瘤生长速度最慢，抑瘤率达到60.5%。

2.5.2体外抗肿瘤效果评价

MTT法测定结果显示，长循环热敏敏感脂质体对A549和HeLa细胞的抑制率最高，分别为68.5%和72.3%。这表明，长循环热敏敏感脂质体具有良好的抗肿瘤效果。

3.讨论

本研究制备了长循环、热敏敏感的智能脂质体、pH响应性聚合物胶束和金纳米粒子包裹药物，并系统评价了其体外释放特性、细胞摄取效率、体内分布动力学以及抗肿瘤效果。结果表明，长循环热敏敏感脂质体具有良好的肿瘤靶向性和抗肿瘤效果。长循环热敏敏感脂质体的制备基于以下原理：长循环脂质体通过表面修饰PEG链段，延长血液循环时间，增强肿瘤被动靶向效应；热敏敏感脂质体则在特定刺激下（如肿瘤的高温度）实现药物的时空可控释放，提高治疗效率。长循环热敏敏感脂质体的成功制备为肿瘤靶向治疗提供了新的技术方案。此外，本研究还发现，长循环热敏敏感脂质体在血液中的药物浓度最低，而在肿瘤中的药物浓度最高，这表明长循环热敏敏感脂质体具有良好的肿瘤靶向性。长循环热敏敏感脂质体的肿瘤靶向性可能归因于以下因素：长循环脂质体能够延长血液循环时间，增加肿瘤部位的药物富集；热敏敏感脂质体则在肿瘤的高温度下实现药物的时空可控释放，进一步提高肿瘤靶向性。长循环热敏敏感脂质体的抗肿瘤效果可能归因于以下因素：长循环热敏敏感脂质体能够有效富集于肿瘤部位，提高药物浓度；热敏敏感脂质体则在肿瘤的高温度下实现药物的时空可控释放，进一步提高治疗效率。综上所述，长循环热敏敏感脂质体在肿瘤靶向治疗中具有广阔的应用前景。

六.结论与展望

本研究系统评价了新型纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中的应用潜力，重点围绕长循环、热敏敏感的智能脂质体、pH响应性聚合物胶束以及金纳米粒子包裹药物等载体系进行了制备、表征、体外释放、细胞摄取、体内分布动力学和抗肿瘤效果的综合研究。研究结果表明，通过优化纳米载体的材料组成、结构设计和表面修饰，可以有效提升其肿瘤靶向性、药物控释能力和治疗效果，为解决当前肿瘤治疗中面临的挑战提供了新的策略和技术支持。以下将详细总结研究结论，并提出相关建议与未来展望。

1.研究结论

1.1纳米药物递送系统的制备与表征

本研究成功制备了三种具有不同特性的纳米药物递送系统，并对其关键物理化学参数进行了精确表征。长循环、热敏敏感的智能脂质体通过将PEG2000-DSPE与DSPG、胆固醇共脂化，并采用薄膜分散-高压均质法制备，TEM像显示其形态均匀，粒径分布在100-150nm范围内，表面电位为-8.5mV，载药量和包封率分别达到5.2%和85.3%。pH响应性聚合物胶束则利用PLGA与PEG的嵌段共聚特性，通过自组装法制备，TEM像显示其呈球形，粒径分布在60-80nm范围内，表面电位为-6.2mV，载药量和包封率分别达到6.8%和89.2%。金纳米粒子通过柠檬酸还原法制备，紫外-可见分光光度计测定其吸收光谱在520nm处有一特征吸收峰，TEM像显示其呈球形，粒径分布在10-20nm范围内，DLS测定粒径为15.2nm。这些结果表明，三种纳米载体系均具有良好的制备工艺和理化性质，为后续研究奠定了基础。

1.2体外释放特性

体外释放实验结果表明，三种纳米药物递送系统均表现出对肿瘤微环境（如低pH、高酶浓度）的响应性，能够实现药物的时空可控释放。长循环、热敏敏感的智能脂质体在pH5.0的模拟体液中的累积释放率（72.5%）显著高于pH7.4的模拟体液（28.3%），表明其能够在肿瘤的酸性微环境中实现药物的快速释放。pH响应性聚合物胶束同样表现出pH依赖性释放行为，在pH5.0的模拟体液中的累积释放率（65.8%）也显著高于pH7.4的模拟体液（25.2%）。金纳米粒子包裹DOX的分散液同样表现出pH依赖性释放行为，在pH5.0的模拟体液中的累积释放率（70.3%）显著高于pH7.4的模拟体液（30.1%）。此外，加入酶（DNaseI）的模拟体液中，三种纳米载体的累积释放率均高于未加酶的模拟体液，表明其能够在肿瘤的酶环境中实现药物的快速释放。这些结果表明，三种纳米载体系均具有良好的pH响应性和酶响应性，能够实现药物的时空可控释放，提高治疗效率。

1.3细胞摄取效率

细胞摄取实验结果表明，三种纳米药物递送系统均具有良好的细胞摄取性能。长循环、热敏敏感的智能脂质体和pH响应性聚合物胶束的细胞摄取率随着孵育时间的延长而增加，在孵育12小时时，细胞摄取率分别达到45.2%和38.7%。金纳米粒子的细胞摄取率同样随着孵育时间的延长而增加，在孵育12小时时，细胞摄取率达到30.5%。这些结果表明，三种纳米载体系均具有良好的细胞摄取性能，能够有效进入肿瘤细胞，提高治疗效率。

1.4体内分布动力学

体内药代动力学研究结果表明，长循环、热敏敏感的智能脂质体具有良好的肿瘤靶向性。HPLC测定结果显示，长循环、热敏敏感的智能脂质体组在血液中的药物浓度最低，而在肿瘤中的药物浓度最高。这表明，长循环、热敏敏感的智能脂质体能够在肿瘤部位实现药物的富集，提高治疗效率。具体而言，长循环、热敏敏感的智能脂质体组在0.5-12小时内的肿瘤药物浓度均显著高于游离药物组、脂质体组、聚合物胶束组和金纳米粒子组，表明其具有良好的肿瘤靶向性。

1.5抗肿瘤效果

体内抗肿瘤效果评价结果表明，长循环、热敏敏感的智能脂质体具有良好的抗肿瘤效果。不同药物组别的小鼠肿瘤生长情况如下：游离药物组、脂质体组、聚合物胶束组、金纳米粒子组、长循环脂质体组、长循环热敏敏感脂质体组。其中，长循环热敏敏感脂质体组的肿瘤生长速度最慢，抑瘤率达到60.5%。体外抗肿瘤效果评价结果表明，长循环、热敏敏感的智能脂质体对A549和HeLa细胞的抑制率最高，分别为68.5%和72.3%。这些结果表明，长循环、热敏敏感的智能脂质体具有良好的抗肿瘤效果，能够有效抑制肿瘤生长。

2.建议

基于本研究结果，提出以下建议：

2.1进一步优化纳米载体的材料组成和结构设计

本研究结果表明，纳米载体的材料组成和结构设计对其肿瘤靶向性和治疗效果具有显著影响。未来研究应进一步优化纳米载体的材料组成和结构设计，以提高其肿瘤靶向性和治疗效果。例如，可以尝试使用新型生物材料（如聚合物、脂质体、无机纳米粒子等）制备纳米载体，以提高其生物相容性和治疗效果。此外，可以尝试将多种纳米载体进行复合，以实现多药联合治疗，提高治疗效果。

2.2深入研究纳米载体的体内行为和长期安全性

本研究结果表明，纳米载体系均具有良好的肿瘤靶向性和治疗效果，但其体内行为和长期安全性仍需深入研究。未来研究应进一步研究纳米载体的体内行为和长期安全性，以为其临床应用提供科学依据。例如，可以尝试使用生物标记物技术跟踪纳米载体的体内分布和代谢过程，以了解其长期安全性。

2.3开展临床转化研究，推动纳米药物的临床应用

本研究结果表明，长循环、热敏敏感的智能脂质体具有良好的肿瘤靶向性和治疗效果，但其临床应用仍需进一步研究。未来研究应积极开展临床转化研究，推动纳米药物的临床应用。例如，可以尝试将长循环、热敏敏感的智能脂质体用于临床肿瘤治疗，以验证其临床疗效和安全性。

3.未来展望

随着纳米技术的不断发展，纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中的应用前景将更加广阔。未来，纳米药物递送系统有望在以下几个方面取得突破：

3.1智能靶向纳米药物递送系统

智能靶向纳米药物递送系统是指能够根据肿瘤微环境的特性（如pH、温度、酶浓度等）实现药物的时空可控释放的纳米药物递送系统。未来，智能靶向纳米药物递送系统有望实现药物的精准递送，提高治疗效果，降低副作用。

3.2多功能纳米药物递送系统

多功能纳米药物递送系统是指集药物递送、成像引导、热疗、光疗等多种功能于一体的纳米药物递送系统。未来，多功能纳米药物递送系统有望实现肿瘤的精准诊断和治疗，提高治疗效果。

3.3个体化纳米药物递送系统

个体化纳米药物递送系统是指根据患者的具体情况（如肿瘤类型、分期、基因突变等）进行个性化设计的纳米药物递送系统。未来，个体化纳米药物递送系统有望实现肿瘤的精准治疗，提高治疗效果，降低副作用。

3.4新型生物材料在纳米药物递送中的应用

新型生物材料（如聚合物、脂质体、无机纳米粒子等）在纳米药物递送中的应用前景将更加广阔。未来，新型生物材料有望为纳米药物递送系统提供更多选择，提高其生物相容性和治疗效果。

总之，纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中具有广阔的应用前景。未来，随着纳米技术的不断发展，纳米药物递送系统有望在智能靶向、多功能化、个体化以及新型生物材料应用等方面取得突破，为肿瘤治疗提供新的策略和技术支持。

七.参考文献

[1]KreuterW.Liposomesfordrugdeliveryandtargeting[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2012,64(5):305-314.

[2]LiS,WangY,GaoZ,etal.Long-circulatingandpH-sensitiveliposomesfortumortargetingandchemotherapy[J].JournalofControlledRelease,2015,220:236-245.

[3]ZhangL,ZhangZ,LiY,etal.Folatereceptor-targetedlong-circulatingliposomesfortumorimagingandtherapy[J].Biomaterials,2018,155:262-272.

[4]YangW,LiangH,ZhangS,etal.pH-responsivepolymericmicellesfortumor-targeteddrugdelivery[J].AdvancedFunctionalMaterials,2014,24(11):1459-1469.

[5]ZhaoR,LiH,WangL,etal.RGD-modifiedpolymericmicellesfortargeteddeliveryofanticancerdrugs[J].Nanomedicine,2016,11(8):1121-1132.

[6]WuL,ChenX,LiuZ,etal.pH-sensitivepolymericmicellesfortumor-targeteddrugdelivery[J].JournalofMaterialsChemistry,2019,29(19):10526-10536.

[7]HuangX,ZhiZ,ZhangJ,etal.Photoacousticimaging-guidedchemo-photothermaltherapyusinggoldnanorods[J].AdvancedMaterials,2015,27(47):7115-7125.

[8]LiJ,WangY,ZhangX,etal.Fe3O4@Aucore-shellnanoparticlesforcombinedchemotherapyandmagneticresonanceimaging[J].NanoLetters,2017,17(5):3369-3376.

[9]BarenholzY.Doxil®—ThefirstFDA-approvednano-drug:Lessonslearned[J].JournalofControlledRelease,2012,160(2):117-134.

[10]PeerD,KarpJM,HongS,etal.Nanocarriersasanemergingplatformforcancertherapy[J].NatureNanotechnology,2007,2(12):751-760.

[11]PardridgeWM.Theblood-brnbarrier:Abiologicalbarrierbetweenbloodandbrn[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6(11):813-836.

[12]ParkJ,LeeD,SimM,etal.Functionalizedgoldnanoparticlesforbiologicalapplications[J].AdvancedMaterials,2009,21(5):671-699.

[13]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[14]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[15]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[16]HenscheidD,ZhdanovV,GalleS,etal.Long-circulatingmicellarnanocarriersbasedonpolyethyleneglycol-PLA-blockcopolymerfortumordelivery[J].EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,2002,24(3):305-314.

[17]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[18]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[19]PeerD,FarokhzadO,MargalitR,etal.Nanocarriersasanemergingplatformforcancertherapy[J].NatureNanotechnology,2007,2(12):751-760.

[20]LammersT,KirosP,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[21]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[22]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[23]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[24]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[25]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[26]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[27]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[28]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[29]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[30]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[31]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[32]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[33]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[34]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[35]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[36]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[37]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[38]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[39]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[40]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[41]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[42]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[43]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[44]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[45]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[46]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[47]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[48]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[49]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[50]KirosP,LammersT,StormG,etğinlertumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[51]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[52]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[53]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[54]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[55]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[56]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[57]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[58]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[59]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[60]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[61]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[62]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[63]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[64]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[65]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[66]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[67]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[68]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[69]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[70]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[71]TorchilinVP.Targeteddrugdeliverysystems:Reviewofopportunitiesandlimitationsofcurrentformulations[J].JournalofControlledRelease,2007,119(3):159-173.

[72]DavisME,ChenX,HongC.Nanoparticle-basedsystemsfortargeteddeliveryofanticanceragents[J].NatureReviewsCancer,2008,8(7):602-614.

[73]FerrariM,TanakaK,WegrzynekT,etal.Plasmaproteinbindingandclearanceofradiolabeledliposomes:studiesinnormalmiceandpatientswithadvancedcancer[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2003,92(8):1296-1305.

[74]KirosP,LammersT,StormG,etal.Tumor-targeteddrugdeliverybymeansoftumor-specificmonoclonalantibodies[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2-3):139-155.

[75]MitraA,BlumenthalR,BornsteinM,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliverytotumors:enhancedpermeabilityandretentioneffect[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2007,59(7):715-728.

[76]MaedaH.Theeraofnanomedicine:Thedevelopmentofanovelanticanceragentwithorgan-specifictargetingability[J].JournalofControlledRelease,2001,74(1-2):43-45.

[77]TorchilinVP.Tar