替尔泊肽在长期体重管理中的应用2026

替尔泊肽在长期体重管理中的应用2026肥胖症是一种由于人体脂肪含量过多或异常沉积导致的慢性疾病，易增加多种慢性并发症以及死亡的风险。我国成人超重患病率和肥胖患病率分别为34.3%和16.4%，且仍在逐年上升

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1]。然而现有的治疗手段仍有限：一方面，减重的达标率及体重的长期维持并不理想；另一方面，尚需探索如何在减重的同时实现最大限度地减少脂肪量(特别是过多的内脏脂肪和异位脂肪沉积)，而同时保持瘦体重。近年来研究发现，肠促胰素在控制食欲、调节脂肪代谢中发挥着重要作用，促进了肥胖症新型药物的研发。替尔泊肽(tirzepatide)是首个获批用于临床的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)/胰升糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1,GLP-1)单分子双受体激动剂，已在中国获批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制和成人超重和肥胖患者的长期体重管理，以及成人肥胖患者中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,OSA)的治疗。本文旨在通过综述替尔泊肽在长期体重管理方面的作用机制和临床研究结果，为临床应用提供参考。一、减重疗效(一)临床减重效果1．起始长期体重管理的疗效：SURMOUNT-1研究(包括88例中国人群)结果显示，在不伴2型糖尿病的超重/肥胖患者中，替尔泊肽的减重效果显著优于安慰剂。经72周治疗后，替尔泊肽5mg、10mg和15mg剂量组的平均减重幅度为－16.0%至－22.5%(安慰剂组－2.4%)，替尔泊肽3个剂量组有31.6%~62.9%的患者减重幅度≥20%(安慰剂组1.3%)

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2]；体重指数(bodymassindex,BMI)恢复正常水平(≤25kg/m

2)的患者比例也更高。对于基线BMI为25~30kg/m

2和30~35kg/m

2的人群，经15mg替尔泊肽治疗后BMI恢复正常水平的比例分别为71.8%和42.3%

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3]。SURMOUNT-1176周延长随访研究进一步显示，近3年半的持续治疗之后，替尔泊肽3个剂量组的减重效果均得以维持，较基线的平均减重幅度为－15.4%至－22.9%(安慰剂组－2.1%)

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4]。亚组分析显示，在不同基线BMI、年龄或体重相关合并症数量亚组中，替尔泊肽组患者的减重幅度与总人群结果一致

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5,6,7]。此外，在伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者中开展的SURMOUNT-2研究

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8]，以及在中国超重(≥24kg/m

2)/肥胖(≥28kg/m

2)人群中开展的SURMOUNT-CN研究也显示了类似结果

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9]。2．生活方式干预后体重维持的疗效：SURMOUNT-3研究观察了接受12周强化生活方式干预后实现减重≥5%(即有临床意义的减重幅度)的超重/肥胖患者(不伴2型糖尿病)，接受替尔泊肽最大耐受剂量(10mg和15mgqw)或安慰剂(即单纯生活方式干预)对于减重效果的影响，结果显示至第72周时替尔泊肽治疗组体重进一步下降21.1%(安慰剂组体重反弹3.3%)

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10]。3．药物减重后的体重维持：SURMOUNT-4研究评估了在使用替尔泊肽起始减重后，继续使用替尔泊肽对维持治疗效果的影响。超重/肥胖患者(不伴2型糖尿病)在接受替尔泊肽最大耐受剂量治疗36周后，患者平均减重20.9%。继续给予替尔泊肽最大耐受剂量或安慰剂(即单纯生活方式干预)52周后，替尔泊肽组体重进一步下降6.7%，而安慰剂组体重反弹14.8%

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11]。4．与其他减重药物的比较：一项间接比较分析显示，与GLP-1受体激动剂(glucagon-likepeptide-1receptoragonist,GLP-1RA)司美格鲁肽(2.4mgqw)相比，替尔泊肽10mg与15mg治疗的超重/肥胖患者自基线体重下降显著更多(10mg替尔泊肽治疗差异：－4.67%；15mg替尔泊肽治疗差异：－5.92%)

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12]。这一研究结果为替尔泊肽与其他GLP-1RA的比较提供了初步证据支持，但仍需要更多数据进一步证实其结论的可靠性。(二)相关的机制探索近年来的机制探索研究提示，替尔泊肽的减重效果及其对其他代谢相关因素的影响，可能与GIP受体(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptidereceptor,GIPR)和GLP-1受体(glucagon-likepeptide-1receptor,GLP-1R)的共激活关系密切。GIPR和GLP-1R在中枢广泛分布，一方面，在下丘脑等食欲调节中枢，GIP和GLP-1通过与相应受体结合来调控摄食

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13,14]，且GIP可增强GLP-1的食欲抑制作用

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15]。另一方面，在介导恶心呕吐的中枢孤束核和极后区中，GIPR的激活可拮抗GLP-1R激活导致的恶心呕吐相关神经元的活性

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16]。替尔泊肽作为GIP/GLP-1受体激动剂，通过同时激活GIPR和GLP-1R来调节食欲，改变对高热量、高脂食物的偏好，最终可能引起能量摄入的减少

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17]。在肥胖症患者中也发现，替尔泊肽减轻体重的机制可能与减少食物摄入量和抑制进食欲望关系密切。替尔泊肽相比安慰剂可显著降低患者食物渴望量表总体评分以及甜食、碳水化合物/淀粉以及快餐脂肪的分项评分，从而降低午餐和晚餐的能量摄入

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18]。二、减脂疗效(一)临床减脂效果1．改善身体成分：SURMOUNT-1研究中通过双能X线吸收法(dual-energyX-rayabsorptiometry,DXA)观察了患者身体成分的改变，结果显示在72周治疗终点时，接受替尔泊肽治疗的超重/肥胖患者与安慰剂组相比全身体脂量减少更多(33.9%对8.2%)，总脂肪质量下降与总瘦质量下降之比更低(0.70对0.88)

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2]。亚组分析显示，在<50岁、50~65岁和≥65岁3个年龄组中，替尔泊肽3个剂量组治疗后患者的全身体脂量分别下降34.1%、33.2%和35.8%，瘦体重分别下降11.3%、10.5%和10.0%

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5]。2．减少腹部脂肪和内脏脂肪含量：SURMOUNT-1研究中，替尔泊肽3个剂量组治疗72周后患者腰围减少14.6~19.9cm(安慰剂组减少3.4cm)

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2]。此外，SURPASS-3MRI研究中使用MRI进一步评估了伴有2型糖尿病的肥胖患者内脏脂肪的变化，结果显示，替尔泊肽3个剂量组治疗52周后，内脏脂肪组织和腹部皮下脂肪组织体积较基线分别下降16.33%~25.08%和12.57%~20.94%(德谷胰岛素对照组分别增加8.12%和7.61%)

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19]。3．改善异位脂肪沉积：SURPASS-3MRI研究中观察到，在伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者中替尔泊肽3个剂量组治疗52周后，肝脂肪含量(liverfatcontent,LFC)较基线下降29.78%~47.11%(德谷胰岛素对照组下降11.17%)

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19]，大腿肌肉脂肪浸润下降4.48%

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20]。综上，替尔泊肽的减重效果可能主要通过减少体脂量实现，对瘦体肌肉的影响相对较小；同时改善中心性肥胖，降低内脏脂肪质量和异位脂肪沉积。(二)相关的机制探索替尔泊肽的减脂作用可能与其对GIPR的激活密切相关。GIPR在白色脂肪细胞中广泛存在，参与脂肪细胞分化，调节脂质存储和利用

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21]。而目前尚无GLP-1R在脂肪细胞中直接表达的相关证据。一方面，在能量充足时，替尔泊肽通过直接增强胰岛素信号转导，增加脂肪组织葡萄糖的摄取，促进脂肪组织储能，并可促进细胞外脂质分子水解和细胞内转运，从而增强脂肪细胞对细胞外脂质的清除率，潜在减少循环脂质和脂质异位沉积

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22]。临床前研究显示，在高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验中替尔泊肽给药显著增加肥胖胰岛素抵抗小鼠附睾和腹股沟的白色脂肪组织的葡萄糖摄取，且这一作用效果高于安慰剂

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23]。另一方面，在能量限制时，替尔泊肽可能通过促进脂肪细胞中的脂质外排为循环提供能量，从而实现脂肪组织的减少

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22]。研究显示，替尔泊肽相比于安慰剂可显著降低24h呼吸熵(即同一时间二氧化碳产生量和氧气消耗量的比值；高呼吸熵代表机体侧重于使用碳水化合物为能量来源，低呼吸熵代表脂肪氧化来源)和睡眠呼吸熵，提示机体更多的供能来源于脂肪氧化而非碳水化合物和蛋白质的氧化

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24]。这些发现可能是替尔泊肽的减少脂肪量和改善异位脂肪沉积的重要潜在机制

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24]。三、替尔泊肽的潜在获益(一)降低糖尿病风险SURMOUNT-1的延长期研究结果显示，与安慰剂组相比，伴有糖尿病前期的肥胖或超重成人经过替尔泊肽持续治疗176周后进展为2型糖尿病的风险降低94%

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4]，虽然在随后的停药17周期间，该组患者进展为2型糖尿病的风险有所回升(88%)，但与安慰剂相比风险仍更低

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4]；并且在治疗期间94.5%的患者恢复血糖正常化(安慰剂60.4%)。结果提示长期使用替尔泊肽可降低伴有糖尿病前期的超重/肥胖患者进展为2型糖尿病风险，并帮助患者血糖恢复正常

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4]。(二)改善脂肪性肝炎SYNERGY-NASH研究中，伴有Ⅱ/Ⅲ期纤维化的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(metabolicdysfunction-associatedsteatohepatitis,MASH)成人患者在接受替尔泊肽治疗后，3个剂量组分别有44%、56%和62%的患者MASH完全缓解且肝脏纤维化未恶化(安慰剂组为10%)

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25]。而在实现纤维化至少改善一个阶段且MASH未恶化方面，替尔泊肽各组患者比例分别为55%、51%和51%(安慰剂组为30%)

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25]。该研究为改善伴有MASH的超重/肥胖患者的肝脏结局提示了潜在的治疗方向，但仍需更多研究证据以支持。(三)改善睡眠呼吸暂停SURMOUNT-OSA研究显示，在未接受气道正压通气(positiveairwaypressure,PAP)治疗的伴有中重度OSA的肥胖患者中，接受替尔泊肽最大耐受剂量治疗可显著减少呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopneaindex，AHI)27.4次/h(安慰剂组降低4.8次/h)，较基线水平降低50.7%(安慰剂组改善3.0%)

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26]。在正在使用PAP治疗的伴有中重度OSA的肥胖患者中，替尔泊肽同样可显著减少AHI30.4次/h(安慰剂组降低6.0次/h)，相比基线水平改善58.7%(安慰剂组改善2.5%)

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26]。该研究结果提示，对于中重度OSA的肥胖成年患者，替尔泊肽有效缓解了睡眠呼吸暂停症状

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26]。(四)改善心血管结局SURMOUNT系列中接受替尔泊肽治疗的超重/肥胖患者(伴/不伴2型糖尿病)均表现出血脂谱的改善，包括升高高密度脂蛋白胆固醇，降低三酰甘油、非高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和游离脂肪酸

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2,8,10,11]。动态血压监测研究显示，在超重/肥胖人群(伴2型糖尿病)中，替尔泊肽3个剂量组相较于安慰剂组24h收缩压均可显著降低5.6mmHg(1mmHg＝0.133kPa)至6.2mmHg(安慰剂组增加1.8mmHg)

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27]。SUMMIT研究显示，在合并射血分数保留的心力衰竭的肥胖患者中，与安慰剂相比，替尔泊肽可降低首次出现心力衰竭结局的风险[风险比(hazardratio，

HR)＝0.62，95%

CI

0.41~0.95)]，伴随患者的运动能力提高，6min步行距离增加26.0m(安慰剂组增加10.1m)

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28]。此外，一项根据SURMOUNT-1研究建立的预测心血管风险模型研究显示，替尔泊肽3个剂量组的动脉粥样硬化性心血管疾病的10年预测风险降低16.4%至23.5%(安慰剂组增加12.7%)

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29]，与单纯生活方式干预相比，替尔泊肽15mgqw治疗可使发生心血管事件的患者比例10年降低2.5%，15年降低1.5%，且在这两个时间点心血管死亡率均比安慰剂组(即单纯生活方式干预)低1.1%

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30]。(五)降低肾脏不良事件风险SURMOUNT-1研究的事后分析显示，在尿白蛋白/肌酐比值(urinealbumin-to-creatinineratio,UACR)≥30mg/g的患者亚组中，与安慰剂(单纯生活方式干预)相比，接受替尔泊肽治疗患者的UACR水平下降更显著(估计治疗差异为42.3%)

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31]。另一项研究则探讨了在具有高心血管风险的伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者中替尔泊肽的肾脏获益。相比于甘精胰岛素组，替尔泊肽治疗组发生肾脏复合结局[首次出现估算的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)较基线下降≥40%、终末期肾病、肾衰竭导致的死亡或新发大量白蛋白尿的时间]的比例更低(6%对10%，

HR＝0.58)；eGFR下降速度更缓[－1.4mL·min

－1·(1.73m

2)

－1·年

－1对－3.6mL·min

－1·(1.73m

2)

－1·年

－1]；替尔泊肽组UACR降低6.8%，而甘精胰岛素对照组的UACR升高36.9%

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32]。以上结果提示，在存在大量蛋白尿的超重/肥胖患者中，或高心血管风险且伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者中，替尔泊肽具有潜在的肾脏获益。(六)改善整体健康水平SURMOUNT系列研究中采用36项健康调查简表v2(shortform-36version2healthsurvey,SF-36v2，包括8个维度的评分：生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康)以及体重对生活质量的影响精简版-临床试验(theimpactofweightonqualityoflife-liteclinicaltrialsversion,IWQOL-Lite-CT，包括身体功能和心理健康评分)对患者的整体健康进行评估，结果显示替尔泊肽改善了患者身体和心理健康的各项评分

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2,8,10,11]。综上，除减重、减脂外，临床研究提示了替尔泊肽可能有改善MASH和OSA，降低2型糖尿病、心力衰竭发生的潜在风险，降低心血管疾病及肾脏不良事件相关危险因素(包括腰围、血糖、血压、血脂、eGFR、UACR)，从而提高超重/肥胖患者的整体健康水平以及生活质量的效果。四、在长期体重管理中的安全性目前针对单独长效激活GIPR的安全性研究较少，且多为临床前研究。在肥胖小鼠中的临床前研究显示，GIP长效激活未引起不良反应或毒副作用

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33]。而GLP-1R的长效激活在既往多项Ⅲ期临床试验及真实世界研究显示，相关不良事件(adverseevents,AE)主要为胃肠道反应。一些发生率较低的AE包括淀粉酶、脂肪酶升高，胆石症，心率升高和急性胰腺炎等

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34,35,36]。在已完成的SURMOUNT系列研究中(SURMOUNT1-4,-CN)，共有4936例(纳入中国患者361例)完成研究，其中3617例(中国患者262例)接受替尔泊肽治疗

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2,8,9,10,11]。在SURMOUNT-CN研究的中国人群中，替尔泊肽10mg和15mg组观察到治疗期间出现的最常见AE为胃肠道反应(腹泻40.0%和40.8%、恶心30.0%和32.4%、食欲下降27.1%和28.2%、腹胀18.6%和12.7%、呕吐11.4%和19.7%)，但多数为轻中度，严重胃肠道AE的发生率为2.9%和5.6%，且主要发生在用药初期及剂量递增期，通常可随治疗时间的延长而逐渐减轻，因此停药率较低(替尔泊肽10mg和15mg停药率如下：恶心为1.4%和1.4%、腹泻1.4%和0%、腹痛0%和1.4%、呕吐0%和1.4%)

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9]。其他AE还包括肝脏事件(10.0%和2.8%)、过敏(5.7%和15.5%)、心脏疾病(4.3%和5.6%)、胆囊疾病(2.9%和1.4%)

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9]。SURMOUNT系列研究中(最长随访193周)未报告甲状腺髓样癌或胰腺癌的发生

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2,8,9,10,11]。此外，在接受替尔泊肽治疗不伴2型糖尿病的超重/肥胖患者中(SURMOUNT-1)，2级低血糖(即血糖<3.0mmol/L)的发生率为1.4%~1.6%，无严重低血糖的发生

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2]。在伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者中(SURMOUNT-2)，2级低血糖的发生率为4%~5%，未发生严重低血糖，其中接受磺脲治疗的患者相比于未接受磺脲类降糖药而言，2级低血糖风险更高(9%~12%对2%~3%)

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8]。SURMOUNT系列研究结果表明替尔泊肽整体安全性良好，且总体与GLP-1RA类减重药类似。但在用药过程中应当注意指导患者胃肠道反应的应对，如饮食调整(减少摄入、少食多餐)和对症治疗等，以帮助患者渡过剂量递增期的胃肠道反应，建立长期体重管理的良好依从性。在伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者中，尽量避免同时使用低血糖发生率较高的药物(如磺脲类药物)。鉴于甲状腺乳头状癌组织和细胞系GLP-1R水平高于正常甲状腺组织

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37]，且GLP-1RA会导致啮齿类动物中甲状腺C细胞肿瘤的发生，尽管目前尚无充分临床证据显示GLP-1RA会导致人类甲状腺C细胞肿瘤或甲状腺乳头状癌

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38]，但具有甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌或多发性内分泌腺瘤病2型的个人或家族史仍是该类药物的禁忌证。此外，强效减重药物在大幅度减脂的同时通常与瘦体重的下降有关

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39]，因此临床在使用强效减重药物时，需要关注和评估其对肌肉质量、健康和功能的潜在影响。临床研究显示，替尔泊肽在减脂(33.9%)的同时