老年慢性肾脏病相关性骨质疏松症诊疗方案

老年慢性肾脏病相关性骨质疏松症诊疗方案演讲人01老年慢性肾脏病相关性骨质疏松症诊疗方案老年慢性肾脏病相关性骨质疏松症诊疗方案作为临床一线工作者，我每日接诊的老年患者中，慢性肾脏病（CKD）合并骨质疏松症（OP）的案例日益增多。他们常因“反复腰背痛”“身高缩短”“轻微外力后骨折”就诊，这些看似独立的症状，实则是CKD与骨代谢紊乱交织的“沉默杀手”。老年CKD相关性OP（CKD-MBD相关OP的一种类型）因其隐匿起病、进展迅速、致残率高，已成为影响老年CKD患者生活质量乃至预后的关键问题。本文结合临床实践与最新研究，从发病机制、诊断策略、治疗方案到长期管理，系统阐述该病的综合管理思路，旨在为同行提供一份兼具理论深度与实践价值的诊疗参考。一、老年慢性肾脏病相关性骨质疏松症的发病机制：多重病理生理的交织网络老年CKD患者骨质疏松的发生并非单一因素导致，而是CKD进展过程中钙磷代谢紊乱、维生素D异常、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）、慢性炎症状态等多重机制共同作用的结果，叠加增龄本身带来的骨量丢失与骨结构退化，形成“雪上加霜”的复杂局面。02钙磷代谢紊乱：骨矿化的“失序”钙磷代谢紊乱：骨矿化的“失序”钙与磷是骨矿化的核心原料，CKD患者随着肾小球滤过率（eGFR）下降，其代谢平衡被打破：1.高磷血症：肾脏排磷能力下降（eGFR＜30ml/min/1.73m²时显著），肠道磷吸收相对增加，导致血磷水平升高。高磷可直接刺激甲状旁腺激素（PTH）分泌，促进破骨细胞活性；同时，磷可与血钙结合形成磷酸钙沉积于血管及软组织，进一步降低血钙浓度，形成“低钙-高磷-高PTH”的恶性循环。2.低钙血症：除高磷因素外，CKD患者活性维生素D合成减少（详见下文）、磷结合剂应用（如含铝、钙制剂）也会导致血钙降低。长期低钙刺激PTH持续分泌，引发“骨饥钙磷代谢紊乱：骨矿化的“失序”饿综合征”——骨钙释放入血以维持血钙稳定，最终导致骨量快速丢失。在临床中，我们常遇到eGFR15-30ml/min/1.73m²的患者，血磷已达1.8mmol/L（正常1.0-1.5mmol/L），血钙2.1mmol/L（正常2.1-2.55mmol/L），此时若不及时干预，骨量丢失速率可较同龄非CKD者增加2-3倍。03维生素D代谢障碍：骨重建的“调控失灵”维生素D代谢障碍：骨重建的“调控失灵”维生素D不仅是钙磷吸收的“推动者”，更是成骨细胞与破骨细胞功能的“调节者”。CKD患者维生素D代谢存在双重障碍：1.1,25-二羟维生素D3合成减少：肾脏1α-羟化酶活性下降（eGFR＜60ml/min/1.73m²时开始降低），导致活性维生素D（1,25-(OH)2D3）生成不足。活性维生素D缺乏不仅减少肠道钙吸收，还直接抑制PTH基因表达，当其严重缺乏时，PTH反馈性升高（即“甲状旁腺功能亢进”）。2.维生素D结合蛋白（DBP）与维生素D受体（VDR）异常：CKD患者DBP丢失、糖基化修饰增加，导致游离维生素D水平下降；同时，成骨细胞VDR表达减少，使维维生素D代谢障碍：骨重建的“调控失灵”生素D对骨细胞的调控作用减弱。我曾接诊一位透析5年的患者，其25-羟维生素D3仅12ng/ml（正常30-100ng/ml），1,25-(OH)2D3＜5pg/ml（正常15-60pg/ml），骨密度（BMD）T值低至-3.5，椎体多发压缩性骨折，正是维生素D严重缺乏与SHPT共同作用的结果。04继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）：骨转换的“加速器”继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）：骨转换的“加速器”SHPT是CKD-MBD的核心环节，也是老年CKD患者骨质疏松的重要驱动因素：-PTH持续分泌：低钙、高磷、活性维生素D缺乏共同刺激甲状旁腺增生，PTH合成与释放增加。长期SHPT导致“高转运骨病”——破骨细胞活性＞成骨细胞活性，骨吸收加速、骨形成相对不足，骨小梁变细、穿孔，骨皮质多孔化，骨脆性显著增加。-甲状旁腺自主增生：晚期CKD（尤其是透析患者）因钙敏感受体（CaSR）和维生素D受体（VDR）下调，甲状旁腺对钙、维生素D的敏感性降低，形成“自主分泌”状态，此时即使纠正钙磷紊乱，PTH仍难以控制，骨丢失进一步加剧。值得注意的是，老年CKD患者SHPT的临床表现常不典型，如部分患者仅表现为“顽固性瘙痒”“乏力”，而非明显骨痛，易被忽视。05慢性代谢性酸中毒与炎症状态：骨微环境的“持续破坏”慢性代谢性酸中毒与炎症状态：骨微环境的“持续破坏”1.代谢性酸中毒：CKD患者肾脏排酸能力下降，代谢性酸中毒激活破骨细胞，抑制成骨细胞功能，同时促进骨盐溶解（如枸橼酸盐从骨中动员以缓冲酸负荷），导致骨量减少。研究显示，eGFR30-59ml/min/1.73m²的患者，血碳酸氢盐每降低1mmol/L，骨折风险增加6%。2.慢性炎症状态：CKD患者普遍存在微炎症状态（炎症因子如IL-6、TNF-α升高），炎症因子可直接刺激破骨细胞分化与活性，同时抑制成骨细胞凋亡，导致骨吸收与骨形成失衡。此外，炎症还会导致肌肉减少症（肌少症），进一步增加跌倒与骨折风险。在老年CKD患者中，肌少症与骨质疏松常“并存”，形成“肌少-骨质疏松综合征”，患者跌倒风险较单纯骨质疏松者增加4倍，骨折致死、致残率显著升高。06增龄与药物因素的“叠加效应”增龄与药物因素的“叠加效应”老年本身是原发性骨质疏松的独立危险因素，随着年龄增长，骨形成（成骨细胞功能）下降、骨吸收（破骨细胞功能）相对增加，骨量每年丢失0.5%-1%。CKD患者叠加以下药物因素，骨丢失风险进一步增加：-糖皮质激素：长期使用（如>3个月，泼尼松≥5mg/d）抑制成骨细胞功能，促进破骨细胞凋亡，导致“糖皮质激素性骨质疏松”，其骨丢失速率较绝经后骨质疏松更快。-利尿剂：长期袢利尿剂（如呋塞米）增加尿钙排泄，加重负钙平衡；噻嗪类利尿剂虽可减少尿钙排泄，但长期应用可能引起低钾血症，影响骨矿化。-抗凝药：华法林通过抑制维生素K依赖的骨钙素羧化，干扰骨矿化，长期使用增加骨折风险。这些因素与CKD本身的骨代谢紊乱相互作用，使老年CKD患者的骨骼处于“多重打击”之下。增龄与药物因素的“叠加效应”二、老年慢性肾脏病相关性骨质疏松症的临床表现与诊断：从“症状识别”到“精准分型”老年CKD相关性骨质疏松症的临床表现具有“隐匿性”与“复杂性”，早期常无明显症状，随着病情进展可出现骨痛、身高缩短、脆性骨折，甚至因椎体压缩性骨折导致“驼背”、呼吸困难。诊断需结合病史、临床表现、骨密度检测、骨转换标志物（BTMs）及影像学检查，同时需与原发性骨质疏松、其他继发性骨质疏松（如甲旁亢、多发性骨髓瘤等）鉴别。07临床表现：症状的“非特异性”与“警示信号”临床表现：症状的“非特异性”与“警示信号”1.骨痛与活动受限：是最常见的早期症状，表现为腰背部、髋部、膝关节弥漫性酸痛，活动后加重，休息后缓解。疼痛机制与骨小梁微骨折、骨膜牵张、肌肉痉挛相关。部分患者因疼痛不敢活动，进一步加重骨量丢失与肌少症，形成“疼痛-少动-骨丢失”的恶性循环。2.身高缩短与脊柱畸形：椎体是骨质疏松性骨折的好发部位，多发性椎体压缩性骨折可导致身高缩短（＞3cm）、驼背（“龟背”），严重者压迫胸腔，引起胸闷、气短、进食困难。老年CKD患者常因“老态龙钟”就诊，易误认为是“衰老正常现象”。3.脆性骨折：是骨质疏松最严重的后果，指在轻微外力（如跌倒、咳嗽、提重物）或无外力下发生的骨折。常见部位为椎体（50%）、髋部（20%）、前臂（15%）。老年CKD患者因跌倒风险高（肌少症、视力障碍、平衡能力下降），髋部骨折尤为常见，1年内死亡率高达20%-30%，存活者中50%以上遗留残疾。临床表现：症状的“非特异性”与“警示信号”4.其他表现：部分患者可伴发CKD-MBD的其他表现，如皮肤瘙痒（高钙磷沉积）、血管钙化（心血管事件风险增加）、周围神经病变（增加跌倒风险）等。08诊断标准：结合“骨密度”与“临床危险因素”诊断标准：结合“骨密度”与“临床危险因素”老年CKD相关性骨质疏松症的诊断需满足以下三个核心条件（参考《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》及《原发性骨质疏松症诊疗指南》）：1.确诊CKD：eGFR＜90ml/min/1.73m²持续≥3个月，或肾损伤指标（尿蛋白、尿沉渣异常、影像学检查异常）持续≥3个月。2.骨质疏松的诊断：-骨密度（BMD）检测：双能X线吸收法（DXA）测量腰椎、股骨颈全髋或桡骨远端1/3处BMD，T值≤-2.5SD（骨量减少：-2.5SD＜T值＜-1.0SD；正常：T值≥-1.0SD）。需注意：CKD患者尤其是透析患者，腰椎BMD可能因血管钙化、脊柱退行性变而假性升高，此时需结合股骨颈或桡骨BMD综合判断。-脆性骨折史：无论BMD如何，发生过脆性骨折即可确诊骨质疏松。诊断标准：结合“骨密度”与“临床危险因素”3.排除其他继发性骨质疏松：需排除原发性甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤、成骨不全、长期糖皮质激素使用、甲状腺功能亢进等可引起继发性骨质疏松的疾病。09骨转换标志物（BTMs）：评估“骨转换状态”的关键指标骨转换标志物（BTMs）：评估“骨转换状态”的关键指标BTMs反映骨形成与骨吸收的动态过程，对老年CKD骨质疏松的分型（高转运/低转运）、治疗反应监测及预后判断具有重要价值。需根据CKD分期选择合适的BTMs（表1）：表1老年CKD患者骨转换标志物的选择与意义|类别|标志物|CKD3-5期（非透析）适用性|CKD5D期（透析）适用性|临床意义||--------------|-------------------------|---------------------------|------------------------|------------------------------|骨转换标志物（BTMs）：评估“骨转换状态”的关键指标1|骨形成标志物|骨钙素（OC）|↑（需全段OC）|↑（大分子OC）|反映成骨细胞功能，活性维生素D缺乏时降低|2||I型原胶原N端前肽（PINP）|↑↑|↑↑|半衰期短，反映骨形成速率，肾衰时轻度升高|3|骨吸收标志物|I型胶原C端肽（CTX）|↓（肾排泄减少，需校正）|↓（需β-CTX）|反映破骨细胞活性，高转运骨病时升高|4||酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）|↑↑|↑↑|破骨细胞活性标志物，不受肾功能影响|5-高转运骨病：BTMs均升高（如PINP＞100ng/ml，β-CTX＞1000pg/ml），提示SHPT为主，需控制PTH；骨转换标志物（BTMs）：评估“骨转换状态”的关键指标-正常/混合型：BTMs正常或部分升高，需结合BMD与影像学综合判断。-低转运骨病：BTMs均降低（如PINP＜30ng/ml，β-CTX＜200pg/ml），提示骨软化或无动力骨病，需避免过度抑制PTH；需注意：老年CKD患者BTMs的解读需结合eGFR，如肾功能不全时CTX经肾脏排泄减少，可导致假性升高，需使用β-CTX（肾功能影响较小）或校正公式。01020310影像学与实验室检查：鉴别诊断与病情评估影像学与实验室检查：鉴别诊断与病情评估1.X线检查：是初步筛查骨量丢失的工具，可显示椎体压缩性骨折（双凹变形、楔形变）、骨皮质变薄、骨小梁稀疏。但X线对早期骨质疏松敏感性低（骨量丢失30%以上才可见异常），需结合DXA。2.定量CT（QCT）：可测量体积骨密度（vBMD），不受脊柱退行性变影响，适用于老年CKD患者（尤其是腰椎钙化者）。但QCT辐射剂量较高，需权衡利弊。3.骨活检（金标准）：是诊断CKD-MBD骨类型的“金标准”，可通过四环素标记法动态评估骨形成率。但因有创、操作复杂，仅用于疑难病例（如不明原因骨折、抗骨松治疗无效者）。4.实验室检查：除血钙、磷、PTH、25-羟维生素D3外，需完善血碱性磷酸酶（ALP，骨ALP反映骨形成，总ALP升高需鉴别肝脏疾病）、血β2-微球蛋白（评估透析充分性）、血气分析（评估代谢性酸中毒）、尿钙/磷（评估钙磷平衡）等。影像学与实验室检查：鉴别诊断与病情评估三、老年慢性肾脏病相关性骨质疏松症的治疗策略：个体化与多靶点干预老年CKD相关性骨质疏松症的治疗需遵循“综合管理、个体化治疗”原则，兼顾CKD分期、骨转换类型、合并症及药物安全性，目标包括：纠正钙磷代谢紊乱、抑制骨吸收、促进骨形成、降低骨折风险、改善生活质量。11基础治疗：骨健康的“基石”营养支持-蛋白质与能量摄入：老年CKD患者（非透析）蛋白质摄入量0.6-0.8g/kg/d，透析患者1.0-1.2g/kg/d，以优质蛋白（鸡蛋、牛奶、瘦肉）为主，避免加重氮质血症。-钙摄入：每日元素钙摄入800-1000mg（包括饮食与药物），避免过量（＞2000mg/d）增加血管钙化风险。高钙血症（血钙＞2.55mmol/L）者需限制钙摄入。-维生素D补充：所有老年CKD患者均需检测25-羟维生素D3，水平＜30ng/ml者需补充。首选普通维生素D3（骨化三醇），剂量800-2000IU/d；缺乏严重（＜15ng/ml）者可先予50万IU肌注，每周1次，共4-6周，后改为维持量。活性维生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇）适用于eGFR＜30ml/min/1.73m²、高PTH、低钙患者，起始剂量0.25μg/d，根据血钙、PTH调整。生活方式干预-运动康复：在安全前提下进行负重运动（如快走、太极）和抗阻运动（如弹力带训练），每周3-5次，每次30分钟，改善肌力与平衡能力，降低跌倒风险。肌少症明显者需联合营养支持与抗阻训练。-戒烟限酒：吸烟抑制成骨细胞功能，酒精干扰维生素D代谢与骨矿化，均需严格避免。-避免跌倒：评估跌倒风险（包括肌力、平衡、视力、用药史），环境改造（如去除地面障碍物、安装扶手），使用助行器，调整易致跌倒药物（如苯二氮䓬类、降压药）。12病因治疗：纠正CKD-MBD的核心环节控制血磷-饮食磷限制：每日磷摄入＜800mg，避免高磷食物（如加工食品、碳酸饮料、坚果、动物内脏）。-磷结合剂：饮食控制后血磷仍＞1.5mmol/L（非透析）或＞1.8mmol/L（透析）者需加用磷结合剂：-含钙磷结合剂（如碳酸钙、醋酸钙）：适用于低钙血症患者，每日元素钙摄入≤2000mg（包括饮食与药物），高钙血症者避免使用。-非含钙磷结合剂：司维拉姆（不含钙铝，适用于高钙血症、血管钙化者），起始剂量800mg/次，每日3次，餐中嚼服；碳酸镧（结合力强，适用于透析患者），起始剂量750mg/次，每日1次，根据血磷调整。控制PTH-活性维生素D类似物：适用于SHPT（PTH＞正常上限2倍），如骨化三醇0.25-0.5μg/d，口服；或帕立骨化醇（选择性作用于VDR，较少引起高钙血症），起始剂量0.04-0.1μg/d，根据PTH、血钙调整。12-甲状旁腺介入治疗：对于难治性SHPT（PTH＞800pg/ml，药物治疗无效），可考虑超声引导下无水酒精注射或甲状旁腺切除术，术后需监测“骨饥饿综合征”（血钙骤降）。3-拟钙剂：西那卡塞（CaSR激动剂），适用于活性维生素D抵抗、高钙血症或PTH严重升高者，起始剂量25mg/d，最大剂量100mg/d，常见不良反应为低钙血症（需补钙）、胃肠道反应。纠正代谢性酸中毒-碳酸氢钠：血碳酸氢盐＜22mmol/L者需补充，起始剂量0.5-1.0g/d，根据血气调整，目标维持22-26mmol/L。纠正酸中毒可减少尿钙排泄、抑制破骨细胞活性，改善骨代谢。13抗骨松药物治疗：根据“骨转换类型”精准选择抗骨松药物治疗：根据“骨转换类型”精准选择抗骨松药物的选择需结合CKD分期、骨转换标志物、骨折风险及药物安全性（表2）。表2老年CKD患者抗骨松药物的选择与注意事项|药物类型|代表药物|适用CKD分期|适用骨转换类型|起始剂量|注意事项||----------------|-------------------|-------------------|--------------------|------------------|--------------------------------------------------------------------------|抗骨松药物治疗：根据“骨转换类型”精准选择|双膦酸盐类|阿仑膦酸钠|CKD1-3期|高转运骨病|70mg/周，口服|CKD4-5期慎用（肾功能不全增加肾毒性风险）；服药后30分钟内平卧，避免食道刺激|||唑来膦酸|CKD1-3期（eGFR≥30ml/min/1.73m²）|高转运骨病、骨折高风险|5mgiv，每年1次|输注时间≥15分钟；监测肾功能（3天内肌酐升高＞0.5mg/dl需停用）；警惕颌骨坏死、非典型股骨骨折||降钙素类|鲑鱼降钙素鼻喷剂|CKD1-5期|高转运骨病、骨痛|200IU/d，鼻喷|长期使用可快速降敏（不超过3个月）；止痛作用显著，但抗骨松效果弱于双膦酸盐|123抗骨松药物治疗：根据“骨转换类型”精准选择|RANKL抑制剂|地舒单抗|CKD1-5期|高转运骨病、双膦酸盐不耐受者|60mg/次，皮下注射，每6个月1次|需每日补充钙1000mg、维生素D800IU（避免低钙血症）；增加严重感染风险（如皮肤坏死、颌骨坏死）||重组人PTH类似物|特立帕肽（1-34）|CKD1-3期（eGFR≥30ml/min/1.73m²）|严重骨质疏松、骨形成低下者|20μg/d，皮下注射|疗程不超过2年；高钙血症者禁用；需监测血钙、尿钙；与地舒单抗联用可能增加高钙血症风险|抗骨松药物治疗：根据“骨转换类型”精准选择|合成代谢类|罗莫单抗（硬化蛋白抑制剂）|CKD1-3期（尚未批准CKD4-5期使用）|高骨折风险、骨形成低下者|210mg/次，皮下注射，每月1次|需补充钙1000mg、维生素D800IU；增加心血管血栓事件风险（老年患者慎用）|高转运骨病（SHPT为主）首选双膦酸盐类（如阿仑膦酸钠）或RANKL抑制剂（如地舒单抗），抑制破骨细胞活性；联合活性维生素D与拟钙剂控制PTH，避免骨吸收过度。需注意：双膦酸盐在CKD4-5期（eGFR＜30ml/min/1.73m²）患者中清除率下降，需减量或避免使用；地舒单抗虽不受肾功能影响，但需警惕低钙血症（老年CKD患者维生素D储备不足，更易发生）。低转运骨病（骨软化/无动力骨病）以纠正病因为主：补充活性维生素D与钙，改善骨矿化；避免使用抑制骨吸收药物（如双膦酸盐、地舒单抗），以免加重骨量丢失。骨转换标志物（如PINP）极低者可谨慎使用小剂量特立帕肽（促进骨形成），但需监测高钙血症。合并糖皮质激素使用者无论CKD分期，只要预计使用糖皮质激素≥3个月（泼尼松≥5mg/d），即需启动抗骨松治疗：首选双膦酸盐（如唑来膦酸5mgiv，每年1次）；联合钙剂（500mg/d）与活性维生素D（骨化三醇0.25μg/d，eGFR＜30ml/min/1.73m²者）。若eGFR＜30ml/min/1.73m²，可改用地舒单抗60mg/次，每6个月1次。14骨折的预防与管理：从“风险评估”到“综合干预”骨折的预防与管理：从“风险评估”到“综合干预”1.跌倒风险评估与干预：-评估工具：采用“跌倒风险筛查量表”（如Morse跌倒风险评估量表），内容包括跌倒史、平衡能力、用药史（如降压药、镇静剂）、视力、肌力等。-干预措施：肌力训练（抗阻运动）、平衡训练（太极）、环境改造（去除地面障碍物、安装扶手）、调整用药（停用或减少致跌倒药物）、视力矫正（白内障、青光眼治疗）。2.骨折后康复治疗：-髋部骨折：术后早期（24-48小时内）开始康复训练（如床上活动、站立练习），预防深静脉血栓、肺部感染、压疮等并发症；3个月内避免负重，使用助行器；术后1年死亡率高达20%-30%，需加强营养与抗骨松治疗。-椎体骨折：卧床休息2-3周，佩戴支具（如胸腰骶矫形器），疼痛缓解后逐步进行腰背肌训练；避免弯腰、提重物；使用抗骨松药物（如唑来膦酸）降低再骨折风险。15透析患者：骨代谢的“极端失衡”透析患者：骨代谢的“极端失衡”透析患者（CKD5D期）骨代谢异常更为复杂，需重点关注：-骨活检指导治疗：因高转运/低转运骨病鉴别困难（BTMs受透析影响），对不明原因骨折、抗骨松治疗无效者，建议骨活检明确骨类型。-地舒单抗的应用：对于透析患者，地舒单抗可有效降低骨折风险，但需严格补钙（每日元素钙≥1000mg）与维生素D，避免低钙血症；首次使用后2周内需监测血钙。-高钙血症与血管钙化：避免过度使用含钙磷结合剂（如碳酸钙），优先选择司维拉姆、碳酸镧；定期行心脏瓣膜、冠脉钙化评分评估，控制钙磷乘积＜55mg²/dl²。16肾移植患者：免疫抑制与骨丢失的“双重挑战”肾移植患者：免疫抑制与骨丢失的“双重挑战”肾移植术后1年内骨丢失率可达5%-10%，主要与糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）相关，1年后骨丢失趋于缓慢，但骨折风险仍较普通人群高2-3倍。-治疗策略：-术后3个月内启动抗骨松治疗：首选双膦酸盐（如唑来膦酸5mgiv），联合钙剂与维生素D；-糖皮质激素减量后，可改为口服阿仑膦酸钠或继续监测BMD；-避免使用RANKL抑制剂（地舒单抗）与特立帕肽，因免疫抑制状态下感染风险增加。17合并糖尿病者：高血糖与骨质量的“恶性循环”合并糖尿病者：高血糖与骨质量的“恶性循环”糖尿病是老年CKD患者的常见合并症，高血糖通过抑制成骨细胞分化、促进破骨细胞生成、降低骨密度与骨强度，增加骨折风险（即使BMD正常）。-治疗重点：严格控制血糖（糖化血红蛋白≤7%），避免使用噻唑烷二酮类（加重骨丢失）；选择对骨代谢影响小的降糖药（如GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂）；抗骨松治疗同前，但需注意SGLT-2抑制剂与地舒单抗联用可能增加体液丢失风险，需监测血压、肾功能。长期管理与预后监测：从“单次治疗”到“全程照护”老年CKD相关性骨质疏松症是一种慢性进展性疾病，需长期随访与管理，目标包括：维持骨密度稳定、降低骨折风险、延缓CKD进展、改善生活质量。18随访频率与监测指标随访频率与监测指标|指标类型|监测频率|目标值/临床意义||----------------|------------------------