卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式并简述卡托普利的开发过程及临床用途

卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。一、药理作用卡托普利竞争性抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，阻断转化为血管紧张素Ⅱ的过程，对各种实验性动物的高血压均能降低外周阻力，使血压下降。同时使全身血管扩张，导致心脏后负荷降低，心排血量略增，肾血管阻力也明显下降，肾血流量增加，醛固酮分泌减少，有利于尿钠的排泄，体液量减少，静脉回流心脏量也相应减少，改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。本品还能扩张静脉和增加静脉血流量，使回心血量进一步减少，前负荷明显减低，此外还能降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、左心房和左心室的充盈压，但不增加心率。卡托普利起效迅速，经1h达血峰浓度，作用强，作用维持6～8h，对不同肾素分型高血压患者的作用以高肾素和正常肾素两型最为显著，对低肾素型并用氢氯噻嗪类利尿剂后降压作用亦更显著。前者可减少血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ，降低血管阻力，而后者可减少积压容量，二药并用则有协同作用，也能提高大鼠给药后的存活率，在给药8个月后，联合用药组存活100%，而单独应用卡托普利组仅为65%。二、药动学卡托普利口服后在胃肠道吸收迅速，吸收率60%～75%，空腹服用生物利用度为70%，若与食物同服，吸收率可降低约35%，生物利用度为30%～40%，故应餐前1h服用。作用开始时间为给药后15min，tmax1～2h，有效血药浓度50μg/ml，吸收后可分布于各组织，可通过胎盘屏障到达胎体，少量通过血-脑脊液屏障，Vd0.70±0.09L/kg，t1/21.9±0.5h，血浆蛋白结合率30%。本品部分在肝脏代谢，在24h内以原形药物(45%～50%)或代谢产物(95%)经尿液排泄，CL每分钟12.7±3.0ml/kg，但肾病患者排泄较慢。三、适应证原发性高血压：轻、中度高血压，重症高血压（与利尿剂或β受体拮抗剂并用）；充血性心力衰竭。也用于急性心衰及顽固性慢性心衰和急性心肌梗死后的二级预防。四、禁忌证1.肾功能不全、严重自身免疫性疾病患者禁用。2.孕妇及哺乳期妇女、过敏体质者禁用。3.中性白细胞减少、粒细胞缺乏症患者禁用。4.禁用于双侧肾动脉狭窄或类似病变者、有低血压病史者、严重主动脉狭窄或梗阻性心肌病者。五、不良反应本品含有巯基，用量又较大，不良反应较为多见，常涉及下列系统：皮肤系统：常见有皮疹，呈斑丘疹和麻疹样皮疹，发生率约为7%～14%，偶见荨麻疹，血管神经性水肿，天疱疮样反应和剥脱性皮炎。造血系统：表现为全血细胞、白细胞、粒细胞减少或缺乏，发生率约0.3%～1%，以后者为常见。曾报道一组发生粒细胞缺乏和白细胞减少共18例，停药后16例恢复正常，2例死亡。肾脏损害：可从蛋白尿至不可逆性肾衰竭，蛋白尿发生率不高于2%，国外报道一组81例患者中，6例发生蛋白尿。味觉丧失：发生率18.7%。表现为味觉扰乱或丧失，有些可自行恢复。循环系统：在治疗充血性心力衰竭时，约半数患者血压可下降20%，一般在继续用药过程中血压恢复正常。高钾血症：本品抑制醛固酮分泌，若与保钾利尿药并用或补充钾盐，可发生明显高钾血症。不良反应常见咳嗽、皮疹，呈斑丘疹样，发生率13%～14%。味觉异常或丧失，眩晕、头痛、血压过低和胃肠道紊乱，停药即可恢复。六、用法用量口服：起始量每次12.5mg，每天3次，饭前1h服用。1～2周后可逐渐增加至每次50mg、100mg、150mg，每天3次。每天剂量不超过450mg。曾用其他降压药者应减量为每次6.25mg，每天3次，或更少。肾功能损伤者亦应减量，可改为每天1次。治疗心力衰竭6.25mg开始每天1～3次，长期维持剂量12.5～50mg。七、药物相互作用与利尿药同用可致严重低血压，故原利尿药宜停用或减量，本药开始用量宜小。与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。本药可能增高血钾，慎与保钾利尿药如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利或补钾药同用。与其他降压药合用，降压作用加强，与引起肾素释出或影响交感活性的药物合用呈相加作用，而与β阻滞药合用呈小于相加的作用。丙磺舒可抑制肾脏对本药的排泄。与别嘌醇同用可引起超敏反应。与布比卡因合用，由于对肾素-血管紧张素系统的抑制，可引起严重心动过缓和低血压，甚至意识丧失。氯丙嗪和本药有协同作用，可导致低血压。两种药物同时使用应慎重，充血性心力衰竭患者应避免两药联用。硫酸亚铁可降低本药的生物利用度，降低未结合卡托普利水平从而导致血压升高。与环孢素合用，可使肾功能下降。与骨髓抑制药如硫唑嘌呤合用可引起严重贫血。与锂剂合用可引起锂剂的血浆水平增高。同时也可引起肾脏毒性，出现蛋白尿和血肌酐增高。内源性前列腺素合成抑制药如吲哚美辛可减弱本药的降压作用。其他非甾体抗炎药也可出现类似相互作用。抗酸药可降低本药体内的利用，降低本药的疗效。与洋地黄毒苷、地高辛合用没有发现明显的药效学和药代动力学参数的改变。但肾功能损害的患者地高辛血清浓度可能增高。八、临床用途1、肝硬化腹水大多数肝硬化腹水患者的肾素?血管紧张-醛固酮系统往往比较活跃。血管紧张活力的增高可引起肾动脉收缩，这可能是肝肾综合征疾病机理之一。卡托普利有选择性扩张血管作用，使用该药后，在全身动脉压下降同时，肝血流量也下降。2、心肌梗死卡托普利可以降低平均动脉压，并且无放射性心律增快，同时卡托普利能阻止心室扩张。心肌梗死后，心肌收缩和舒张功能减退，心室扩张，血压升高，心律偏快，临床研究显示卡托普利能降低平均动脉压并且无反射性心律增快，对左室进行性增大和Ⅰ度、Ⅱ度心力衰竭的预防有很好的作用。3、特发性水肿Mimcan报告1例患特发性水肿的妇女，用卡托普利50mg，3次/d，钠和水排出量增加，水肿消退，2周后改用安慰剂，水肿复现，再用卡托普利4周，水肿消退未再复发，又有人报道应用卡托普利治疗间隙性水肿取得较好的效果。4、雷诺氏病Mivazuki曾用卡托普利治疗雷诺氏病。用药后指趾的苍白等症状迅速改善，持续用药数月疗效很满意。其作用机理除抑制血管紧张素Ⅱ的产生外，缓激肽的参与也有一定的关系。由于血管紧张素Ⅱ的减少和缓激肽的增多导致血管扩张，末稍血管阻力下降，改善了指趾等处的微循环。5、血管性硬皮病Lopoz-ovejero报告2例血管性硬皮病伴肾坏死患者，用卡托普利后，经久不愈的溃疡获得了痊愈，这也与末梢微循环的改善有关。6、脑血管痉挛和偏头痛据报道，卡托普利可用于治疗偏头痛，一般在用药后疼痛可迅速缓解，故可作为偏头痛急性发作时的常规用药，但也有人用本品治疗脑血管痉挛性疾病有较好效果，它是否能降低蛛网膜下腔出血或脑动脉破裂的发生率，还有待进一步证实。7、类风湿性关节炎最近研究发现卡托普利有免疫抑制作用，它可部分抑制B淋巴细胞效应：这种作用可因效应T淋巴细胞传递，与前列腺素无关。而且卡托普利与D-青霉胺部分分子结构有相似之处，都有一个硫醇基团。卡托普利好似有扩张血管作用，所以有人将卡