2025年非突变型血小板增多症管理指南课件

2025BSG指南：无JAK2/CALR/MPL突变血小板增多症的调查与管理精准诊疗，规范管理目录第一章第二章第三章疾病定义与背景诊断标准框架实验室调查路径目录第四章第五章第六章鉴别诊断策略分层治疗方案长期管理规范疾病定义与背景1.非经典突变型ET的定义指血小板持续增多（≥450×10⁹/L）且不携带JAK2V617F、CALR或MPL经典驱动突变的骨髓增殖性肿瘤（MPN）亚型。分子遗传学特征需排除反应性血小板增多、其他MPN亚型（如PV、PMF）及继发性骨髓纤维化等疾病。诊断排除标准可能涉及非经典突变（如TET2、ASXL1、SF3B1等表观遗传调控基因变异）或未知驱动机制。潜在突变谱流行病学特征概述家族聚集现象性别差异年龄分布特点地域分布特征亚洲人群发病率高于欧美人群，可能与遗传背景差异相关约8-12%患者存在MPN家族史，提示潜在遗传易感性因素中位发病年龄较经典突变型年轻约5-8岁，50岁以下病例占比显著增高女性predominance较JAK2突变型更明显（F:M≈2:1）临床意义与指南背景血栓风险特征动脉血栓发生率与经典突变型相当，但静脉血栓风险相对较低出血并发症严重出血事件发生率约3-5%，与极高血小板计数（>1500×10⁹/L）显著相关纤维化转化10年转化率约5-8%，低于CALR突变型但高于JAK2突变型治疗决策困境现有风险分层系统对这类患者适用性有限，亟需专属管理方案诊断标准框架2.主要诊断必备条件持续性血小板计数升高：血小板计数需持续≥450×10⁹/L，且排除一过性反应性血小板增多（如感染、出血后反应）。骨髓活检特征：需显示巨核细胞增生伴成熟异常，且无骨髓纤维化或Ph染色体/BCR::ABL1融合基因证据。分子标志物阴性：经标准化检测确认JAK2V617F、CALR外显子9及MPL外显on10突变均为阴性。通常无症状，需监测血栓风险及潜在继发因素（如缺铁性贫血）。轻度增多（450-600×10⁹/L）可能伴随微循环症状（如头痛、视觉异常），建议启动低剂量抗血小板治疗。中度增多（600-1000×10⁹/L）高出血/血栓风险，需紧急降细胞治疗（如羟基脲）并评估血管并发症。重度增多（>1000×10⁹/L）罕见，需排除假性血小板增多（如冷球蛋白血症干扰计数），并考虑血浆置换。极重度（>1500×10⁹/L）血小板增多程度阈值需排查CRP、IL-6等炎症指标，排除类风湿关节炎、炎症性肠病等慢性炎症状态。炎症性疾病恶性肿瘤相关药物或毒物暴露脾功能异常通过影像学及肿瘤标志物筛查实体瘤或淋巴增殖性疾病（如隐匿性结肠癌）。详细询问促血小板生成药物（如重组TPO）、重金属接触史（如砷中毒）。超声确认脾脏体积及功能，排除脾切除术后或脾萎缩导致的血小板滞留减少。继发性因素排除标准实验室调查路径3.分子生物学检测方案通过NGSpanel检测非典型突变（如ASXL1、TET2、DNMT3A等表观遗传修饰基因），结合BCR-ABL1融合基因分析，可鉴别隐匿性骨髓增殖性肿瘤（MPN）或骨髓增生异常综合征（MDS）。排除克隆性骨髓增殖采用靶向测序覆盖JAK2外显子12、MPL外显子10等低频突变区域，提高检测灵敏度至0.1%VAF，避免漏诊罕见突变亚型。二代测序技术优化骨髓活检可明确区分反应性血小板增多与早期原发性骨髓纤维化（pre-PMF），后者表现为巨核细胞簇状增生伴异型性。组织学鉴别诊断CD34+免疫组化定量检测微血管密度，联合骨髓纤维化程度（MF-0至MF-3），可预测血栓转化风险。预后分层价值骨髓活检适应症血液流变学分析全血黏度测定联合血小板聚集功能（ADP/胶原诱导）检测，量化高血小板负荷下的微循环障碍风险。血栓弹力图（TEG）监测最大振幅（MA值）>72mm时，提示需启动抗血小板治疗。分子标志物组合血清促血小板生成素（TPO）水平>150pg/mL与血管性血友病因子（vWF）活性<50%共存时，提示内皮损伤与血栓高风险。循环微粒（MPs）亚群分析（如血小板源性CD61+/组织因子+MPs）可作为动态监测指标。血栓风险评估检测鉴别诊断策略4.反应性血小板增多鉴别需排查慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）及急慢性感染（如结核、脓肿），此类患者常伴C反应蛋白（CRP）和铁蛋白升高，血小板计数通常<1000×10⁹/L。炎症与感染因素缺铁是反应性血小板增多最常见原因，需检测血清铁、转铁蛋白饱和度和铁蛋白，补铁治疗后血小板计数多可恢复正常。缺铁性贫血关联脾脏功能丧失导致血小板清除减少，需结合手术史和血涂片检查（出现Howell-Jolly小体等）明确诊断。脾切除术后状态骨髓病理学评估即使缺乏典型驱动突变，仍需行骨髓活检，重点观察巨核细胞增生（簇状分布、核异型性）和网状纤维化程度（银染色≥MF-1级）。血清细胞因子分析测定IL-6、EPO、TPO水平，骨髓增殖肿瘤（MPN）患者常见TPO升高而EPO降低，与反应性病因相反。血小板功能检测自发性聚集或肾上腺素/ADP诱导的异常聚集倾向可能提示隐匿性MPN。克隆性造血标志物检测非经典突变（如ASXL1、TET2、DNMT3A）或X染色体失活偏斜，提示潜在克隆性造血特征。隐匿性骨髓增殖肿瘤识别罕见突变筛查指引二代测序（NGS）应用：针对MPL基因非典型位点（如外显子10外区域）、THPO受体通路基因（如SH2B3、LNK）及表观遗传调控基因（如IDH1/2）进行深度测序。家系遗传评估：对家族性血小板增多症患者筛查TERC/TERT、ANKRD26等遗传突变，需结合家系史和端粒长度检测。功能验证实验：对意义未明突变（VUS）需通过体外细胞模型（如Ba/F3细胞系）验证其促血小板生成活性。分层治疗方案5.严格临床监测标准年龄<60岁、无血栓史且JAK2/CALR/MPL突变阴性患者需每3个月通过二代测序（NGS）监测突变负荷，突变丰度≥20%时启动降细胞治疗，避免过度干预。低剂量阿司匹林（81-100mg/d）仅限用于红斑肢痛等明确症状，需同步监测血液黏度变化，2024年WHO指南强调出血风险评估需纳入治疗决策。即使初始分层为低危，若出现心血管危险因素（如高血压、糖尿病）或血小板持续>1000×10⁹/L，需重新评估风险等级。微血管症状管理动态风险升级预警低危患者观察指征高选择性JAK2抑制剂（如KRT-23）适用于羟基脲耐药患者，可特异性阻断异常克隆增殖，但需监测感染风险。靶向药物突破作为一线降细胞药物，需根据药代动力学（PK）调整剂量，JAK2突变阳性患者5年血栓风险可降至12%，但需监测骨髓抑制和皮肤毒性。羟基脲优化方案长效制剂Ropeginterferonalfa-2b（每2周皮下注射）对CALR突变患者更有效，2025年PROUD-PV试验显示40%患者实现JAK2V617F突变负荷下降≥50%。干扰素α升级治疗中高危患者药物选择低危患者预防性应用阿司匹林单药（75-100mg/d）仅推荐用于JAK2突变阳性或存在微血管症状者，无突变者需权衡出血风险。2025年ELN指南建议联合血小板功能检测（如PFA-100），若胶原/肾上腺素闭合时间延长>150秒则禁用抗血小板药物。中高危患者强化策略双联抗血小板（阿司匹林+替格瑞洛）限用于极高危组（年龄>60岁+血栓史+JAK2突变），纳米载体技术可减少胃肠道出血。CALR突变患者优先采用干扰素联合阿那格雷，通过抑制血小板自分泌促栓因子（如TXA2）降低血栓风险。抗血小板治疗适用标准长期管理规范6.随访监测频率设定对于无症状且血小板计数稳定在（400-600）×10⁹/L的低危患者，建议每6个月进行一次血常规、肝脾触诊和症状评估。若出现头痛、眩晕或血栓事件前驱症状，需立即缩短随访间隔。低危患者监测合并心血管危险因素或既往血栓史的患者，应每3个月复查血常规、JAK2V617F等基因检测（即使初筛阴性），并增加血管内皮功能标记物（如vWF活性）检测。高龄患者需同步监测骨髓纤维化进展迹象（如LDH水平升高）。高危患者强化随访治疗反应评估指标血液学应答标准：完全应答定义为血小板计数持续≤400×10⁹/L且无血栓/出血事件；部分应答为血小板下降>50%但仍高于正常值。需结合骨髓活检评估巨核细胞簇减少情况，并监测治疗相关贫血（血红蛋白下降>20g/L需调整方案）。分子学应答评估：采用ddPCR技术检测外周血中克隆性造血相关基因突变（如ASXL1、TET2）的等位基因负荷变化，负荷下降≥50%视为分子学应答。对于羟基脲耐药患者，需每季度检测TP53突变以防继发白血病转化。症状控制评价：采用MPN-SAFTSS量表量化疲劳、早饱感等症状改善，体重增加≥10%或脾脏回缩≥3cm视为临床有效。夜间盗汗消失和瘙痒评分下降2级以上提示细胞因子调控改善。骨髓纤维化转化迹象新发贫血（男性Hb<100g/L，女性Hb<90g/L）、外周血出现