肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(全文版)

肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（全文版）肝细胞癌（以下简称肝癌）在全球恶性肿瘤发病率排第6位，每年新发的肝癌病例和死亡病例有一半以上发生在中国[\t"/CN112137201908/_blank"1]。我国有肿瘤登记地区的最新数据表明，肝癌发病率居恶性肿瘤第4位，病死率居恶性肿瘤第3位[\t"/CN112137201908/_blank"2]。随着现代医学科技的发展，肝癌的治疗取得了巨大进步。因早期肝癌临床症状并不明显，70%~80%患者就诊时病情已为进展期。目前，肝癌治疗的总体预后仍不理想。由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT），文献报道其发生率在44.0%~62.2%[\t"/CN112137201908/_blank"3]。肝癌患者一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水，平均中位生存时间仅为2.7个月[\t"/CN112137201908/_blank"4]。PVTT是肝癌预后的主要不良因素之一，在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重影响[\t"/CN112137201908/_blank"5,\t"/CN112137201908/_blank"6]。目前，国际上对于肝癌合并PVTT的诊治标准仍未达成共识，欧美肝癌指南以巴塞罗那肝癌分期（BCLC）为标准，将肝癌合并PVTT归入进展期（BCLCC期），此期患者推荐分子靶向药物如索拉非尼（Sorafenib）和仑伐替尼（Lenvatinib）作为一线治疗药物和方法[\t"/CN112137201908/_blank"7]。对此，包括我国在内的东南亚国家的专家尚存不同意见，认为外科手术、肝动脉栓塞化疗（TACE）、放疗以及联合多种治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效。2016年5月，全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组基于当时的循证医学证据推出了《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2016年版)》[\t"/CN112137201908/_blank"8]，并在临床上得到了广泛的应用和认可。两年来，随着肝癌合并PVTT诊治的循证医学证据逐渐增多，特别是新型靶向药物的问世使得PVTT的治疗得到进一步改善。为了适应肝癌合并PVTT临床诊疗的发展变化，中国医师协会肝癌专业委员会于2018年9月启动了《肝癌合并门静脉癌栓多学科诊治中专家共识（2016年版)》的修订工作，旨在为我国肝癌合并PVTT患者的规范化诊疗提供最新的指导性建议。共识中的推荐意见共分5个级别，分别基于6个证据等级[\t"/CN112137201908/_blank"9,\t"/CN112137201908/_blank"10]，见\t"/CN112137201908/_blank"表1,\t"/CN112137201908/_blank"表2。表1证据等级表2推荐意见级别一、肝癌合并PVTT的诊断及分型PVTT是肝癌发生发展过程中的表现之一，对PVTT的诊断必须结合肝癌的诊断，若肝癌诊断明确，又有PVTT的征象（各期门静脉内出现实性占位病变，动脉期部分可见强化，门静脉期充盈缺损），则肝癌合并PVTT的诊断成立。临床上，PVTT需与门静脉血栓相鉴别，后者多继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和涉及门静脉系统的手术史，动脉期无强化，部分抗凝治疗后可消退或好转。PVTT发生的部位、范围与预后密切相关，国际上常用的肝癌分期如TNM分期、BCLC分期、日本综合分期（JIS）等都认可PVTT的重要性，但均未进一步细化分型。目前针对PVTT的分型标准有日本的VP分型[\t"/CN112137201908/_blank"11]和我国程树群教授提出的程氏分型[\t"/CN112137201908/_blank"12,\t"/CN112137201908/_blank"13]。程氏分型依据PVTT侵犯门静脉范围分为：Ⅰ型，癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支；Ⅱ型，癌栓侵犯至门静脉左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至门静脉主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至肠系膜上静脉；术后病理诊断微血管癌栓为Ⅰ0型。我国学者的研究表明，程氏分型较日本VP分型更适于中国PVTT患者的病情评估、治疗选择和预后判断[\t"/CN112137201908/_blank"14,\t"/CN112137201908/_blank"15,\t"/CN112137201908/_blank"16]。因此，本共识推荐程氏分型作为PVTT的中国分型标准。二、肝细胞癌合并PVTT多学科协作诊治流程及路径多学科综合治疗协作组（MDT）通过多学科的协同诊疗，有利于最大限度地发挥各个学科的专业优势，使患者获益最大化。肝癌合并PVTT的诊治特别需要通过MDT制订诊疗方案，本编写组专家经多次讨论后推出肝癌合并PVTT治疗路径图（\t"/CN112137201908/_blank"图1）。首先，评估肝癌合并PVTT患者肝功能状态，肝功能Child-PughA级患者可根据肿瘤是否可切除、PVTT类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发灶可切除的PVTTⅠ或Ⅱ型患者首选手术治疗，PVTTⅢ型患者可根据癌栓情况选择手术、TACE、或放疗降期后再手术切除；肝癌原发灶不能切除则PVTTⅠ、Ⅱ、Ⅲ型患者首选放疗+TACE，PVTT为Ⅳ型根据实际情况行放射治疗和系统药物治疗；肝功能Child-PughB级患者首先给予改善肝功能治疗，肝功能转为Child-PughA级者则可行相应治疗，肝功能仍为Child-PughB级者则不建议手术或TACE治疗；肝功能Child-PughC级肝癌合并PVTT患者仅行中医中药及对症支持治疗；合并远处转移，Child-PughA级和一般情况较好的B级PVTT患者可考虑行系统化疗或加区域性治疗；索拉非尼、仑伐替尼适用于Child-PughA级和B级的各种类型PVTT患者，瑞戈非尼适用于索拉非尼耐药的PVTT患者的二线治疗。图1肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗路径图三、肝癌合并PVTT的首次治疗方法推荐1．治疗原则：肝癌合并PVTT的治疗应以肝功能基础为前提，根据肿瘤情况和PVTT分型，首次治疗尽量选择能最大可能去除或控制肝癌原发病灶及PVTT的方法，强调通过联合多学科的综合治疗手段，延长生存期和改善生活质量。2．手术治疗推荐1：肝功能Child-PughA级、原发病灶可切除、PVTTⅠ/Ⅱ型、ECOGPS0~1分的患者首选手术切除（Ⅱb，A）；原发病灶可切除、PVTTⅢ型患者可根据情况选择手术、TACE、或放疗降期后行手术切除（Ⅱa，B）。推荐2：合并PVTT患者建议术后行辅助性TACE（Ⅰb，A）。手术切除是肝癌合并PVTTⅠ、Ⅱ型患者的首选并有可能获得根治机会的方法，切除原发灶及癌栓同时还可降低门脉压力，后者在一定程度上可改善患者的肝功能和生活质量，文献显示手术治疗效果优于TACE[\t"/CN112137201908/_blank"17,\t"/CN112137201908/_blank"18,\t"/CN112137201908/_blank"19]或TACE联合放疗[\t"/CN112137201908/_blank"20]，尤其是PVTTⅠ/Ⅱ型较Ⅲ/Ⅳ更适合手术治疗[\t"/CN112137201908/_blank"14,\t"/CN112137201908/_blank"21,\t"/CN112137201908/_blank"22]（证据级别Ⅱb）。对于Ⅰ/Ⅱ型PVTT患者，可以通过肝叶或半肝切除将PVTT及受累门静脉一并切除；对于Ⅲ型患者，切除原发病灶后，PVTT的手术方式包括经肝断面门静脉断端取栓术、PVTT及受累门静脉切除后行门静脉重建和门静脉断端取栓并门静脉内膜剥脱术，这3种手术方式的预后无明显差别[\t"/CN112137201908/_blank"23]（证据级别Ⅱb）。目前最常用的是肝断面门静脉断端取栓术，手术过程应特别注意防止医源性肿瘤播散，如果技术可行，应采取阻断门静脉主干和对侧门静脉分支，取PVTT后开放血流冲洗断端等措施。（1）降低PVTT患者术后转移复发率主要有以下措施：①术前放疗：术前小剂量放疗对部分PVTTⅢ型患者（如癌栓不超过门脉主干起始处2cm）可实现PVTT降期，在降低复发率同时不增加手术风险及术后肝功能衰竭的发生率[\t"/CN112137201908/_blank"24]（证据级别Ⅱa）;②术后辅助TACE可降低PVTT患者的术后复发率，延长生存时间[\t"/CN112137201908/_blank"25]（证据级别Ⅰb）;③术后门静脉DDS泵（DrugDeliverySystem）化疗可能对预防复发有效[\t"/CN112137201908/_blank"26]（证据级别Ⅱb）;④术后肝动脉化疗（HAIC）可能可以降低复发率[\t"/CN112137201908/_blank"27]（证据级别Ⅱb）。（2）存在争议的其他辅助治疗手段：①术前TACE可能使PVTT患者获益[\t"/CN112137201908/_blank"28]（证据级别Ⅱb），但可能增加手术风险；②术后早期口服索拉非尼可能有助于延缓复发，但尚需大样本临床研究证实；③术后辅助性全身静脉化疗或放疗[\t"/CN112137201908/_blank"29]，目前尚缺乏高级别证据。3．非手术治疗（1）肝动脉灌注化疗（HAIC）或栓塞化疗（TACE）推荐3：原发灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ型、肝功能为Child-PughA级的患者可行HAIC治疗（Ⅰb，B）或TACE治疗（Ⅱb，B），建议同时联合放疗（Ⅱb，A）。推荐4：肝功能为Child-PughB级或PVTTⅢ/Ⅳ型的患者慎用TACE治疗（Ⅱb，C）。HAIC是指插管至肝动脉进行灌注化疗，化疗药物包括铂类（Cisplatin/Oxaliplatin）和氟尿嘧啶（5-FU）等[\t"/CN112137201908/_blank"30,\t"/CN112137201908/_blank"31]，化疗间隔周期通常为3~4周。韩国一项纳入58例肝癌伴PVTT患者的前瞻性随机对照研究[\t"/CN112137201908/_blank"30]显示，HAIC组客观缓解率（CR+PR）和中位生存时间分别为27.6%和14.9个月，远高于索拉非尼组的3.4%(P<0.001）和7.2个月（P=0.012)。因此，建议HAIC用于不可切除的肝癌伴PVTT患者。TACE是治疗不可切除肝癌合并PVTT的常用方法，但是否可用于PVTTⅢ/Ⅳ型患者尚有争议，因其可能导致肝功能衰竭。目前认为只要肝功能尚可，且肝门区已经存在门静脉侧支循环即可考虑TACE治疗[\t"/CN112137201908/_blank"32]。TACE治疗PVTT的疗效差异较大[\t"/CN112137201908/_blank"33]，完全缓解率（CR）为0%，部分缓解率（PR）为19.5%~26.3%，稳定率（SD）为42.5%~62.7%。对TACE有应答的患者中位生存期为13个月，无应答的患者中位生存期为5个月；肝功能Child-PughA级患者中位生存期为15个月，Child-PughB级仅为5个月。因此，建议TACE与其他治疗方法联合应用。国内常用栓塞剂为碘油或明胶海绵，文献显示使用栓塞剂（TACE）的疗效优于仅行TAI或内科治疗[\t"/CN112137201908/_blank"34]，栓塞剂直径越小对PVTT患者效果越好、不良反应越小[\t"/CN112137201908/_blank"35]，术中超选可提高疗效并减少正常肝脏损伤。近年来，载药微球栓塞治疗肝癌伴PVTT在临床逐步开展，但是其疗效尚需进一步验证[\t"/CN112137201908/_blank"36]。（2）放射治疗①外放射治疗推荐5：原发灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、肝功能为Child-PughA级或B级的患者可行放射治疗（Ⅱb，B）。放疗技术和剂量：靶区包括原发灶和PVTT;三维适形放疗（3DCRT)/调强放疗（IMRT)95%计划靶区40~60Gy，每次2~3Gy;立体定向放疗（SBRT)36~40Gy/5~6Gy（Ⅱb，A）。推荐6：肝功能为Child-PughA级，PVTTⅠ、Ⅱ、Ⅲ型建议放疗联合TACE（Ⅰb，A），放疗靶区可包括原发灶和PVTT或仅PVTT。随着放疗技术的进步，三维适形放疗（3DCRT)、调强放疗（IMRT）和立体定向放疗（SBRT）的发展可以使靶区剂量提高的同时，最大限度的保护正常组织，可适用于肝癌合并所有类型PVTT患者。韩国Asan医院Yoon和他的团队开展一项随机前瞻的临床研究[\t"/CN112137201908/_blank"37]，随机入组90例影像学可见的门静脉癌栓，一组给予介入结合放疗，另一组给予口服索拉非尼，2次/d，每次400mg。每组各45例。介入结合外放射治疗组的中位生存期12.8个月，索拉非尼组的中位生存期为10.0个月，两组差异有统计学意义（P=0.04）。靶区定位建议采用CT和MRI图像融合技术，或结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤（GTV）的范围。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加4mm[\t"/CN112137201908/_blank"38]。计划靶区（PTV）应结合内靶区（ITV）移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。放疗的范围目前尚存争议，应视情况决定靶区。对于原发灶小并且紧邻PVTT，放疗应包括原发灶和PVTT，总有效率在45.5%~50.0%。如果原发灶体积大或远离PVTT，则考虑单独进行PVTT放疗。放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据统一。回顾性队列研究发现，不论分割如何，放疗总剂量与预后呈正相关[\t"/CN112137201908/_blank"39]。有条件单位应该应用图像引导下的调强放疗，其效果优于非图像引导下的放疗[\t"/CN112137201908/_blank"40]。放疗对危及器官的影响主要表现为放射性肝病（RILD）和胃肠道损伤。避免RILD发生关键是正常肝脏受照剂量限制在耐受范围内。因为我国肝癌患者多数伴有肝硬化背景，肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告，肝脏耐受剂量（全肝平均剂量）是：ChildA级患者为23Gy，ChildB级患者仅为6Gy[\t"/CN112137201908/_blank"41]。RILD高危因素包括原有的肝脏功能差；正常肝脏的受照体积大、剂量高；患者同时伴发血管的癌栓等。研究显示结合吲哚青绿15min滞留率的个体化放疗计划可在保障有效放射剂量的情况下减少RILD的发生率，提高肝癌局部控制率（Ⅱa）[\t"/CN112137201908/_blank"42]。目前，临床上多支持3D-CRT联合TACE治疗，疗效优于单独TACE或放疗[\t"/CN112137201908/_blank"43]，并建议TACE和放疗的间隔时间不超过1个月。放疗联合TACE时，先放疗的疗效优于先TACE者且对肝功能的影响较小[\t"/CN112137201908/_blank"44]。②内放射治疗推荐7：原发灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型、肝功能为Child-PughA级的患者可行肝动脉放疗性栓塞（Ⅱb，B）或门静脉I125粒子植入术（Ⅱb，B）。目前国内报道最多的为碘-125（I125）粒子，PVTT患者门静脉植入I125粒子条和TACE联用疗效优于单独TACE，并可显著增加门静脉再通率[\t"/CN112137201908/_blank"45,\t"/CN112137201908/_blank"46]。国外有应用钇-90（Y90）微球治疗PVTT患者的报道[\t"/CN112137201908/_blank"47]，又称为经肝动脉放疗性栓塞（TARE），其既可栓塞肿瘤血管又可通过定向放疗杀死肿瘤，总体疗效优于TACE。但是，目前尚无内放射治疗的统一剂量标准。（3）系统治疗推荐8：PVTT患者检测HBV-DNA阳性，应给予核苷类似物（NAs）抗病毒治疗，并选择强效高耐药屏障药物（Ⅰa，A）;检测HBV-DNA阴性者应高度重视HBV重新激活。推荐9：索拉非尼或仑伐替尼可作为PVTT患者的基本药物（Ⅰb，A），并可与其他治疗方法如手术、TACE、PRFA等联用（Ⅱb，B）；瑞戈非尼适用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败的二线用药（Ⅰb，A）。推荐10：全身化疗适用于合并肝外转移的，肝功能Child-PughA级或B级的肝癌合并PVTT患者（Ⅱb，B）。HBV持续感染是乙肝相关肝癌发生发展、复发的重要危险因素，更是肝癌患者死亡的危险因素。抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善肝癌患者生存[\t"/CN112137201908/_blank"48]。PVTT虽已是肝癌发展的中晚期阶段，抗病毒治疗仍不容忽视。如何选用药物及时机已在《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》[\t"/CN112137201908/_blank"49]中有详细论述。索拉非尼[\t"/CN112137201908/_blank"50]及仑伐替尼[\t"/CN112137201908/_blank"51]是目前公认可延长晚期肝癌患者生存期的分子靶向药物（证据级别Ⅰb）。已经被我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）列为中晚期肝癌患者治疗的基本药物。对于不可切除肝癌合伴PVTT患者，索拉非尼联合TACE较单纯TACE明显延长肝癌合并PVTT患者生存期[\t"/CN112137201908/_blank"52]（证据级别Ⅱb）。对肝肿瘤个数<3个、直径<6.5cm伴PVTTⅠ/Ⅱ患者，索拉非尼联合PRFA较单纯索拉非尼明显延长肝癌合并PVTT患者生存期[\t"/CN112137201908/_blank"53]（证据级别Ⅰb）。瑞戈非尼适用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败的二线治疗用药[\t"/CN112137201908/_blank"54]。EACH研究结果显示，含奥沙利铂的化疗方案对晚期肝癌（含PVTT患者）可获得部分客观疗效，患者耐受性尚好，一般情况较好的患者可考虑应用[\t"/CN112137201908/_blank"55]（证据级别Ⅰb）。前瞻性研究[\t"/CN112137201908/_blank"56]显示对于晚期肝癌（含PVTT患者），含奥沙利铂方案联合索拉非尼可取得较好的肿瘤控制率和生存时间，疗效优于单独的索拉非尼治疗（证据级别Ⅱa）。免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）有一定的抗肿瘤作用，但其在肝癌治疗中作用尚待大规模的临床研究加以验证。（4）区域性治疗推荐11：无水乙醇注射（PEIT)、射频/微波消融（PRFA/PMCT）、激光消融（LA）等区域性治疗可能成为PVTT的治疗选择之一，但目前仍局限于单臂研究，尚需进一步研究证实（Ⅲ，C）。区域性治疗可与TACE联用（Ⅱb，B）。PVTT的区域性治疗包括局部或腔内消融治疗、门静脉支架等方法。目前临床上报道的局部消融治疗方法包括无水乙醇注射（PEIT)、射频/微波消融（PRFA/PMCT）、激光消融（LA）等，局部消融治疗可以快速减少肿瘤负荷并实现门脉血流再通，但是有损伤门静脉壁及胆管、短期内PVTT复发率高等缺点，因此需谨慎使用[\t"/CN112137201908/_blank"57,\t"/CN112137201908/_blank"58]（证据级别Ⅲ）。门静脉支架置入术可使PVTT患者的门静脉血流再通而增加肝脏门静脉供血，但不减少肿瘤负荷，因此门静脉支架植入术在改善PVTT患者肝功能及降低门静脉压力同时可为其他治疗方法如放疗、TACE等争取机会[\t"/CN112137201908/_blank"59]（证据级别Ⅲ）。4．对症支持治疗推荐12：对于肝功能Ch