多种实体瘤免疫联合靶向治疗方向研究

2021多种实体瘤免疫联合靶向治疗方向研究盘点（全文）一、免疫治疗联合抗血管生成靶向药物1.实体瘤综述：免疫检查点抑制剂联合传统治疗方案CombiningimmunecheckpointinhibitorswithconventionalcancertherapyJournal：FrontImmunolIF：5.085DOI：10.3389/fimmu.2018.01739概要：免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变癌症治疗方式，提供了前所未有的临床效果。然而，接收ICI治疗的患者约三分之二出现原发或继发耐药情况，所以，进一步了解并阐明ICI治疗的耐药机制，并设计更有效的治疗策略显得尤为重要。传统的癌症治疗模式（细胞毒性化疗、放疗、靶向治疗）可以直接杀伤癌细胞并起免疫调节作用。近年来，临床上已经对传统治疗联合ICIs进行了探讨，旨在改善临床耐药反应及患者生存等。本篇综述将回顾化疗、靶向治疗和放射治疗联合ICI的免疫调节作用，及它们在重塑现代癌症免疫治疗中的临床意义。近几十年来，靶向治疗涉及到抑制肿瘤相关信号通路、DNA错配修复相关通路和抗血管生成的药物，为不同类型的恶性肿瘤患者提供了有效的治疗选择。研究也表明这些信号通路对患者体内抗肿瘤免疫反应有免疫调节作用，而且分子靶向治疗与ICIs的结合可以产生协同抗肿瘤作用。本文综述3类ICIs联合治疗临床试验：1.BRAFandMEK抑制剂；2.PARP抑制剂；3.VEGF抑制剂。但目前针对不同类型肿瘤的联合治疗的最佳方案、剂量、时间等尚待确定。不同治疗方法之间的分子相互作用仍需要进一步研究。2.实体瘤：Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期实体瘤患者的IB/II期临床试验PhaseIb/IItrialoflenvatinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedrenalcellcarcinoma,endometrialcancer,andotherselectedadvancedsolidtumors.Journal：JClinOncolIF：32.956DOI：10.1200/JCO.19.01598概要：本研究报告了Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗多种实体瘤的Ib/II期研究结果。这项Ib/II期多中心研究为剂量探索及剂量扩增试验。Ib期研究得出的推荐剂量为Lenvatinib20mg/天，Pembrolizumab200mg/3周一次。II期研究的主要终点为24周的客观缓解率（ORR）。共纳入了137例晚期实体瘤患者，包括30例转移性肾细胞癌(RCC)、23例子宫内膜癌、22例头颈鳞癌(SCCHN)、21例黑色素瘤、21例非小细胞肺癌(NSCLC)及20例尿路上皮癌患者。结果显示：两种剂量限制毒性(DLTs；3级关节痛和3级疲劳)在初始剂量水平(Lenvatinib24mg/d+Pembrolizumab)有报道。在随后的剂量递减队列中未观察到DLTs，从而确定了最大耐受剂量（MTD）及推荐II期剂量为Lenvatinib20mg/d+Pembrolizumab。24周ORR如下，肾细胞癌：63%(19/30;95%CI,43.9%至80.1%)；子宫内膜癌：52%(12/23;95%CI,30.6%-73.2%)；黑色素瘤：48%(10/21;95%CI,25.7%至70.2%)；头颈鳞癌：36%(8/22;95%CI,17.2%~59.3%)；非小细胞肺癌：33%(7/21);95%CI:14.6%~57.0%)；尿路上皮癌：25%(5/20；95%可信区间，8.7%至49.1%)。疾病控制率（DCR）控制在70%之上。此外，中位缓解持续时间（DOR）都在8.2个月以上，部分组别仍未达到。最常见的治疗相关不良事件是疲劳(58%)、腹泻(52%)、高血压(47%)和甲状腺功能减退(42%)。结论：Lenvatinib+Pembrolizumab联合治疗方案在多种实体肿瘤患者中显示出可控制的安全性及良好的抗肿瘤活性。3.肝细胞肝癌：仑伐替尼通过FGFR4信号传导通路调节免疫微环境LenvatinibtargetsFGFreceptor4toenhanceantitumorimmuneresponseofanti-programmedcelldeath-1inHCCJournal：HepatologyIF：14.679DOI：10.1002/hep.31921概要：Lenvatinib联合pembrolizumab治疗肝细胞癌的临床试验显示了令人印象深刻的客观缓解率(ORR)。本研究旨在阐明最佳患者选择的机制。首先，在HCC患者中，与匹配的原发肿瘤相比，经Lenvatinib治疗后复发的肿瘤PD-L1表达和调节性T细胞(Treg)浸润较低。同样，小鼠实验也出现该现象。体外实验显示成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是Lenvatinib下调PD-L1的最关键靶点。此外，Lenvatinib通过阻断FGFR4-GSK3β通路增强PD-L1的蛋白酶体降解，并通过靶向FGFR4恢复干扰素-γ预处理的HCC细胞对T细胞杀伤的敏感性。通过调节C57BL/6-Foxp3(DEREG)小鼠中Treg数量和肿瘤FGFR4水平的变化，研究发现高水平的FGFR4和Treg浸润使肿瘤对联合治疗敏感。最后，在32例接受了仑伐替尼和PD-1单抗治疗的肝细胞癌患者中发现，46.9%的患者对联合治疗有应答，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月；53.1%的患者对联合治疗无应答，中位PFS为3.0个月（P=0.024）。在高FGFR4和高Foxp3的6例患者中，5例患者应答；而在低FGFR4和低Foxp3的13例患者中，10例无应答。结论:Lenvatinib通过阻断FGFR4降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化来提高抗PD-1的疗效。HCC患者中肿瘤FGFR4表达水平和Tregs浸润可作为Lenvatinib联合抗PD-1治疗的生物标志物。4.胆道肿瘤：靶向免疫联合治疗疗效评估Pembrolizumabcombinedwithlenvatinibasnon-first-linetherapyinpatientswithrefractorybiliarytractcarcinomaJournal：HepatobiliarySurgNutrIF：5.296DOI：10.21037/hbsn-20-338概要：Lenvatinib+Pembrolizumab(LEP)联合治疗的治疗策略已在一些实体肿瘤中显示出相对较高的抗肿瘤反应；然而，该方案在难治性胆道癌(BTC)患者中的疗效和安全性仍然未知。该项单臂研究，用于初步评估LEP在既往经系统治疗后进展BTC患者的疗效和耐受性。研究共纳入32例晚期胆管癌患者，接受LEP非一线治疗。治疗结果显示：53%（17例）的患者获得SD，25%（8例）获得PR。客观有效率(ORR)为25%，疾病控制率(DCR)为78.1%，临床获益率(CBR)为40.5%。中位无进展生存(PFS)为4.9个月(95%CI:4.7-5.2个月)，中位总生存(OS)为11.0个月(95%CI:9.6-12)。3个月)。PD-L1表达阳性组（N=11）比PD-L1表达阴性组（N=21）PFS（6.3vs.4.5个月，P=0.005）和OS（20.7vs.8.4个月，P=0.03）延长，说明PD-L1表达水平是一个潜在的预后因子。在耐受性方面，未出现5级严重不良事件(AEs)，所有患者均有不同级别的AE，59.3%的患者发生3级AE，只有1例患者发生胃出血4级AE。LEP作为非一线治疗模式有希望成为治疗难治性BTC替代方案。5.膀胱癌案例：FGFR3突变膀胱癌患者癌免疫联合靶向治疗Casereport:anlotinibcombinedwithsintilimabasthird-linetreatmentinametastaticurothelialbladdercarcinomapatientwithFGFR3mutationJournal:FrontOncolIF:4.848DOI：10.3389/fonc.2021.643413概要：该研究报告一例转移性尿路上皮膀胱癌（mUBC）患者使用Anlotinib联合Sintilimab治疗方案。一位69岁男性被诊断为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。他接受了经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）和膀胱内吉西他滨化疗。患者肿瘤进展为mUBC后，以顺铂为主的化疗（吉西他滨联合顺铂，GC）作为一线治疗，共4个周期。然而，疾病在6个月内有进展。对转移灶进行局部放射治疗后，患者接受抗PD-1抗体（Sintilimab200mg，q3w）联合白蛋白结合（Nab）-紫杉醇（100mg，qw）作为二线治疗，但患者的癌症仍有进展。分子特征证实患者存在FGFR3突变，尝试使用Anlotinib（10mgD1-14，q3w）替代Nab紫杉醇，并维持每3周输注一次Sintilimab。影像学检查显示部分缓解（PR），病情稳定（SD）11个月以上；病人的生活质量提高。本病例提示:Anlotinib联合Sintilimab治疗FGFR3突变的mUBC是一种安全有效的选择。二、免疫治疗联合分子靶向药物1.实体瘤：PARP抑制剂联合免疫治疗临床试验Pamiparibincombinationwithtislelizumabinpatientswithadvancedsolidtumours:resultsfromthedose-escalationstageofamulticentre,open-label,phase1a/btrialJournal:LancetOncolIF:33.752DOI：10.1016/S1470-2045(19)30396-1概要:该项多中心、开放标签的1a/b期研究招募一线或一线以上治疗失败的晚期实体瘤成人患者(ECOGPS评分0~1分，预期寿命≥12周)，设计五个剂量递增(3+3)队列。队列1~3接受每3周Tislelizumab2mg/kg，联合每日两次口服Pamiparib20mg、40mg或60mg。队列4~5接受每3周Tislelizumab200mg，联合每日两次口服Pamiparib40mg或60mg。该1a期研究剂量递增部分的主要终点为安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性、最大耐受剂量以及推荐的2期试验剂量。结果显示，2016年1月22日至2017年5月16日，共招募了49例患者(中位年龄63岁，[IQR55-67])，所有患者均至少接受了一剂Pamiparib或Tiselzumab治疗。4例发生剂量限制性毒性，其中队列4发生1例难以治愈的2级恶心和1例3级皮疹，队列5发生1例2级恶心/呕吐和1例4级免疫介导的肝炎。推荐的2期剂量为每三周Tislelizumab200mg联合每天2次口服Pamiparib40mg(队列4)。最常见的治疗中出现的不良事件为恶心(31例，63%)，疲劳(26例，53%)，腹泻(17例，35%)和呕吐(15例，31%)。23例(47%)发生免疫相关不良事件，其中9例(39%)为无症状的3~4级肝脏免疫相关不良事件，皮质类固醇治疗可逆转。最常见的≥3级的不良事件为贫血(6例，12%)，未见5级不良事件。肝炎或自身免疫性肝炎是仅有的见于≥2例患者的严重不良事件(4例，8%)。根据RECIST1.1标准，中位随访8.3个月(IQR：4.8~12.8个月)，10例(20%)获得客观缓解，其中2例完全缓解，8例部分缓解。2.乳腺癌综述：转移性乳腺癌免疫联合靶向进展ImmunotherapyandtargetedtherapycombinationsinmetastaticbreastcancerJournal：LancetOncolIF：33.752DOI：10.1016/s1470-2045(19)30026-9概要：免疫治疗已成为乳腺癌的一种新的治疗方式。本综述回顾性数据显示截至2018年9月，有285项试验对乳腺癌患者开放，用于评估免疫单药治疗或是与其他治疗相结合。在评估抗PD-1和抗PD-L1药物的208项试验中，近90%为联合治疗方案，包括化疗（n=48），免疫疗法（n=43）和靶向疗法（n=45）。关于靶向治疗着重树立了：1.联合HER2靶向疗法，目前一些临床观察结果表明，曲妥珠单抗是联合免疫治疗有效的药物。Ib/II期KEYNOTE-014/PANACEA试验评估了pembrolizumab与曲妥珠单抗联合用于HER2阳性转移性乳腺癌患者，这些患者在之前的HER2靶向治疗后已经进展。PD-L1阳性队列中有7例（15％）患者（n=46）达到总缓解，PD-L1阴性队列（n=12）中均无客观反应，中位反应持续时间为11.2个月；2.联合PARP抑制剂，KEYNOTE-162/TOPACIO试验正在测试niraparib和pembrolizumab在转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效，这些患者已接受过两次及以上治疗。参与试验的54名患者中有12名（22％）在最初检测结果中已经发生gBRCA突变。45名患者总体可评估，13名（29％）达到完全或部分客观缓解。值得一提的是携带gBRCA突变的患者具有比其他队列更高的客观反应。最后，PD-L1阳性癌症患者的反应优于PD-L1阴性患者（33％vs15％）。3.恶性黑色素瘤：免疫联合TKICombinedBRAFandMEKinhibitionwithPD-1blockadeimmunotherapyinBRAF-mutantmelanomaJournal:NatureMedcineIF：36.13DOI：10.1038/s41591-019-0476-5概要：在BRAFV600突变的黑素瘤患者中使用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的靶向治疗表现出较高的初始应答率，中位应答持续时间约为1年，而使用PD-1免疫疗法产生较低的应答率但具有较长的应答持续时间。临床前实验表明：将BRAF和MEK抑制剂与PD-1抑制剂联合应用可提高抗肿瘤活性。该研究（NCT02130466）招募了15名携带BRAFV600突变的转移性黑素瘤的患者，进行Dabrafenib(BRAF抑制剂)/Trametinib(MEK抑制剂)和Pembrolizumab(PD-1抑制剂)三药联用临床试验。11例(73%;95%置信区间=45-92%)有客观反应，6例患者(40%;95%置信区间=16-68%）的平均随访时间为27个月(范围=10.3-38.4+个月)。此外,11名患者(73％)表现了3/4级治疗相关的不良事件，最常见的是肝功能损伤和发热，其中大部分患者可以通过暂停用药得以缓解。这项研究表明，这种三重联合治疗可能通过增加长期抗肿瘤反应的频率，使携带BRAFV600突变的转移性黑色素瘤患者受益。4.案例：RET突