代谢性炎症与非酒精性脂肪性肝病的发生与发展

代谢性炎症与非酒精性脂肪性肝病的发生与发展摘要代谢性炎症在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生与发展过程中扮演了极其重要的角色。现重点论述肝脏炎症的产生，以及炎症应激下肝细胞内脂质稳态失衡、脂质发生"二次异常转运"，过多的脂质又通过内质网应激、氧化应激等发挥脂毒性作用，加重和放大肝脏的炎症效应，从而导致NAFLD由单纯性肝脂肪变性向脂肪性肝炎演变的病理生理过程，旨在为临床深入了解NAFLD的发病机制和发现新的治疗靶点提供理论依据。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，主要特征是肝脏中的脂肪酸、三酰甘油或胆固醇酯等脂质过度积累。随着对该病认知的不断深入，2020年国际脂肪肝专家小组建议以代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associatedfattyliverdisease,MAFLD)取代现有命名NAFLD[]。目前全球有近10亿人受到NAFLD的影响，2018年我国NAFLD平均患病率已达32.9%，与西方国家患病率水平相当[]；亚太地区肥胖或糖尿病患者NAFLD的患病率高达70%～90%[]。NAFLD疾病谱包括单纯性非洒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliver，NAFL)，以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝细胞癌。NAFL通常被认为是良性和可逆的，20%～30%的NAFLD患者会发生NASH，肝脏中的慢性炎症会诱发纤维化的发生，此时病变将不可逆地不断进展，约60%的NASH患者会进一步发展为肝硬化，甚至最终发生NAFLD相关的肝癌[]。据估计，全球人口中2%～3%患有NASH，此比例随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行而迅速上升[]。NAFLD已成为当代医学领域的新挑战。

NAFLD发病机制的研究概况

"二次打击"学说可以部分解释NAFLD的发病机制：第1次打击主要指肥胖、2型糖尿病、高脂血症等伴随的胰岛素抵抗，引起肝细胞内脂质过量沉积；第2次打击指脂质过量沉积的肝细胞发生脂质过氧化和氧化应激，导致线粒体功能障碍、炎症介质产生、肝星状细胞激活，从而产生NASH和纤维化。然而，随着新的研究结果不断涌现，传统的"二次打击"学说已不足以解释NAFLD复杂的发病机制，如肝脂肪变性被认为是肝脏对应激的早期适应性反应的一部分，而非疾病进展的第1次打击；炎症可能发生在肝脂肪变性之前，并可能导致随后的脂肪变性。因此，"多重平行打击"学说逐渐被接受，这一假说主要以内质网和细胞因子介导的应激能够诱发脂肪变性和坏死性炎症的研究数据为基础，提示在NAFLD的发病过程中，多重打击同时发挥作用，尤其是肠源性和脂肪组织源性因子可能起着核心作用。该学说涉及胰岛素抵抗、脂毒性、肠道菌群、脂肪因子、肝脏因子、胆汁酸、遗传多态性和表观遗传学等，揭示了NAFLD发病机制中众多的关键靶点。上述两种学说均提示脂质聚集和代谢性炎症是NAFLD发生和发展的核心问题，探究肝脏脂质异常聚集和炎症产生的根本机制，是明确NAFLD发展为NASH的焦点问题。

肝脏脂质异常聚集与NAFLD

NAFLD中肝细胞脂质(包括脂肪酸、三酰甘油和胆固醇酯等)的过度堆积，其根本原因在于这些脂质获取与排出的不平衡。肝脏内脂肪酸有3个主要来源，即饮食摄入、自身从头合成和外周脂肪组织分解，有4个可能去向，即脂化为三酰甘油并存储在脂滴中、合成其他脂质(如磷脂和胆固醇酯)、与载脂蛋白B一起组装到极低密度脂蛋白中并分泌至血液中、在线粒体中B氧化分解代谢，上述脂肪酸代谢的任何环节被破坏，均可引起三酰甘油过度堆积于肝细胞中而诱发NAFLD。通常，肝脏脂质代谢稳态受多种转录因子，以及调节肝内脂肪酸、胆固醇合成和分解的酶调控。炎症应激下由于调节脂质代谢平衡的一些重要分子，如固醇调节元件结合蛋白(sterol-regulatoryelement-bindingprotein，SREBP)、固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白(sterol-regulatoryelement-bindingproteincleavage-activatingprotein，SCAP)、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)等发生功能障碍，会改变肝脏脂质的稳态，导致肝脏中脂质的积累。炎症可通过干扰肝细胞内SCAP的表达促进其从内质网向高尔基体转位等，使细胞对胆固醇摄取和合成的负反馈调节失调，细胞通过低密度脂蛋白受体大量摄取脂质，并增加羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，促进自身胆固醇的合成，造成胆固醇在肝细胞异常集聚，从而诱发NAFLD；炎症可促进肝脏SREBP介导的肝脂肪酸合成，并抑制肉毒碱棕榈酰转移酶介导的脂肪酸β氧化；炎症还可抑制PPAR、肝X受体、三磷酸腺苷结合盒转运子A1通路介导的胆汁酸合成和胆固醇外流。细胞中过多的脂肪酸和胆固醇积累会触发内质网应激、氧化应激和细胞凋亡，从而促进NAFLD发生。因此，炎症应激下由于脂质代谢重要调节蛋白功能障碍导致的肝细胞脂质稳态失衡、脂质过量沉积于肝细胞是NAFLD形成的重要分子机制。

代谢性炎症与NAFLD

脂肪酸转运酶(fattyacidtranslocase,FAT)/CD36是一种能识别多种配体、具有免疫-代谢多功能的膜糖蛋白受体，属于清道夫受体B类3型，广泛存在于不同组织的细胞膜上，介导长链脂肪酸的跨膜转运；同时，该蛋白质作为模式识别受体，可识别多种致炎的内源性代谢产物，启动机体代谢性炎症的发生。由于CD36同时参与了肝脏脂肪酸的摄取、合成、氧化分解和肝脏代谢性炎症的产生等过程，其与NAFLD发病密切相关。在肥胖或高脂血症病理状态下，肝脏CD36表达增高，增加脂肪酸摄