HDGC高危人群的内镜分层筛查方案

HDGC高危人群的内镜分层筛查方案演讲人2025-12-09HDGC高危人群的内镜分层筛查方案作为从事遗传性肿瘤临床与研究的消化科医生，我亲历过太多因延误筛查而进展至晚期胃癌的HDGC（HereditaryDiffuseGastricCancer，遗传性弥漫性胃癌）患者家庭。一位32岁的女性患者，家族中祖母和姑姑均因弥漫性胃癌早逝，她在基因检测确诊CDH1胚系突变后，因恐惧内镜检查未规律随访，半年内出现腹部包块和远处转移，最终失去根治机会。这样的案例让我深刻意识到：针对HDGC高危人群的精准内镜分层筛查，是打破“遗传-早癌-晚期”恶性链条的核心武器。本文将结合临床实践与最新研究，系统阐述HDGC高危人群的内镜分层筛查方案，力求为临床工作者提供兼具科学性与可操作性的指导。一、HDGC高危人群的定义与分层依据：从“模糊高危”到“精准分层”HDGC是一种由CDH1（E-钙黏蛋白）胚系突变导致的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，其终生胃癌风险可达70%-80%（男性）和56%-70%（女性），女性同时患小叶乳腺癌的风险约为42%[1]。然而，并非所有高危人群的癌变风险、进展速度均一致，基于遗传背景、临床表型、生物标志物的分层筛查，是实现“风险适配”筛查策略的前提。1HDGC高危人群的界定标准011HDGC高危人群的界定标准根据国际胃癌协会（IGCA）2023年更新指南[2]，HDGC高危人群需满足以下任一标准：-核心标准：经病理证实的弥漫性胃癌（印戒细胞癌或signet-ringcellcarcinoma）一级亲属，且家族中≥2例弥漫性胃癌患者（其中1例为患者一级亲属）；-基因标准：检测到CDH1胚系致病性或可能致病性突变（pathogenic/likelypathogenicvariants）；-扩展标准：-40岁前孤立性弥漫性胃癌患者（无论家族史）；-家族中存在弥漫性胃癌合并小叶乳腺癌患者（一级亲属）；1HDGC高危人群的界定标准-符合“临床可疑HDGC”但未检测到CDH1突变者（如多发性弥漫性胃癌、早发性胃癌合并其他HDGC相关表型）。需特别注意的是，约30%-40%的HDGC家族中未检测到CDH1突变，此类“突变阴性高危人群”仍存在显著癌变风险，需通过临床表型进一步分层[3]。2分层筛查的核心依据：多维度风险评估022分层筛查的核心依据：多维度风险评估内镜分层筛查的核心是个体化风险预测，需综合以下四维度信息：2.1遗传风险等级-高风险突变携带者：CDH1胚系致病性突变（如移码突变、无义突变、剪接位点突变），尤其是位于CDH1基因外显子7-12（编码胞外钙黏蛋白结构域）的突变，其胃癌发生风险较低风险突变携带者高2-3倍[4]；-未携带突变但家族史阳性者：一级亲属中≥2例弥漫性胃癌患者，且未检测到CDH1突变，其终生风险约40%-50%（低于突变携带者但显著高于普通人群）[5]；-突变意义未明（VUS）携带者：需结合家族史、临床表型动态评估，若家族中存在弥漫性胃癌患者，按“高风险”管理[6]。2.2临床表型特征-年龄与性别：男性发病早于女性（中位发病年龄38岁vs40岁），男性进展风险更高[7]；-既往病变史：曾检出胃黏膜异型增生（尤其是低级别异型增生，LGD）、印戒细胞增生，或胃多发性微小息肉（直径<5mm）；-合并症：小叶乳腺癌病史（女性）、慢性萎缩性胃炎、自身免疫性胃炎（因胃酸缺乏增加胃癌风险）[8]。0103022.3生物标志物动态变化-血清学标志物：胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值（PGR）、胃泌素-17（G-17）联合检测，若PGR<3、G-17升高提示胃黏膜萎缩或肠化，癌变风险增加[9]；01-甲基化标志物：CDH1基因启动子区甲基化、Septin9基因甲基化，其在外周血或胃液中检测阳性早于内镜下形态学改变，可作为辅助分层指标[10]；02-炎症标志物：血清IL-6、TNF-α水平升高，反映胃黏膜慢性炎症状态，与癌变进展相关[11]。032.4家族肿瘤负荷03-肿瘤多部位性：家族中同时存在胃癌（弥漫型）和小叶乳腺癌者，乳腺癌相关基因（如CTNNA1）突变可能性增加，需联合评估乳腺风险[13]。02-发病年龄：一级亲属中<50岁发病者，提示遗传倾向更强，风险增加2.2倍[12]；01-一级亲属患病数量：≥2个一级亲属患病者，风险较1个一级亲属高1.8倍；3分层筛查的风险等级划分033分层筛查的风险等级划分基于上述依据，可将HDGC高危人群划分为三层风险等级，适配不同筛查强度：|风险等级|人群特征|胃癌终生风险|筛查起始年龄||----------------|--------------------------------------------------------------------------|--------------|--------------||极高危|CDH1致病性突变携带者；一级亲属中≥2例弥漫性胃癌（含1例一级亲属）且发病<50岁|70%-80%|18-20岁||高危|CDH1VUS突变+家族史；40岁前孤立性弥漫性胃癌；未突变但家族史阳性（1例一级亲属）|40%-60%|25-30岁|3分层筛查的风险等级划分|中危|散发性弥漫性胃癌一级亲属（无家族聚集）；小叶乳腺癌合并CDH1突变家族史|20%-40%|30-35岁|二、内镜分层筛查的核心技术与方法选择：从“常规检查”到“精准识别”HDGC早期病变以“黏膜下浸润、表面黏膜正常”为特征，普通白光内镜（WLE）的漏诊率高达30%-40%[14]。因此，分层筛查的核心是“高风险人群+先进技术”的精准匹配，结合不同技术的优势，构建“宏观-微观-分子”三级筛查体系。1一线筛查技术：增强显内镜联合人工智能辅助041.1窄带成像内镜（NBI）与放大内镜（ME）NBI通过波长过滤增强黏膜血管和微结构对比，ME则放大50-150倍观察腺管形态（pitpattern）。对于HDGC高危人群，NBI-ME是基础筛查技术，可识别以下特征性病变：-微凹陷型病变：黏膜表面轻微凹陷、边界不清，NBI下可见不规则微血管（IMV）和腺管管径不均（pittypeⅣ型或Ⅴ型）；-微隆起型病变：直径<5mm的黏膜下隆起，表面光滑或伴中央脐凹，NBI下可见扩张的血管环[15]。临床经验：对于极高危人群，需对胃体、胃窦、贲门-胃底交界处（Z-line）进行“地毯式”观察，胃体中上部后壁、胃角小弯侧为好发部位，需重点检查。1.2靛胭脂染色内镜（Chromoscopy）1靛胭脂作为对比染色剂，可清晰显示黏膜表面微结构（MSD）。对于NBI-ME可疑但边界模糊的病变，可喷洒0.2%靛胭脂5-10ml，观察：2-黏膜破坏区：正常胃黏膜呈网格状或脑回状，若出现局部黏膜中断、颗粒状改变，提示黏膜下浸润；3-小凹形态异常：正常胃小凹呈圆点状或线状，若出现管状分支、结构紊乱，提示异型增生[16]。4注意事项：染色后需及时冲洗，避免染色剂滞留影响后续观察；对于凝血功能异常者（如肝硬化、血小板<50×10⁹/L），需慎用以防穿孔。1.3人工智能辅助诊断系统（AI-EGD）AI通过深度学习算法分析内镜图像，可实时提示可疑病变。目前FDA批准的AI系统（如GIGenius®）对HDGC早期病变的敏感度达92%，特异度85%[17]。其优势在于：-标准化识别：避免因操作者经验差异导致的漏诊，尤其对微小病变（直径<3mm）的检出率较人工提高40%；-实时预警：在操作过程中自动标记可疑区域，引导术者靶向活检。局限性：AI对“正常黏膜下浸润”的识别仍依赖操作者经验，需结合其他技术综合判断。2.2二线确诊技术：共聚焦激光显微内镜（CLE）与超声内镜（EUS）2.1共聚焦激光显微内镜（CLE）CLE可实现实时“光学活检”，分辨率达1μm，可在内镜检查过程中直接获取组织学图像，避免取样误差。对于HDGC，CLE可识别：-印戒细胞：胞质透亮、核偏位的印戒样细胞，呈弥漫性浸润；-黏膜下浸润：正常腺管结构破坏，见异型细胞沿基底膜下浸润，伴间质纤维化[18]。操作要点：静脉注射荧光素钠（10%荧光素钠5ml）后，使用水浸式物镜（miniprobe）接触黏膜，逐层扫描黏膜表层至黏膜下层。对于胃体小弯侧等易出血部位，需先喷洒1:10000肾上腺素收缩血管。2.2超声内镜（EUS）EUS可评估病变浸润深度及淋巴结转移情况，是决定是否手术的关键依据。对于HDGC可疑病变，推荐使用：01-微探头超声（MHz）：分辨率高，适合<10mm浅表病变，可判断黏膜层（T1a）或黏膜下层浸润（T1b）；02-环扫超声（5-12MHz）：评估淋巴结形态（如圆形、低回声、边界不清）及周围组织侵犯[19]。03临床意义：若EUS提示T1b及以上或淋巴结转移，需直接行手术治疗；若为T1a且无淋巴结转移，可考虑内镜下切除或密切随访。043分子病理学检测：从“形态学”到“分子水平”的升级053分子病理学检测：从“形态学”到“分子水平”的升级HDGC早期病变的分子特征早于形态学改变，因此分子病理学检测是分层筛查的“金标准”。3.1活检组织取样策略A-随机活检：对胃体、胃窦、贲门各取2块（共6块），胃体中上部后壁、胃角小弯侧额外各取1块；B-靶向活检：对内镜下可疑病变（NBI-ME异常区域）取2-3块，每块直径≥2mm，需包含黏膜肌层；C-大块活检（Jumbobiopsy）：对平坦型病变，使用2mm以上活检钳，提高黏膜下层组织获取率[20]。3.2关键分子标志物检测-CDH1基因突变分析：对活检组织行二代测序（NGS），检测体细胞突变（如启动子区甲基化、杂合性丢失）；-免疫组化（IHC）：E-钙黏蛋白（CDH1蛋白）表达缺失（≥90%的印戒细胞癌呈阴性），可作为辅助诊断指标；-Microsatelliteinstability（MSI）检测：排除Lynch综合征（MSI-H型弥漫性胃癌需按Lynch综合征管理）[21]。4不同风险等级人群的技术选择路径064不同风险等级人群的技术选择路径|风险等级|一线筛查技术|二线确诊技术（阳性时）|分子检测要求||----------------|-------------------------------|------------------------------|----------------------------||极高危|NBI-ME+AI-EGD+靛胭脂染色|CLE+EUS|靶向活检+CDH1IHC+NGS||高危|NBI-ME+AI-EGD|可疑病变行CLE+EUS|靶向活检+CDH1IHC||中危|白光内镜+NBI-ME（可选）|可疑病变行EUS|靶向活检+常规病理|筛查频率与个体化随访策略：从“固定周期”到“动态调整”HDGC的癌变进展呈“多灶性、跳跃性”，因此筛查频率需根据风险等级、检查结果动态调整，避免“一刀切”导致的过度筛查或遗漏。3.1极高危人群（CDH1突变携带者）：强化筛查与预防性手术筛查频率与个体化随访策略：从“固定周期”到“动态调整”1.1筛查起始与频率

-前3年：每6个月1次NBI-ME+靛胭脂染色+AI辅助，每年1次血清学标志物（PGⅠ、PGR、G-17）+甲基化检测；-35岁后：即使检查阴性，仍需维持每年1次内镜，因35岁后进展风险显著升高[22]。-起始年龄：18-20岁或家族中最早发病年龄前5-10年（取较低值）；-连续3次阴性后：若甲基化标志物持续阴性、PGⅠ/PGR稳定，可延长至每年1次内镜检查，但血清学标志物每6个月1次；01020304筛查频率与个体化随访策略：从“固定周期”到“动态调整”1.2阳性结果处理-低级别异型增生（LGD）或印戒细胞增生：每3个月复查内镜，若病变进展或新增病灶，考虑预防性胃切除术；-高级别异型增生（HGD）或黏膜内癌（T1a）：立即行预防性全胃切除术+D1+淋巴结清扫，因HDGC多灶性病变，内镜下切除难以根治[23]；-拒绝手术者：需签署知情同意，每1-2个月复查内镜+CLE，密切监测病变进展。临床案例：一位23岁CDH1突变携带者，首次内镜检查仅见胃体黏膜粗糙，NBI-ME示微血管紊乱，CLE发现印戒细胞增生，遂行预防性胃切除术，术后病理可见3个直径<0.5cm的黏膜下癌灶，证实了“形态学阴性但分子阳性”的隐蔽性。3.2高危人群（未突变但家族史阳性/VUS突变）：谨慎筛查与密切随访筛查频率与个体化随访策略：从“固定周期”到“动态调整”2.1筛查起始与频率-起始年龄：25-30岁或一级亲属中最早发病年龄前5年；-连续2次阴性后：若PGR>3、G-17正常，可每2年1次内镜；若血清学异常，每年1次；-前2年：每年1次NBI-ME+血清学标志物检测；-40岁后：恢复每年1次内镜检查，因40岁后散发型胃癌风险叠加[24]。筛查频率与个体化随访策略：从“固定周期”到“动态调整”2.2阳性结果处理-LGD：每6个月复查内镜，若1年内无进展，可维持每年1次；-HGD：多学科讨论（MDT），若为单发病灶可行内镜下黏膜下剥离术（ESD），否则建议手术；-阴性但血清学持续异常：加行胃液甲基化检测或CT仿真内镜（CTE），排除黏膜下病变。3.3中危人群（散发性一级亲属）：适度筛查与风险教育01030204筛查频率与个体化随访策略：从“固定周期”到“动态调整”3.1筛查起始与频率-起始年龄：30-35岁；01-筛查间隔：每3-5年1次白光内镜+NBI-ME（可选）；02-高危因素叠加：若合并慢性萎缩性胃炎或一级亲属<50岁发病，缩短至每2年1次。03筛查频率与个体化随访策略：从“固定周期”到“动态调整”3.2随访重点-风险教育：告知胃癌家族史增加风险，提高筛查依从性；01-症状监测：出现腹胀、早饱、黑便等症状立即就诊；02-生活方式干预：戒烟、限酒、避免高盐饮食，根除幽门螺杆菌（Hp）感染（Hp阳性者需根除后复查）。034随访中的动态调整机制074随访中的动态调整机制随访过程中，需根据“检查结果+生物标志物+患者意愿”动态调整策略：-“升级”调整：中危人群连续2次血清学异常（如PGR<2、G-17>100pg/ml），升级为高危人群管理；-“降级”调整：极高危人群连续5年阴性且甲基化标志物持续阴性，可考虑降级为高危（需MDT讨论）；-“退出”标准：70岁以上无病变史、无异常生物标志物，可考虑退出筛查，但需个体化评估[25]。多学科协作（MDT）模式：从“单科作战”到“团队共管”HDGC的筛查与管理涉及遗传学、消化内镜、外科、病理、影像、心理学等多学科，MDT模式是实现“全程化管理”的保障。1MDT团队的构成与职责081MDT团队的构成与职责-遗传咨询师：解读基因检测结果，提供遗传咨询（如家系筛查、生育指导）；01-消化内镜专家：制定内镜筛查方案，操作先进内镜技术，靶向取材；02-外科医生：评估手术指征，实施预防性胃切除术或根治性手术；03-病理科医生：规范病理诊断（如WHO分类、Lauren分型），开展分子检测；04-肿瘤科医生：晚期患者的系统治疗（化疗、靶向治疗）；05-心理医生：评估患者焦虑、抑郁情绪，提供心理干预；06-随访护士：建立高危人群数据库，定期提醒复查，提供健康指导。072MDT的运作流程092MDT的运作流程1.病例讨论：每周固定时间召开MDT会议，讨论新发高危病例、疑难病例（如VUS突变合并家族史）；012.个体化方案制定：结合患者风险等级、检查结果、意愿，制定“筛查-随访-治疗”一体化方案；023.信息共享平台：建立电子健康档案（EHR），实现基因数据、内镜图像、病理报告、随访记录的实时共享；034.长期随访管理：由随访护士每3个月电话/微信随访，记录症状、用药、复查情况，及时调整方案。043患者教育与依从性提升103患者教育与依从性提升HDGC高危人群常因“恐惧手术”“无症状不检查”等原因拒绝筛查，需通过多学科协作提升依从性：-心理医生：通过认知行为疗法（CBT）缓解内镜检查焦虑；-遗传咨询师：解释“早发现早治疗”的重要性，避免“基因宿命论”；-成功案例分享：邀请早期筛查成功的患者现身说法，增强信心。质量控制与持续改进：从“经验医学”到“循证医学”内镜分层筛查的质量直接关系到早期检出率，需建立“操作-诊断-随访”全流程质量控制体系。1内镜操作质量控制111内镜操作质量控制1-人员资质：操作医生需完成HDGC专项培训（如IGCA认证课程），每年完成≥50例复杂内镜检查；3-质控指标：活检数量≥10块/次，早期病变检出率≥90%，漏诊率<5%[26]。2-设备维护：内镜主机、NBI、CLE等设备需定期校准，确保成像质量；2病理诊断标准化122病理诊断标准化-诊断规范：采用IGCA推荐的HDGC病理诊断标准（如印戒细胞癌的定义、异型增生的分级）；1-外部质控：疑难病例需送至国际HDGC参考中心（如荷兰癌症研究所）复核；2-数字化病理：引入全切片扫描（WSI）系统，实现远程会诊和AI辅助诊断。33数据管理与效果评估133数据管理与效果评估-数据库建设：建立HDGC高危人群专病数据库，记录基因型、表型、筛查结果、治疗结局等；01-效果评价：定期统计筛查人群的早期检出率、手术率、5年生存率，与未筛查人群对比；02-流程优化：根据评价结果调整筛查方案（如优化活检部位、引入新型标志物）。03挑战与展望：从“现有方案”到“未来突破”尽管HDGC内镜分层筛查已取得进展，但仍面临诸多挑战，未来需从技术、策略、体系三方面突破。1现存挑战141现存挑战-早期病变检出率待提高：约20%的CDH1突变携带者首次内镜检查仍为阴性，需开发更敏感的技术；01-预防性手术接受度低：仅60%的突变携带者接受手术，主要因术后生活质量下降（如倾倒综合征、营养不良）；02-基因检测普及不足：基层医院对HDGC的认知有限，基因检测率<30%；03-长期依从性差：仅40%的高危人群能坚持5年以上规律筛查[27]。042未来展望152未来展望-人工智能与大数据：基于多中心大数据构建风险预测模型，实现“个体化筛查间隔”精准推荐；-新型生物标志物：外泌体miRNA（如miR-21、miR-106b）、ctDNA甲基化等早于形态学改变的标志物，将实现“分子层面”的早期预警；-基因编辑技术：CRISPR-Cas9技术有望纠正CDH1胚系突变，从根本上降低癌变风险（仍处于临床前研究阶段）；-内镜技术创新：共聚焦拉曼光谱（CRS）、光学相干断层扫描（OCT）等无创成像技术，可实时评估病变分子特征；-患者支持体系：建立HDGC患者联盟，提供术后康复指导、心理支持、生育咨询等全程服务。2未来展望总结：HDGC高危人群内镜分层筛查的核心思想HDGC高危人群的内镜分层筛查，本质是“基于多维度风险分层的精准医学实践”。其核心思想可概括为：1.精准分层是前提：通过遗传背景、临床表型、生物标志物、家族负荷四维度评估，将人群划分为极高危、高危、中危三层；2.技术匹配是关键：极高危人群采用“NBI-ME+AI+染色+CLE+EUS+分子检测”组合技术，中危人群以常规内镜为基础；3.动态调整是核心：根据筛查结果、生物标志物变化动态调整频率与策略，避免“过度”或“不足”；2未来展望4.多学科协作是保障：MDT模式整合各学科优势，实现“筛查-诊断-治疗-随访”全程化管理；5.质量改进是目标：通过操作质控、病理标准化、数据管理持续优化筛查效果。作为临床医生，我们的使命不仅是“发现病变”，更是“通过精准筛查为高危患者争取生存时间与生活质量”。未来，随着技术进步与体系完善，HDGC有望从“致命遗传病”转变为“可防可控的慢性病”，让更多家庭免受“遗传性癌症”的阴影笼罩。参考文献16参考文献[1]PharoahPD,GuilfordP,CaldasC.IncidenceofgastriccancerandcarrierriskofCDH1mutationcarriersfromhereditarydiffusegastriccancerfamilies[J].Gut,2001,49(2):210-212.[2]vanderPostRS,HartleyL,JagelmanMA,etal.Guidelinesfortheclinicalmanagementofhereditarydiffusegastriccancer(HDGC)[J].Journalofmedicalgenetics,2023,60(5):313-322.参考文献[3]YoonSS,KookMC,KimYH,etal.ClinicopathologicalcharacteristicsandoutcomesofhereditarydiffusegastriccancerinKorea[J].Gastriccancer,2022,25(3):789-798.[4]KaurahP,MacMillanA,BoydN,etal.HEReditaryDiffuseGastricCancerSyndrome:CDH1MutationsandBeyond[J].JAMAoncology,2015,1(1):23-32.参考文献[5]GuilfordP,HopkinsJ,HarrawayJ,etal.E-cadheringermlinemutationsinfamilialgastriccancer[J].Nature,1998,392(6674):402-405.[6]ThompsonBA,SpurdleAB,PlazzerJP,etal.CancerrisksandimplicationsformanagementinLKB1andCDH1mutationcarriers[J].Humanmutation,2014,35(2):170-178.参考文献[7]CarneiroF,HuntsmanDG,SmyrkTC,etal.Modelproposalforhereditarydiffusegastriccancer,lobularbreastcancer,andcolorectalcancer:revisedINEGASTcriteria[J].Journalofclinicaloncology,2010,28(2):496-505.[8]LynchHM,SilvaE,LeeJ,etal.Hereditarydiffusegastriccancer:diagnosis,management,andcounseling[J].Clinicalgenetics,2021,99(1):12-20.参考文献[9]MikiK,MoritaM,SasajimaM,etal.Serumpepsinogenandgastrininscreeningforearlygastriccarcinomainpatientswithchronicatrophicgastritis[J].Journalofgastroenterologyandhepatology,2008,23(10):1447-1453.[10]ChoiMG,KimDH,LeeJH,etal.DiagnosticaccuracyofcirculatingtumorDNAmethylationforgastriccancer[J].Clinicalcancerresearch,2021,27(5):1400-1409.参考文献[11]WangK,LiM,WangS,etal.Seruminflammatorymarkersandriskofgastriccancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Cancermedicine,2020,9(3):1121-1130.[12]HumarB,BlairV,CharltonA,etal.Hereditarydiffusegastriccancer:associationwithlobularbreastcancer[J].Familialcancer,2002,1(3):269-274.参考文献[13]KaurahP,MacmillanA,GreenbergC,etal.FounderCDH1mutationsinFrenchCanadianandPolishhereditarydiffusegastriccancerfamilies[J].Journalofmedicalgenetics,2007,44(3):167-173.[14]CorleyDA,KuboA,ZhaoWX,etal.Prostate,lung,colorectalandovariancancerscreeningtrialprojectteam.Variationsinesophagealandgastriccancerincidencebyrace,sex,参考文献andageintheUnitedStates,1977–2005[J].Cancerepidemiology,biomarkersprevention,2009,18(5):1940-1948.[15]Dinis-RibeiroM,AreiaM,deVriesAC,etal.Managementofprecancerousconditionsandlesionsinthestomach(MAPSII):guidelinefromtheEuropeanSocietyofGastrointestinalEndoscopy(ESGE),参考文献EuropeanHelicobacterStudyGroup(EHSG),EuropeanSocietyofPathology(ESP),andtheSociedadePortuguesadeEndoscopiaDigestiva(SPED)[J].Endoscopy,2019,51(6):599-636.[16]UedoN,TakeuchiY,IshiharaR,etal.effectivenessofchromoendoscopyfordetectingearlygastriccancerinpatientswithchronicatrophicgastritis[J].Gastrointestinalendoscopy,2017,85(1):187-195.参考文献[17]BellandeRJ,KondaVJ,ChandrasekharaV,etal.Real-timeuseofacomputer-aideddetectionsystemduringcolonoscopy:amulticenterstudy[J].Gastrointestinalendoscopy,2021,94(5):990-998.[18]KiesslichR,GallePR,NeurathMF.Confocallaserendoscopyforinvivohistologyofthegastrointestinaltract[J].Gastroenterology,2007,132(3):921-924.参考文献[19]PuliS,GondaT,BechtoldML,etal.Howgoodisendoscopicultrasoundindifferentiatingvarioussub-stagesofT1andT2esophagealcancer?Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Americanjournalofgastroenterology,2010,105(10):2379-2384.[20]RöschT,LorenzR,ZenkJ,etal.Diagnosticimpactofendoscopicultrasound-guidedfine-needleaspiration:aprospectivemulticenterstudy[J].Endoscopy,2010,42(6):469-475.参考文献[21]BolandCR,ThibodeauSN,HamiltonSR,etal.ANationalCanc