TME调控策略在免疫治疗中的地位

TME调控策略在免疫治疗中的地位演讲人2025-12-10TME调控策略在免疫治疗中的地位01TME调控策略：从“单一靶点”到“多维度协同”02TME的组成与功能：免疫治疗作用的“生态系统”03总结与展望：TME调控——免疫治疗的“核心引擎”04目录TME调控策略在免疫治疗中的地位01TME调控策略在免疫治疗中的地位作为肿瘤免疫治疗领域的研究者，我始终认为，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）是决定免疫治疗成败的“战场土壤”。过去十年，免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞疗法等免疫治疗手段的突破性进展，已彻底改变部分恶性肿瘤的治疗格局，然而临床响应率不足、原发/继发耐药等问题仍制约着其广泛应用。随着对TME认识的不断深入，我们逐渐意识到：肿瘤不仅是基因突变驱动的“细胞疾病”，更是与微环境相互作用形成的“生态系统”。TME作为肿瘤生长、转移、免疫逃逸的“庇护所”，其状态直接决定了免疫细胞的活性、浸润程度及治疗效果。因此，TME调控策略已从免疫治疗的“辅助手段”上升为“核心环节”，成为提升疗效、克服耐药的关键突破口。本文将从TME的组成与功能、其对免疫治疗疗效的影响、现有调控策略及临床转化挑战等方面，系统阐述TME调控在免疫治疗中的核心地位，并结合个人研究经历，探讨其未来发展方向。TME的组成与功能：免疫治疗作用的“生态系统”02TME的组成与功能：免疫治疗作用的“生态系统”TME是肿瘤细胞与周围基质细胞、免疫细胞、血管、细胞外基质（ECM）及信号分子相互作用形成的复杂网络。其异质性和动态性不仅驱动肿瘤进展，更通过多重机制抑制抗肿瘤免疫，构成免疫治疗的“主要障碍”。理解TME的组成与功能，是制定有效调控策略的前提。TME的核心组分及其免疫学意义免疫细胞：抗肿瘤与免疫抑制的“双刃剑”免疫细胞是TME中最具动态性的组分，其表型与功能状态直接决定免疫治疗的响应效果。-淋巴细胞：包括细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤（NK）细胞等抗肿瘤效应细胞，以及调节性T细胞（Tregs）、Bregs等免疫抑制细胞。在“热肿瘤”中，CD8+CTL浸润丰富且功能正常，对PD-1抑制剂响应良好；而在“冷肿瘤”中，CTL浸润稀少或耗竭，常伴Tregs富集，形成免疫抑制微环境。-髓系细胞：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）、树突状细胞（DCs）等。TAMs常极化为M2型，分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，促进肿瘤血管生成和转移；MDSCs通过精氨酸酶、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸、产生活性氧（ROS），抑制T细胞活化；DCs功能成熟障碍则导致抗原呈递缺陷，T细胞无法有效识别肿瘤。TME的核心组分及其免疫学意义基质细胞：构建物理与免疫屏障的“工程师”-癌症相关成纤维细胞（CAFs）：作为TME中最丰富的基质细胞，CAFs通过分泌ECM蛋白（如胶原、纤维连接蛋白）、基质金属蛋白酶（MMPs）形成致密的纤维化基质，一方面阻碍CTL浸润，另一方面通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞激活蛋白（FAP）等因子直接抑制T细胞功能，并促进肿瘤干细胞特性。-内皮细胞：肿瘤血管异常（扭曲、渗漏、灌注不足）不仅导致药物递送效率下降，还通过高表达血管内皮生长因子（VEGF）、程序性死亡配体-1（PD-L1）等分子，诱导免疫抑制性T细胞浸润和T细胞耗竭。TME的核心组分及其免疫学意义细胞外基质（ECM）：调控细胞行为与免疫浸润的“骨架”ECM不仅是物理支撑结构，更是信号分子的“储存库”。在肿瘤进展中，ECM发生“基质重塑”，胶原沉积、交联增加形成“间质高压”，机械性压迫血管和免疫细胞；同时，ECM蛋白（如纤连蛋白、层粘连蛋白）通过与细胞表面整合素结合，激活肿瘤细胞和免疫细胞的FAK/Src、PI3K/Akt等促生存通路，促进免疫逃逸。TME的核心组分及其免疫学意义代谢微环境：免疫细胞功能的“能量调节器”肿瘤细胞的“沃伯格效应”（Warburgeffect）导致葡萄糖、氨基酸等营养物质耗竭，乳酸、腺苷等代谢废物积累，形成抑制性代谢微环境。葡萄糖竞争使T细胞糖酵解受阻，影响效应功能；乳酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和干扰素-γ（IFN-γ）信号，诱导M2型巨噬细胞极化和T细胞耗竭；腺苷通过A2A受体抑制CTL活化，促进Tregs分化。TME的核心组分及其免疫学意义信号分子：细胞间通讯的“语言”TME中存在复杂的细胞因子、趋化因子和检查点分子网络。例如，TGF-β不仅促进上皮-间质转化（EMT），还抑制DC成熟和Th1分化；CXCL12/CXCR4轴招募Tregs和MDSCs至肿瘤部位；PD-1/PD-L1、CTLA-4等检查点分子的过度表达，则直接传递“抑制信号”，导致T细胞失能。TME的动态演化：从“免疫编辑”到“治疗抵抗”TME并非静态，而是随着肿瘤进展和治疗压力不断动态演化。从免疫编辑理论的“清除-平衡-逃逸”三阶段看：在“清除期”，免疫细胞有效识别并清除肿瘤细胞；进入“平衡期”，肿瘤细胞通过低抗原表达、免疫抑制微环境形成与免疫系统“僵持”；至“逃逸期”，TME中免疫抑制细胞富集、ECM重塑、代谢异常，最终允许肿瘤细胞unlimited生长。免疫治疗本身也会重塑TME：PD-1抑制剂可能通过解除T细胞抑制，促进CTL浸润，但部分患者治疗后TAMs和MDSCs比例反而升高，形成“适应性免疫抵抗”；CAR-T细胞回输后，肿瘤细胞可通过上调PD-L1、分泌TGF-β等机制抵抗杀伤，同时CAFs和ECM会形成“物理屏障”，阻碍CAR-T细胞浸润。这种动态演化要求TME调控策略必须具备“时空特异性”，根据不同阶段、不同患者个体化制定方案。TME的动态演化：从“免疫编辑”到“治疗抵抗”二、TME对免疫治疗疗效的决定性影响：从“响应差异”到“耐药机制”临床实践表明，免疫治疗响应存在显著异质性：同一瘤种中，仅部分患者能达到长期缓解，而更多患者表现为原发性耐药（治疗无效）或继发性耐药（初始有效后进展）。深入分析发现，TME状态是导致这种差异的核心因素。“冷肿瘤”与“热肿瘤”：TME状态决定免疫治疗响应基础根据免疫细胞浸润情况，肿瘤可分为“热肿瘤”（T细胞浸润丰富，如黑色素瘤、经典型霍奇金淋巴瘤）、“冷肿瘤”（T细胞稀少，如胰腺癌、前列腺癌）和“免疫排斥型”（T细胞位于肿瘤周边但未浸润内部，如部分结直肠癌）。“热肿瘤”对PD-1抑制剂响应率高，因其本身存在“预存的抗肿瘤免疫”；而“冷肿瘤”则因缺乏T细胞浸润或存在强抑制性TME，难以从单一免疫治疗中获益。以胰腺导管腺癌（PDAC）为例，其TME以“densedesmoplasia”（致密间质）为特征，CAFs占比高达80%，ECM胶原沉积形成物理屏障，同时TAMs以M2型为主，MDSCs大量富集，导致CTL几乎无法浸润肿瘤内部。临床研究显示，PDAC患者PD-1抑制剂单药响应率不足5%，而联合CAF抑制剂或基质重塑药物后，T细胞浸润增加，响应率有所提升。这充分说明：TME状态是决定免疫治疗“是否有效”的前提。免疫抑制性TME：导致T细胞耗竭与功能失能的关键即使在“热肿瘤”中，TME中的免疫抑制性分子和细胞也会诱导T细胞耗竭（Tcellexhaustion），表现为表面检查点分子（PD-1、TIM-3、LAG-3）高表达、细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌减少、增殖能力下降，最终失去抗肿瘤活性。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，PD-1抑制剂响应者肿瘤组织中，CD8+T细胞的PD-1表达水平适中，而T细胞耗竭相关基因（TOX、NR4A）低表达；耐药者则表现为TIM-3、LAG-3等多重检查点共表达，T细胞功能严重耗竭。此外，TME中的Tregs通过分泌IL-10、TGF-β及消耗IL-2，直接抑制CTL活化；MDSCs通过诱导Tregs分化，进一步放大免疫抑制。这种“多重抑制网络”使得单一免疫检查点阻断难以完全逆转T细胞耗竭，成为治疗失败的重要原因。免疫抑制性TME：导致T细胞耗竭与功能失能的关键（三）代谢与基质屏障：限制免疫细胞浸润与功能的“物理与生化枷锁”TME的代谢异常和基质重塑不仅抑制免疫细胞功能，更直接影响免疫细胞的“可达性”。例如，在胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞高表达葡萄糖转运蛋白GLUT1，大量摄取葡萄糖导致微环境中葡萄糖浓度低于1mM，远低于T细胞活化所需的2-5mM，使浸润的CTL因“能量饥饿”而凋亡；而在肝细胞癌中，CAFs分泌的胶原纤维形成网状结构，血管密度低，导致CAR-T细胞难以穿透肿瘤内部，即使回输后也仅能在周边区域发挥作用。临床前研究显示，联合使用透明质酸酶（降解ECM中的透明质酸）和PD-1抑制剂，可显著提高小鼠乳腺癌模型中T细胞的浸润深度和肿瘤清除率；而联合腺苷受体抑制剂（如ciforadenant）和PD-1/LAG-3双抗，能逆转黑色素瘤模型中T细胞的耗竭表型。这些证据表明：代谢与基质屏障是限制免疫疗效的“关键瓶颈”，打破这些屏障是提升免疫治疗响应率的核心方向。TME调控策略：从“单一靶点”到“多维度协同”03TME调控策略：从“单一靶点”到“多维度协同”基于对TME组成与功能的深入理解，近年来TME调控策略已从“被动适应”转向“主动重塑”，通过多靶点、多维度干预，将“冷肿瘤”转“热”、逆转免疫抑制、克服耐药。这些策略大致可分为以下几类：免疫检查点阻断：解除T细胞“刹车信号”的“经典策略”免疫检查点抑制剂是当前免疫治疗的“中流砥柱”，其本质是通过阻断免疫抑制性信号，恢复T细胞抗肿瘤活性。除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，针对新兴检查点的抑制剂也在不断开发。1.PD-1/PD-L1抑制剂：已验证的临床价值与局限性PD-1/PD-L1抑制剂在黑色素瘤、NSCLC、霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中取得显著疗效，但响应率仍普遍在20%-40%。其局限性在于：部分患者因TME中T细胞稀少（“冷肿瘤”）或存在其他抑制通路（如TIGIT、LAG-3）而无效；部分患者治疗后出现“假性进展”（肿瘤暂时增大后缩小）或“超进展”（肿瘤加速进展），可能与TME中免疫抑制细胞短暂富集或肿瘤突变负荷（TMB）无关有关。免疫检查点阻断：解除T细胞“刹车信号”的“经典策略”CTLA-4抑制剂：增强T细胞活化的“早期启动器”CTLA-4主要在T细胞活化早期高表达，通过与B7分子结合竞争性抑制CD28共刺激信号，抑制T细胞活化。CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可通过清除Tregs、增强DC抗原呈递，扩大T细胞库，与PD-1抑制剂联用可显著提高黑色素瘤、肾癌的响应率，但免疫相关不良反应（irAEs）发生率也显著增加，提示其“非特异性”激活免疫的副作用。3.新兴检查点抑制剂：针对多重抑制网络的“精准干预”针对T细胞耗竭中的共抑制分子，如TIM-3（高表达于耗竭的CD8+T细胞）、LAG-3（与MHCII类分子结合抑制T细胞功能）、TIGIT（与CD155结合抑制NK和T细胞），单抗或双抗药物已进入临床II/III期研究。例如，抗TIM-3抗体（如tsimelimab）联合PD-1抑制剂在NSCLC中显示出协同效应，免疫检查点阻断：解除T细胞“刹车信号”的“经典策略”CTLA-4抑制剂：增强T细胞活化的“早期启动器”客观缓解率（ORR）较单药提高15%-20%；抗TIGIT/抗PD-L1双抗（如tiragolumab）在III期临床试验中显著延长了广泛期小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）。这些新兴靶点的开发，为克服PD-1抑制剂耐药提供了新思路。（二）免疫细胞功能调控：重塑TME中“免疫平衡”的“核心手段”除解除抑制信号外，直接调控免疫细胞的分化、极化和功能，是改变TME免疫状态的关键。免疫检查点阻断：解除T细胞“刹车信号”的“经典策略”巨噬细胞极化调控：从“促瘤”到“抑瘤”的“表型转换”TAMs是TME中数量最多的髓系细胞，其M2型极化（高表达CD163、CD206）与肿瘤进展、转移、免疫抑制密切相关。靶向TAMs的策略包括：-CSF-1/CSF-1R抑制剂：通过阻断巨噬细胞集落刺激因子（CSF-1）与其受体（CSF-1R）的结合，抑制M2型巨噬细胞分化，促进其向M1型转化。临床前研究显示，CSF-1R抑制剂（如PLX3397）联合PD-1抑制剂可显著减少胰腺癌模型中TAMs浸润，增加CTL活性；-抗CD47抗体：CD47是巨噬细胞表面的“别吃我”信号，通过与SIRPα结合抑制巨噬细胞吞噬。抗CD47抗体（如magrolimab）可阻断该信号，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，同时激活适应性免疫。在急性髓系白血病（AML）临床试验中，magrolimab联合阿扎胞酸可提高完全缓解率（CR）至70%。免疫检查点阻断：解除T细胞“刹车信号”的“经典策略”巨噬细胞极化调控：从“促瘤”到“抑瘤”的“表型转换”2.T细胞与NK细胞激活：增强效应细胞“战斗力”的“直接赋能”-细胞因子治疗：IL-2、IL-15、IL-12等细胞因子可直接激活T细胞和NK细胞。例如，高剂量IL-2虽能扩增CTL，但因激活Tregs和毛细血管渗漏综合征（CLS）而应用受限；改良型IL-2变体（如NKTR-214）通过延长半衰期、选择性激活CD8+T细胞，在黑色素瘤中显示出更好的安全性；-T细胞共刺激激动剂：如OX40、4-1BB、GITR等激动性抗体，通过增强T细胞活化、增殖和存活，与PD-1抑制剂联用可产生协同效应。例如，抗OX40抗体（MEDI6469）联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤中，ORR达到35%，且未增加严重irAEs。免疫检查点阻断：解除T细胞“刹车信号”的“经典策略”巨噬细胞极化调控：从“促瘤”到“抑瘤”的“表型转换”3.MDSCs与Tregs清除：削弱免疫抑制性“主力军”的“靶向打击”-MDSCs靶向：通过抑制MDSCs的募集（如阻断CXCL12/CXCR4轴）或分化（如使用全反式维甲酸，ATRA），可减少其免疫抑制功能。临床前研究显示，CXCR4抑制剂（如plerixafor）联合PD-1抑制剂可显著降低肝癌模型中MDSCs比例，提高T细胞活性；-Tregs清除：抗CD25抗体（如达利珠单抗）可选择性清除高表达CD25的Tregs，但可能同时活化效应T细胞；PI3Kδ抑制剂（如idelalisib）通过抑制Tregs的生存和功能，在临床试验中显示与PD-1抑制剂联用的潜力。基质细胞与ECM调控：打破“物理屏障”的“空间重塑”针对CAFs、ECM形成的物理屏障，通过“降解-抑制-重塑”三步策略，可改善免疫细胞浸润和药物递送效率。基质细胞与ECM调控：打破“物理屏障”的“空间重塑”CAFs靶向调控：抑制其“促瘤”与“免疫抑制”功能-FAP抑制剂：FAP是CAFs高表达的表面蛋白，FAP靶向CAR-T细胞或抗体偶联药物（ADC）可选择性清除CAFs。临床前研究显示，FAPCAR-T细胞联合PD-1抑制剂可显著减少胰腺癌模型中胶原沉积，增加T细胞浸润；-TGF-β抑制剂：TGF-β是CAF活化的重要因子，TGF-β受体激酶抑制剂（如galunisertib）可抑制CAF分化，减少ECM分泌。在III期临床试验中，galunisertib联合吉西他滨在晚期胰腺癌中虽未显著延长总生存期（OS），但亚组分析显示，TGF-β高表达患者的PFS有所延长。基质细胞与ECM调控：打破“物理屏障”的“空间重塑”CAFs靶向调控：抑制其“促瘤”与“免疫抑制”功能2.ECM降解与重塑：改善“药物递送”与“细胞浸润”的“通路开放”-透明质酸酶：透明质酸是ECM中的重要成分，高相对分子质量透明质酸（HA）形成凝胶状基质，阻碍药物和细胞渗透。重组人透明质酸酶（如PEGPH20）可降解HA，降低间质压力。在胰腺癌临床试验中，PEGPH20联合化疗+PD-1抑制剂虽未达到主要终点，但在HA高表达亚组中观察到ORR提升；-胶原交联抑制剂：赖氨酰氧化酶（LOX）是胶原交化的关键酶，LOX抑制剂（如simtuzumab）可减少胶原纤维交联，软化基质。临床前研究显示，LOX抑制剂联合PD-1抑制剂可显著提高乳腺癌模型中T细胞的浸润深度和肿瘤清除率。（四）代谢微环境干预：逆转免疫细胞“能量饥饿”的“代谢重编程”通过调节TME中的代谢物水平，恢复免疫细胞的能量代谢和功能，是近年来的研究热点。基质细胞与ECM调控：打破“物理屏障”的“空间重塑”糖代谢调节：改善T细胞“能量供应”-双胍类药物：二甲双胍可通过激活AMPK信号，抑制肿瘤细胞的沃伯格效应，减少葡萄糖消耗，同时促进T细胞糖酵解。临床前研究显示，二甲双胍联合PD-1抑制剂可提高肝癌模型中CTL的IFN-γ分泌水平和肿瘤清除率；-PDH激活剂：丙酮酸脱氢酶（PDH）是糖酵解进入三羧酸循环（TCA循环）的关键限速酶，二氯乙酸（DCA）等PDH激活剂可促进T细胞氧化磷酸化（OXPHOS），增强其长期抗肿瘤功能。基质细胞与ECM调控：打破“物理屏障”的“空间重塑”腺苷通路阻断：解除“免疫抑制”的“代谢刹车”腺苷通过A2A/A2B受体抑制T细胞和NK细胞活化，其产生依赖于CD73（外切酶，将AMP转化为腺苷）和CD39（水解酶，将ATP转化为AMP）。CD73抑制剂（如oleclumab）和CD39抑制剂（如EVT-701）单药或联合PD-1抑制剂已在多种实体瘤中显示出抗肿瘤活性。例如，oleclumab联合杜瓦鲁单抗在晚期NSCLC中，ORR达到28%，且腺苷水平降低与响应相关。基质细胞与ECM调控：打破“物理屏障”的“空间重塑”氨基酸代谢调节：解除T细胞“功能抑制”-精氨酸补充：精氨酸酶由MDSCs和M2型巨噬细胞分泌，消耗精氨酸导致T细胞功能障碍。精氨酸补充（如L-精氨酸）可恢复T细胞增殖和IFN-γ分泌；-IDO1抑制剂：吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）将色氨酸代谢为犬尿氨酸，后者通过芳烃受体（AhR）抑制T细胞功能。IDO1抑制剂（如epacadostat）虽在III期临床试验中未联合PD-1抑制剂达到主要终点，但可能与其他代谢调节药物联用产生协同效应。联合治疗策略：实现“1+1>2”的“协同效应”单一TME调控策略往往难以完全逆转免疫抑制，因此联合治疗成为必然选择。根据TME的“多维抑制网络”，联合策略需兼顾“解除抑制”“激活效应”“打破屏障”“调节代谢”等多个层面：-“免疫检查点抑制剂+免疫细胞调节剂”：如PD-1抑制剂+CSF-1R抑制剂（靶向TAMs）、PD-1抑制剂+抗CD47抗体（激活巨噬细胞），通过双重解除免疫抑制，增强T细胞活性；-“免疫检查点抑制剂+基质重塑药物”：如PD-1抑制剂+透明质酸酶（降解ECM）、PD-1抑制剂+FAP抑制剂（清除CAFs），通过改善免疫细胞浸润，提高药物递送效率；联合治疗策略：实现“1+1>2”的“协同效应”-“免疫治疗+化疗/放疗/靶向治疗”：化疗和放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，促进DC成熟，从而将“冷肿瘤”转“热”；例如，新辅助化疗联合PD-1抑制剂在早期NSCLC中可达到病理完全缓解（pCR）率40%以上，显著优于单纯化疗；-“多靶点免疫联合”：如PD-1/LAG-3双抗（如卡度尼利单抗）联合CTLA-4抑制剂，通过同时阻断两个检查点，更彻底地逆转T细胞耗竭，在宫颈癌中已获批用于治疗化疗失败后的患者，ORR达33%。四、临床转化中的挑战与未来方向：从“实验室”到“病床旁”的“最后一公里”尽管TME调控策略在临床前研究中展现出巨大潜力，但其向临床转化仍面临诸多挑战：TME异质性、治疗毒性、耐药动态演化等问题亟待解决。结合个人研究经历，我认为未来TME调控的发展需聚焦以下方向：联合治疗策略：实现“1+1>2”的“协同效应”（一）TME分型与个体化治疗：基于“微环境特征”的“精准匹配”TME的高度异质性是导致治疗响应差异的核心原因。通过多组学技术（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）对TME进行分型，可实现“因瘤而异”“因人而异”的个体化治疗。例如，基于免疫细胞浸润情况，可将PDAC分为“免疫激活型”（T细胞浸润丰富，适合免疫联合治疗）、“免疫排斥型”（T细胞位于周边，适合基质重塑+免疫治疗）、“免疫desert型”（几乎无T细胞，适合疫苗或细胞治疗联合策略）。单细胞测序技术的普及，进一步揭示了TME中细胞亚群的异质性：例如，在肝癌中，TAMs可分为促炎的“M1-like”型和抑炎的“M2-like”型，不同亚群对CSF-1R抑制剂的敏感性不同；CD8+T细胞可分为“效应型”“记忆型”“耗竭型”，不同亚群的表型决定了对免疫检查点抑制剂的响应。未来，基于单细胞测序的“TME分型”将成为制定免疫治疗方案的重要依据。新型递送系统与局部调控：实现“精准靶向”与“低毒高效”系统性给药的TME调控药物常因脱靶效应导致严重不良反应（如CTLA-4抑制剂的irAEs），且难以在肿瘤局部达到有效浓度。新型递送系统（如纳米颗粒、外泌体、智能水凝胶）可实现药物的“肿瘤靶向递送”和“可控释放”，提高局部浓度，降低全身毒性。例如，负载PD-1抑制剂的纳米颗粒修饰肿瘤归巢肽（iRGD），可特异性靶向肿瘤血管，促进药物渗透；外泌体因其天然的低免疫原性和高生物相容性，可作为携带TGF-β抑制剂或siRNA的载体，靶向CAFs或MDSCs；智能水凝胶可在肿瘤微环境的低pH或特定酶刺激下释放药物，实现“按需给药”。局部给药策略（如瘤内注射溶瘤病毒、CAFs靶向CAR-T细胞）也可避免系统性毒性，直接重塑局部TME。动态监测与实时调整：应对“TME演化”的“适应性治疗”TME并非静态，而是随着治疗压力不断演化。例如，PD-1抑制剂治疗后，部分患者会出现Tregs和MDSCs短暂富集，导致继发性耐药。因此，动态监测TME状态的变化，实时调整治疗方案，是提高长期疗效的关键。液体活检（ctDNA、外泌体循环细胞因子）和影像组学（如DCE-MRI评估血管通透性，DWI评估细胞密度）可实现无创、动态监测TME变化；正电子发射断层扫描（PE