降胆固醇是硬道理：Repatha获批单独用于心血管病防治(全文)

降胆固醇是硬道理：Repatha获批单独用于心血管病防治（全文）

1

2015年美国FDA批准evolocumb(商品名Repatha)用于经过饮食控制以及最大耐受量他汀治疗后LDL－C仍不能达标的患者。昨天，该药又被批准单独用于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者预防急性心梗、卒中与血运重建。其依据主要源自FOURIER研究结论。就我国而言，Repatha适应证的扩展不会对临床实践产生明显影响，因为该药昂贵的价格是其推广应用的瓶颈，因此短期内我国的降胆固醇治疗仍将是以他汀为基础、以依折麦布等非他汀类药物为重要补充。但美国FDA的这一做法，再次表明了其对胆固醇理论的认同，即无论采取药物或非药物手段，只要能够把胆固醇水平安全的降至更低水平，就可以降低动脉粥样硬化性心血管事件的风险。2

循环胆固醇水平增高是最为重要的心血管危险因素之一。胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样硬化斑块，没有动脉粥样斑块就没有动脉粥样硬化性心血管疾病。正因如此，降低胆固醇水平被认为是防治心血管疾病的关键措施之一。1994年4S研究结束以后，陆续完成的数十项大型随机化临床试验充分论证了应用他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低心血管疾病的发生率与致死致残率。然而近年来，围绕“他汀是硬道理”还是“降胆固醇是硬道理”一直存在争议。近年先后结束的SHARP研究、IMPROVE－IT研究以及应用PCSK－9抑制剂所进行FOURIER研究显示，无论应用他汀、还是胆固醇吸收抑制剂或PCSK－9抑制剂，只要能够安全且显著的降低胆固醇水平，就能够产生心血管获益。这些新的研究证据提示，降低胆固醇水平是心血管病患者及其高危人群获益的主要机制。虽然他汀类药物存在降胆固醇之外的多效性，但其获益的主要机制仍然是降低胆固醇水平，而非抗炎、抗氧化应激和保护血管内皮功能等降胆固醇之外的作用。这些新研究结论进一步论证并发展完善了“胆固醇理论”。3

由Silverman等人所完成的一项大型系统性回顾与荟萃分析结果（JAMA.2016;316(12):1289－1297.doi:10.1001/jama.2016.13985），同样证实了上述观点。该研究旨在探讨应用他汀类药物或非他汀治疗手段降低胆固醇水平对于降低心血管事件风险方面是否存在差异。共纳入49项随访期限超过6个月的随机化临床研究，包括312175例受试者，共发生39645次主要不良血管事件，基线LDL－C水平为3.16mmol/L。分析结果显示，应用他汀治疗时LDL－C每降低1mmol/L，发生主要不良血管事件的相对危险度降低23％（p＜0.001），应用非他汀治疗措施（即饮食干预、回肠旁路术、胆酸隔置剂、依折麦布）时LDL－C每降低1mmol/L，发生主要不良血管事件的相对风险降低25％（p=0.002）。两组间疗效无显著性差异（p=0.72）。将上述5种治疗方法综合分析表明，LDL－C每降低1mmol/L，主要不良血管事件相对风险降低23％（p＜0.001）。LDL－C的绝对降幅与主要冠状动脉事件发生率显著相关。在一级预防试验中，LDL－C每降低1mmol/L，冠心病死亡与心肌梗死的绝对风险降低1.5％（p=0.08）；在二级预防试验中，LDL－C每降低1mmol/L，冠心病死亡与心肌梗死的绝对风险降低4.6％（p＜0.001）。本研究结论认为，应用他汀与非他汀治疗措施降低胆固醇水平所带来的心血管获益幅度相同。LDL－C水平降的越低，主要冠脉事件发生率降低越显著。由这项研究可以得出两点重要启示：1.降低胆固醇水平是患者获益的主要机制，无论应用他汀还是非他汀治疗措施，只要安全有效地降低胆固醇水平就能产生临床获益；2.在现有研究所达到的水平内，LDL－C低一些更好。这项研究结论进一步夯实了胆固醇理论的基础。

4

他汀是一类优秀的降胆固醇药物，具有显著地降胆固醇作用和良好的安全性，并能有效降低血脂异常相关的不良心血管事件风险。然而，他汀类药物并不能解决血脂异常相关的所有问题，一些患者不能耐受他汀、或不能耐受较大剂量他汀，也有很多患者虽然经过他汀充分治疗其LDL－C仍然不能达标，对于这些患者，单独或联合应用其他降胆固醇药物是合理的选择。IMPROVE－IT研究与SHARP研究显示，与单用他汀相比，联合应用依折麦布和他汀所产生的心血管获益幅度相同，亦即在LDL－C降幅相同的情况下，联合应用他汀和依折麦布或单用他汀具有等效性。对FOURIER研究数据分析也同样表明，应用PCSK－9抑制剂降低1mmol/L的LDL－C所产生的心血管获益幅度与他汀相同。在LDL－C降幅相同的情况下，PCSK－9抑制剂或他汀降低心血管事件的疗效具有生物学等效性。

5

他汀类药物获益的主要机制是降低胆固醇水