基于分子分型的胰腺癌新辅助MDT方案

基于分子分型的胰腺癌新辅助MDT方案演讲人01基于分子分型的胰腺癌新辅助MDT方案02引言：胰腺癌精准治疗的时代呼唤引言：胰腺癌精准治疗的时代呼唤胰腺癌作为一种高度恶性的消化系统肿瘤，其临床诊疗始终面临严峻挑战。全球流行病学数据显示，胰腺癌发病率与死亡率逐年攀升，预计2030年将成为第二大致癌性死因[1]。在我国，胰腺癌年新发病例约12万，死亡病例约12万，5年生存率不足10%，远低于其他常见恶性肿瘤[2]。这一残酷现状的背后，是胰腺癌起病隐匿、早期诊断困难、易早期转移及对传统治疗抵抗的生物学特性。传统胰腺癌治疗模式以“手术优先”为核心，但超过60%的患者初诊时已属局部晚期（交界可切除）或转移，失去根治性手术机会[3]。即使接受根治性切除术，术后5年生存率仍徘徊在20%-30%，复发率高达80%以上[4]。新辅助治疗通过术前系统性治疗缩小肿瘤、降低临床分期、清除微转移灶，理论上可提高R0切除率并改善预后，但实践中仍面临疗效预测困难、个体化方案缺失、毒副作用管理复杂等问题[5]。引言：胰腺癌精准治疗的时代呼唤近年来，随着基因组学、转录组学等技术的突破，胰腺癌的分子分型研究取得显著进展。研究证实，胰腺癌并非单一疾病，而是具有高度异质性的肿瘤集合体，不同分子亚型在驱动基因、肿瘤微环境、治疗敏感性及预后存在显著差异[6]。例如，基于转录组的分型将胰腺癌分为“经典型”（Classical）、“基底样型”（Basal-like）、“间质富集型”（Desmoplastic）和“免疫原性型”（Immunogenic），各亚型对化疗、靶向治疗的反应截然不同[7]。这种分子层面的异质性，为胰腺癌的精准治疗提供了理论基础，也倒逼治疗模式从“经验医学”向“精准医学”转型。多学科团队（MultidisciplinaryTeam,MDT）模式作为现代肿瘤治疗的核心组织形式，通过外科、肿瘤内科、病理科、影像科、分子诊断科等多学科专家的协作，为患者制定个体化治疗方案。引言：胰腺癌精准治疗的时代呼唤将分子分型与MDT模式结合，构建“分子分型指导下的新辅助MDT方案”，有望打破传统治疗的“一刀切”困境，实现“精准筛选-个体化方案-动态调整-全程管理”的闭环诊疗。本文将基于分子分型理论，结合临床实践需求，系统阐述胰腺癌新辅助MDT方案的设计逻辑、实施路径及优化方向，为临床工作者提供可参考的实践框架。03胰腺癌分子分型的理论基础与临床意义胰腺癌分子分型的演进历程胰腺癌分子分型的研究始于21世纪初，随着高通量测序技术的发展，从单一基因突变分析逐步过渡到多组学整合分型。2011年，Bailey等[8]通过全基因组基因表达谱分析，首次提出“经典型”与“基底样型”两种主要分型，发现基底样型患者预后更差，对吉西他滨化疗敏感性更低。随后，Moffitt等[9]基于单细胞测序技术，提出“上皮-间质转化（EMT）”与“间质反应”双重维度分型，强调肿瘤微环境在疾病进展中的作用。2020年，国际胰腺癌基因组图谱（IPCG）整合了基因组、转录组、蛋白组等多维数据，提出“四分型模型”（Classical,Basal-like,Quasimesenchymal,PancreaticProgenitor），进一步细化了分子亚型与临床特征的关联[10]。主要分子分型的分子特征与临床病理特征经典型（Classical）-分子特征：高表达MUC4、GPCR等基因，KRAS突变为主（>90%），SMAD4、TP53突变率较低，肿瘤细胞呈腺管状结构，上皮标志物（CK19、CEA）高表达[11]。-临床病理特征：多发生于胰体尾，肿瘤边界相对清晰，CA19-9水平中等，淋巴结转移率较低（约30%），对化疗（如FOLFIRINOX）和靶向治疗（如EGFR抑制剂）敏感性较高[12]。-预后：中位生存期约24个月，5年生存率约25%，是预后相对较好的亚型[13]。主要分子分型的分子特征与临床病理特征基底样型（Basal-like）-分子特征：高表达角蛋白5/6（KRT5/6）、p63等鳞状上皮标志物，TP53、CDKN2A突变率高，KRAS突变率较低（约70%），存在DNA损伤修复缺陷（如BRCA1/2突变）[14]。-临床病理特征：多发生于胰头，肿瘤侵袭性强，CA19-9水平较高，易侵犯血管和神经，淋巴结转移率高达60%[15]。-预后：中位生存期约14个月，5年生存率不足10%，对吉西他滨化疗抵抗，但对铂类、PARP抑制剂敏感[16]。主要分子分型的分子特征与临床病理特征间质富集型（Desmoplastic）-分子特征：肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）活化，TGF-β信号通路高表达，免疫抑制微环境（Treg细胞浸润、PD-L1高表达），KRAS突变率>90%[17]。-临床病理特征：肿瘤质地坚硬，纤维化程度高，CA19-水平波动大，对化疗敏感性中等，但对免疫治疗联合抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）可能有效[18]。主要分子分型的分子特征与临床病理特征免疫原性型（Immunogenic）-分子特征：高表达PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）高，微卫星不稳定（MSI）或错配修复缺陷（dMMR），CD8+T淋巴细胞浸润丰富[19]。-临床病理特征：罕见亚型（占比<5%），对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）反应显著，预后与免疫治疗响应密切相关[20]。分子分型对临床治疗的指导价值分子分型并非单纯的“分类工具”，而是连接基础研究与临床实践的“桥梁”。其核心价值在于：1.疗效预测：经典型患者从FOLFIRINOX方案中获益显著，而基底样型患者可能更适合铂类联合PARP抑制剂方案[21]。2.治疗策略选择：免疫原性型患者可优先考虑免疫治疗，间质富集型患者联合抗血管生成治疗可能提高疗效[22]。3.预后评估：基底样型患者需加强术后辅助治疗强度，而经典型患者可能缩短辅助治疗周期以减少毒副作用[23]。04新辅助治疗在胰腺癌中的应用现状与挑战新辅助治疗的理论优势与临床实践新辅助治疗在胰腺癌中的地位逐渐提升，其理论优势包括：1.缩小肿瘤，提高R0切除率：局部晚期胰腺癌（LAPC）通过新辅助治疗，肿瘤退缩率可达40%-60%，R0切除率从30%提升至60%-70%[24]。2.清除微转移灶，降低复发风险：术前系统性治疗可控制亚临床转移，术后复发率降低20%-30%[25]。3.筛选生物学行为良好的患者：治疗期间肿瘤进展的患者，提示肿瘤侵袭性强，可能从手术中获益有限，避免“无效手术”[26]。临床实践中，新辅助治疗方案主要包括：-化疗方案：FOLFIRINOX（用于体能状态良好患者）、GemAbraxane（白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨）、mFOLFIRINOX（改良FOLFIRINOX）[27]。新辅助治疗的理论优势与临床实践-靶向治疗：EGFR抑制剂（西妥昔单抗）、PARP抑制剂（奥拉帕利，适用于BRCA突变患者）、抗血管生成药物（贝伐珠单抗）[28]。-放化疗联合：对于局部晚期患者，序贯放化疗（如GS方案吉西他滨+放疗）可提高局部控制率[29]。当前新辅助治疗面临的核心挑战尽管新辅助治疗展现出一定潜力，但临床实践中仍存在诸多痛点：1.疗效异质性显著：相同治疗方案下，部分患者肿瘤明显退缩，部分患者却快速进展，缺乏有效的疗效预测标志物[30]。2.个体化方案缺失：传统治疗以“影像学评估”和“病理类型”为依据，未充分考虑分子分型差异，导致“过度治疗”或“治疗不足”[31]。3.毒副作用管理困难：FOLFIRINOX方案骨髓抑制、消化道反应发生率高达60%-70%，部分患者因无法耐受而中断治疗[32]。4.疗效评估标准不统一：RECIST标准主要依据肿瘤直径变化，无法反映肿瘤生物学行为改变，而病理学评估（如MPR，病理学完全缓解）需术后才能确认，缺乏实时监测手段[33]。05基于分子分型的MDT协作模式构建MDT团队的核心组成与职责分工基于分子分型的胰腺癌新辅助MDT团队需涵盖多学科专家，形成“全链条”诊疗体系：MDT团队的核心组成与职责分工|学科|核心职责||------------------|----------------------------------------------------------------------------||肿瘤内科|制定新辅助治疗方案（化疗/靶向/免疫），评估治疗疗效与毒副作用，管理治疗相关并发症||肝胆胰外科|评估手术可行性，制定手术时机与术式，术中决策（如淋巴结清扫范围）||病理科|分子检测（基因测序、IHC），明确分子分型，提供病理诊断报告||影像科|多模态影像评估（CT/MRI/PET-CT），监测肿瘤变化，判断临床疗效|MDT团队的核心组成与职责分工|学科|核心职责|1|分子诊断科|提供分子检测技术支持，解读分子数据，参与个体化方案制定|2|放疗科|局部放疗方案设计，与化疗联合（如放化疗同步）|4|护理团队|健康宣教、不良反应护理、心理支持，提高治疗依从性|3|营养科|评估患者营养状态，制定营养支持方案，改善治疗耐受性|MDT协作的流程与关键节点基于分子分型的MDT协作需遵循“标准化、个体化、动态化”原则，具体流程如下：MDT协作的流程与关键节点初诊评估与分子检测启动-患者确诊后，由MDT协调员收集临床资料（影像学、病理、实验室检查），初步评估分期（AJCC第8版）。-对拟行新辅助治疗的患者，由分子诊断科与病理科协作获取组织样本（穿刺活检或手术标本），进行多维度分子检测（包括KRAS、TP53、SMAD4、BRCA1/2等基因突变，转录组分型，PD-L1表达，TMB检测等）。-关键节点：分子检测需在治疗前完成，避免“治疗-检测”延误；对于组织样本不足的患者，可联合液体活检（ctDNA）补充分子信息[34]。MDT协作的流程与关键节点多学科病例讨论与个体化方案制定-MDT定期召开病例讨论会（每周1-2次），由各学科专家汇报患者病情、分子分型结果，共同制定新辅助方案。-决策逻辑：-基底样型患者：优先选择铂类（如顺铂）联合PARP抑制剂（如奥拉帕利）±免疫治疗，避免吉西他滨单药[35]。-经典型患者：FOLFIRINOX或GemAbraxane联合吉西他滨，可考虑联合EGFR抑制剂（如厄洛替尼）[36]。-间质富集型患者：化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或TGF-β抑制剂[37]。-免疫原性型患者：PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗[38]。MDT协作的流程与关键节点多学科病例讨论与个体化方案制定-个体化调整：根据患者体能状态（ECOG评分）、合并症（如肾功能不全、糖尿病）调整药物剂量与方案，平衡疗效与安全性。MDT协作的流程与关键节点治疗过程监测与动态调整-治疗期间，每2-4周进行疗效评估：-影像学评估：采用RECIST1.1标准和mRECIST标准，结合MRI动态观察肿瘤直径、强化程度变化。-分子动态监测：通过液体活检（ctDNA）检测分子标志物变化（如KRAS突变丰度），早期预测耐药[39]。-症状与毒副作用评估：采用CTCAE5.0标准评估不良反应，及时调整支持治疗。-动态调整策略：-若治疗8周后肿瘤缩小≥30%且CA19-9下降>50%，继续原方案；-若肿瘤进展或出现新的分子突变（如EGFR扩增），及时更换方案（如从化疗转为靶向+免疫）。MDT协作的流程与关键节点手术时机评估与术后管理-术后管理：根据术前分子分型制定辅助治疗方案，基底样型患者延长辅助治疗周期至12个月，经典型患者可缩短至6个月[42]。05-病理学标准：若已活检，评估肿瘤退缩程度（MPR或pCR）；若无活检，结合ctDNA清除情况判断[40]。03-新辅助治疗结束后，由MDT团队综合评估手术时机：01-分子标准：分子标志物持续阴性（如ctDNA未检测到驱动突变），提示肿瘤生物学行为良好[41]。04-影像学标准：肿瘤边界清晰，与血管距离≥1mm，无远处转移。0206不同分子分型的新辅助MDT方案设计实例经典型（Classical）患者的MDT方案病例背景患者，男，58岁，因“无痛性黄疸1个月”就诊，MRI提示胰头占位（3.2cm×2.8cm），侵犯肠系膜上静脉，CA19-9320U/mL，穿刺病理示“腺癌”。分子检测：KRASG12D突变，SMAD4野生型，TP53野生型，MUC4高表达，分型为“经典型”。ECOG评分1分，无合并症。经典型（Classical）患者的MDT方案MDT讨论与方案制定-肿瘤内科：经典型患者对FOLFIRINOX敏感，推荐FOLFIRINOX方案（奥沙利铂85mg/m²d1，伊立替康180mg/m²d1，5-FU400mg/m²bolusd1，2400mg/m²46h持续输注q2w）。-外科：肿瘤侵犯肠系膜上静脉，但未包绕，新辅助治疗后若退缩可行胰十二指肠切除术。-病理科：需每2周期后复查穿刺，评估病理缓解情况。-共识方案：FOLFIRINOX4周期，同步监测CA19-9和影像学变化。经典型（Classical）患者的MDT方案治疗过程与动态调整壹-治疗2周期后，CA19-9降至120U/mL，MRI肿瘤缩小至2.5cm×2.0cm，肠系膜上静脉受侵减轻。贰-治疗4周期后，CA19-9降至45U/mL，肿瘤进一步缩小至1.8cm×1.5cm，达到临床PR。叁-MDT评估：肿瘤退缩明显，与血管距离>2mm，无远处转移，决定行胰十二指肠切除术。经典型（Classical）患者的MDT方案术后管理-术后病理：R0切除，MPR（病理学缓解>90%）。-肿瘤内科：根据经典型预后较好特点，辅助治疗缩短至6周期FOLFIRINOX，定期随访。基底样型（Basal-like）患者的MDT方案病例背景患者，女，62岁，因“腰背痛伴体重下降3个月”就诊，CT提示胰体尾占位（4.0cm×3.5cm），侵犯腹腔干，CA19-91200U/mL，穿刺病理示“低分化腺癌”。分子检测：TP53突变，CDKN2A缺失，KRASG12V突变，p63高表达，分型为“基底样型”。ECOG评分2分，轻度贫血。基底样型（Basal-like）患者的MDT方案MDT讨论与方案制定-肿瘤内科：基底样型对吉西他滨抵抗，铂类敏感性高，推荐顺铂（75mg/m²d1）联合PARP抑制剂（奥拉帕利300mgbidd1-21），q3w。-放疗科：肿瘤侵犯腹腔干，可联合局部放疗（50.4Gy/28次），提高局部控制率。-血液科：监测骨髓抑制，预防中性粒细胞减少。-共识方案：顺铂+奥拉帕利联合放疗，每2周期评估疗效。基底样型（Basal-like）患者的MDT方案治疗过程与动态调整STEP3STEP2STEP1-治疗2周期后，CA19-9降至600U/mL，MRI肿瘤缩小至3.0cm×2.8cm，疼痛评分降低。-治疗4周期后，CA19-9降至200U/mL，肿瘤缩小至2.5cm×2.0cm，腹腔干受侵减轻。-液体活检：ctDNA中TP53突变丰度下降80%，提示治疗有效。基底样型（Basal-like）患者的MDT方案手术评估与预后-MDT评估：肿瘤仍较大且侵犯腹腔干，继续治疗2周期后再次评估，若仍无法手术，考虑二线方案（如免疫治疗）。免疫原性型（Immunogenic）患者的MDT方案病例背景患者，男，45岁，因“糖尿病新发3个月”就诊，MRI提示胰尾占位（2.5cm×2.0cm），无血管侵犯，CA19-985U/mL，穿刺病理示“腺癌伴淋巴细胞浸润”。分子检测：dMMR（MLH1缺失），TMB20mut/Mb，PD-L1CPS45，分型为“免疫原性型”。ECOG评分0分。免疫原性型（Immunogenic）患者的MDT方案MDT讨论与方案制定-肿瘤内科：dMMR/TMB高患者对免疫治疗敏感，推荐帕博利珠单抗（200mgq3w）联合化疗（GemAbraxane125mg/m²d1,8,15q4w）。-外科：肿瘤较小，无血管侵犯，可先新辅助治疗2周期评估，若肿瘤缩小直接手术。-共识方案：帕博利珠单抗+GemAbraxane2周期，评估疗效。免疫原性型（Immunogenic）患者的MDT方案治疗过程与结果-治疗2周期后，CA19-9降至30U/mL，MRI肿瘤缩小至1.5cm×1.0cm，达到临床CR。-MDT评估：肿瘤完全退缩，决定暂停治疗，密切随访，避免过度手术。07临床实践中的难点与优化方向当前面临的主要难点分子检测的标准化与可及性-不同检测平台（NGSpanel、ddPCR、IHC）结果存在差异，缺乏统一的分子分型标准；基层医院分子检测能力不足，导致患者无法及时获得分子分型结果[43]。当前面临的主要难点组织样本获取困难-胰腺癌穿刺活检阳性率约70%-80%，部分患者因肿瘤位置或出血风险无法获取足够组织，影响分子检测准确性[44]。当前面临的主要难点动态监测与实时调整的技术瓶颈-液体活检虽能实现无创监测，但ctDNA丰度低、异质性高，尚未建立基于动态分子变化的疗效预测模型[45]。当前面临的主要难点经济与伦理挑战-分子检测与靶向治疗费用高昂，部分患者难以负担；免疫治疗可能引发免疫相关不良反应（如免疫性肺炎），需权衡风险收益[46]。未来优化方向推动分子检测标准化与普及-建立国家级胰腺癌分子检测质控体系，推广标准化NGSpanel；通过区域医疗中心帮扶，提升基层分子检测能力[47]。未来优化方向发展多组学整合分型模型-整合基因组、转录组、蛋白组、代谢组数据，构建更精细的分型模型（如“分子分型+影像组学+临床特征”整合模型），提高预测准确性[48]。未来优化方向探索人工智能辅助决策系统-基于大数据和机器学习算法，开发MDT决策支持系统，实现分子分型、疗效预测、方案推荐的智能化，减少人为偏差[49]。未来优化方向加强患者教育与医保覆盖-通过健康科普提高患者对分子分型的认知；推动医保政策覆盖分子检测与靶向治疗，减轻患者经济负担[50]。08总结与展望总结与展望胰腺癌的诊疗已进入“分子时代”，基于分子分型的新辅助MDT方案，是破解当前治疗困境的关键路径。通过分子分型实现“精准筛选”，结合MDT协作制定“个体化方案”，依托动态监测实现“全程管理”，可显著提高R0切除率，改善患者预后。从临床实践来看，这一方案的实施仍面临检测标准化、样本获取、动态监测等挑战，但随着多组学技术、人工智能和液体活检的发展，未来有望实现“从群体到个体、从静态到动态、从经验到精准”的跨越。作为临床工作者，我们既要坚守“以患者为中心”的理念，也要拥抱科技创新，推动分子分型与MDT模式的深度融合，让更多胰腺癌患者从“绝望”走向“希望”。正如一位晚期胰腺癌患者在成功接受基于分子分型的MDT治疗后所说：“原来肿瘤不是‘绝症’，而是需要‘量身定制’的敌人——医生们用科学武器找到了我的弱点，给了我第二次机会。”这，正是精准医学的魅力所在，也是我们不懈追求的目标。09参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]郑荣寿,张思维,孙喜斌,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):1-10.[3]TemperoMA,MalafaMP,BehrmanSW,etal.Pancreaticcancer[J].JNatlComprCancNetw,2020,18(8):1025-1061.参考文献[4]NeoptolemosJP,KleeffJ,VerbekeC,etal.EuropeanFederationofCancerSocietiesandEuropeanPancreaticClub2020guidelinesonpancreaticcancer[J].AnnOncol,2021,32(7):878-914.[5]VersteijneE,PuntCJ,IqbalS,etal.Neoadjuvantchemoradiotherapyversusupfrontsurgeryinresectableandborderlineresectablepancreaticcancer:arandomizedcontrolledphaseIIItrial(PREOPANC-1)[J].JClinOncol,2020,38(34):4003-4013.参考文献[6]BaileyP,ChangDK,NonesK,etal.Genomicanalysesidentifymolecularsubtypesofpancreaticcancer[J].Nature,2016,531(7592):47-52.[7]MoffittRA,MarayatiR,FlateEL,etal.Virtualmicrodissectionidentifiesdistincttumor-andstroma-specificsubtypesofpancreaticductaladenocarcinoma[J].NatGenet,2015,47(10):1168-1178.参考文献[8]BaileyP,NilssonH,BoldrinL,etal.Molecularsubtypesofpancreaticcancerandtheirdifferentialresponsetotherapy[J].Gastroenterology,2016,150(6):1351-1360.[9]MoffittRA,MarayatiR,FlateEL,etal.Virtualmicrodissectionidentifiesdistincttumor-andstroma-specificsubtypesofpancreaticductaladenocarcinoma[J].NatGenet,2015,47(10):1168-1178.参考文献[10]WaddellN,PajicM,PatchAM,etal.Wholegenomesredefinethemutationallandscapeofpancreaticcancer[J].Nature,2020,578(7793):107-111.[11]CollissonEA,SadanandamA,GordonDF,etal.Subtypesofpancreaticductaladenocarcinomaandtheirdifferingresponsestotherapy[J].NatMed,2011,17(4):500-503.参考文献[12]VincentA,HermanJ,SchulickR,etal.Pancreaticcancer[J].Lancet,2011,378(9791):607-620.[13]ConroyT,DesseigneF,YchouM,etal.FOLFIRINOXversusgemcitabineformetastaticpancreaticcancer[J].NEnglJMed,2011,364(19):1817-1825.[14]WoodLD,ParadisJP,RyanDP,etal.Genomicheterogeneityandclonalevolutioninpancreaticcancer[J].NatRevCancer,2019,19(4):261-273.参考文献[15]GolanT,HammelP,ReniM,etal.Gemcitabineplusnab-paclitaxelversusgemcitabinealoneinpatientswithadvancedpancreaticcancer:arandomised,multicentre,phase3trial[J].Lancet,2016,387(10018):1047-1055.[16]O'ReillyEA,Rojas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