补阳还五汤治疗阿尔茨海默病的研究综述

补阳还五汤治疗阿尔茨海默病的研究综述文章名改为：补阳还五汤治疗阿尔兹海默症的研究综述文章名改为：补阳还五汤治疗阿尔兹海默症的研究综述摘要：阿尔茨海默病阿尔兹海默症（AD）（Alzheimerdisease，AD）越来越成为影响老年人晚年生活质量的一项疾病，而单纯的西医治疗对于AD治疗的弊端也越来越明显西医对AD的治疗弊端，能够列举一些例子，近年来，中医中医临床治疗尤其是补阳还五汤在AD的治疗中大放异彩，本篇文章将对AD的社会现状、临床表现、影响因素、病理改变、发病机制以及近年来补阳还五汤治疗AD的研究进行系统的综述。AD的病因病机提一下，把补阳还五汤治疗AD的临床优势写出，及本团队是否有前期的研究基础，通过本文是否有新的研究方向及研究的价值。阿尔兹海默症（AD）西医对AD的治疗弊端，能够列举一些例子中医临床治疗AD的病因病机提一下，把补阳还五汤治疗AD的临床优势写出，及本团队是否有前期的研究基础，通过本文是否有新的研究方向及研究的价值。关键词：阿尔茨海默病补阳还五汤综述前言：阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，是老年人的多发病和常见病。临床表现为记忆力减退、认知功能障碍、分析判断力下降、意识模糊和智力逐渐丧失，最终导致生活不能自理。AD占老年痴呆总数的70％左右，发病率与年龄相关，AD病情难以逆转，已成为继恶性肿瘤、心血管疾病和脑血管疾病之后第四大危害老年人健康的疾病。AD的西医治疗方法有一定的效果提一下西医的常规治疗。，但由于其严重的耐药性和不良反应限制了临床应用。近年来，中医药为AD的治疗提供了某些思路提一下补阳还五汤在治疗AD的中医优势，本文将对AD的历史沿革、社会现状、临床表现、影响因素、病理改变、发病机制以及近年来补阳还五汤治疗AD的研究进行系统的综述。提一下西医的常规治疗。提一下补阳还五汤在治疗AD的中医优势正文：社会现状：AD严重影响中老年人健康和生活质量，但其发病机制尚未完全阐明，且尚无理想的治疗方法，这给社会和家庭带来沉重的经济和心理负担。2016年世界阿尔茨海默病报告指出全社会为AD所花费约占全世界GDP的1%，中国AD患者的经济负担亦非常沉重，在我国，阿尔茨海默病患者平均每人每年要花费13万元，其中超过67％是交通住宿费、家庭日常护理等非直接费用。2012年世界卫生组织发布《痴呆：一个公共卫生重点》，称在2010年世界范围内约3560万患者，到2030年会增加到6570万人，2050年达到1.154亿人。保守估计截止到2050年，60岁及以上的老年人口将会占我国人口百分比的三分之一，其中患有老年性痴呆的将会突破四分之一。世卫组织的调查结果说明，60岁以上的老年人患痴呆的机率约为8％左右，其中老年性痴呆将占五分之三。正因如此我们加强预防和治疗老年性痴呆疾病的认识与提高社会意识迫在眉睫。AD的西医治疗方法多种多样，而且都有一定的效果，但由于其严重的耐药性和不良反应限制了临床应用，长期以来以单一致病因素作为治疗靶点的研究收效欠佳。中医在疑难病症治疗方面总是有其可取之处，中医复方因其具有多通路多靶点干预的优势，在防治AD方面有显著效果。临床表现:AD的临床表现主要为记忆障碍（记住新知识能力受损和回忆远期知识困难）、认知障碍（失算、判断力差、概括能力丧失、注意力分散、左右失认和集中力差、主动性、解决问题能力、个人之间交往技能、逻辑和推理都进行性受损）、失语（找词困难和冗赘、空洞的口语、列名受损、命名不能、错语症、重复说话障碍、最终可发生完全缄默）、空间技能障碍、失认及失用（视觉失认、面貌失认、体像障碍、视空间失认、地理失定向、结构失用、穿衣失用、意念运动性失用、意念性失用、步行失用、失用性失写）、精神病性症状（幻觉、妄想、睡眠障碍、白天自言自语或大声说话、焦躁不安、不洁行为、攻击倾向）。影响因素：表1AD发生发展的影响因素在2020年的AAIC会议上，美国相关研究人员提出：阿尔茨海默病的风险因子或将在青少年或青壮年时期可测。风险因子包括了与心脏健康相关因素如高血压、高胆固醇和糖尿病，以及社会因素如受教育程度。诸如此类的风险因子可能在十几岁到二十几岁时就已经出现了，高质量的早期教育与较好的语言和记忆表现力相关，与降低晚年痴呆风险有关。病理改变：表2AD病理改变发生部位、原因及其影响发病机制：AD的发病机制目前尚不明确，但存在几种假说AD的发病机制发杂目前尚不明确，现阶段存在几种主流假说，可能对认识AD的发生和发展提供一些思路。AD的发病机制发杂目前尚不明确，现阶段存在几种主流假说1.β—淀粉样蛋白学说Aβ近年来被认为是一种神经毒性物质，可以损伤神经元，可能诱发AD。2.免疫炎性假说免疫炎性假说是基于β—淀粉样蛋白学说而提出的一种假说，大量的Aβ聚集会引起炎症反应，最终导致该病的发生3.tau蛋白学说tau蛋白被过度异常磷酸化会导致神经元萎缩，从而导致AD的发生。4.细胞凋亡学说细胞为了维持内环境的稳态而主动凋亡，从而平衡细胞的生长。5.胆碱能损伤学说胆碱能神经系统能够维护哺乳动物学习记忆的功能，胆碱能的损伤会导致记忆丧失和其他认知功能的障碍，这是AD最主要的症状。6.金属中毒假说7.星形胶质细胞学说几种主流假说最好列成表格几种主流假说最好列成表格图1AD发病机制主流假说整理在2020年7月27日开幕的第34届阿尔茨海默协会国际会议2020（AAIC）上，最新研究表明阿尔茨海默病血液检测标记物的开发让我们在诊断疾病方面更近了一步，主要阐述了血液检测Tau蛋白异常，有可能不需要其他证据如尸体解剖或者淀粉蛋白和Tau的正电子成像术（PETscan）就可诊断阿尔茨海默病痴呆，但此成功尚需要进一步临床研究验证。补阳还五汤对AD防治的研究：补阳还五汤：补阳还五汤出自清代名医王清任的《医林改错》。原方中黄芪四两生、归尾二钱、赤芍一钱半、地龙一钱去土、川芍一钱、桃仁一钱、红花一钱，主治半身不遂、口眼歪斜、语言謇涩、口角流涎、大便干燥、小便频数、遗尿不禁。近代以来，中医对老年性痴呆的研究基本停留在前人的基础上进行分析和研究，指出老年性痴呆常由五脏亏虚、情志不舒以及痰瘀阻滞所引发，主要病理机制为人体精、气、血、津的功能失调，清窍失充、脑髓失养以及风、火、痰、瘀等六邪向下导致闭阻经脉，向上扰乱清窍，从而造成痴呆的发生。治法多辨证施治，也未形成统一的标准，因此使得中医治疗AD可能被人误解为误打误撞，无药可治。但中医治疗的效果往往好于单纯的西医治疗，尤其是配合一些辅助的手法和针刺疗法，这对于现代治疗AD提供了很好的解决问题的思路。能把AD的病因病机用中医理论阐述出来，最好能把中医经典对A能把AD的病因病机用中医理论阐述出来，最好能把中医经典对AD的描述写进去，并把补阳还五汤治疗AD的合理之处用中基理论阐述出来，如补阳还五汤是王清任以“气虚血瘀”立论，补阳还五汤对于AD的气虚血瘀的治疗。根据对最近几年关于补阳还五汤及其单体成分治疗AD的临床研究，根据近几年的相关文献查阅，关于补阳还五汤复方或其单药成分治疗AD的临床研究对其作用机制及作用靶点概括为以下内容：根据近几年的相关文献查阅，关于补阳还五汤复方或其单药成分治疗AD的临床研究1.减少β—淀粉样蛋白前体蛋白及Aβ的生成主要是针对β-淀粉样蛋白学说对补阳还五汤的作用机制作出了解释，A-β的聚集造成了AD的发生和发展，这是目前认同度最高的学说。Aβ来源于β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经β/γ-水解酶分解，APP分解增多，则Aβ在脑内生成和聚集增多，形成老年斑，最终引发AD。费洪新等将通过基因鉴定确定为AD的60只APP/PS1双转基因小鼠分为五组，每组12只，分别为模型组、阳性药组、补阳还五汤高、中、低剂量组，另设12只C57小鼠作为正常对照组，对模型组、对照组给予生理盐水灌胃、阳性药组给予吡拉西坦、补阳还五汤组分别给予不同剂量的补阳还五汤，连续灌胃28天，对小鼠进行行为学观察，结果表明吡拉西坦组与补阳还五汤高、中剂量组总体状态好于模型组。之后将小鼠处死，制备标本后检测小鼠海马Aβ含量，结果表明与对照组相比，模型组Aβ含量很高，说明AD小鼠的Aβ含量异常表达；与模型组相比，阳性药治疗组、补阳还五汤高、中剂量组小鼠海马组织中Aβ含量明显降低，但低剂量组降低不明显，猜测可能为血药浓度不够.这些研究结果表明补阳还五汤或者其单体成分对降低AD患者海马中Aβ的含量有明显作用。2.消除炎症于修芳等将50只APP/PS1双转基因小鼠随机分为5组，每组10只，分为模型组、盐酸多奈哌齐阳性对照组、补阳还五汤高、中、低剂量组，以及10只C57小鼠作为空白组。每天对不同组别用不同的药物进行灌胃，持续30天，对实验对象进行新物体实验和避暗实验，再对小鼠海马组织进行标本的制备，观察炎症因子的含量。结果显示：补阳还五汤组队小鼠新物体识别行为学和避暗行为学的影响都较强，识别指数明显提高，错误指数明显减少，而补阳还五汤高、中剂量组小鼠海马炎症因子IL-6和TNF-α表达都较模型组明显降低。说明补阳还五汤或其组分能够对小鼠的行为学产生较好的影响，还能降低AD小鼠海马的炎症因子的含量，从而缓解AD的症状。更多试验表明，这一治疗作用可能是来自补阳还五汤中的君药—黄芪的有效成分黄芪多糖与黄芪总苷的作用，周龙云等在研究中发现，小胶质细胞、星形胶质细胞的活化以及血脑、血脊髓屏障损伤后外周免疫细胞的浸润是神经炎症发生、扩大的重要原因。而免疫细胞的异常应答则与Toll样受体（TLR）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核转录因子-κB（NF-κB）、NOD样受体P3（NLRP3）炎症小体等信号传导机制激活密切相关。以黄芪多糖与黄芪总苷为主要成分的黄芪提取物，可有效减轻炎症反应，减少神经系统免疫过激所致的损害。3.维持血脑屏障完整性及通透性多项研究表明，AD小鼠的血脑屏障（BBB）被破坏，导致AD发生发展的进程加快。费洪新等比较了不同剂量的补阳还五汤对AD小鼠脑水含量以及相同时间内进入小鼠脑内荧光标记物的含量，发现中、高剂量的补阳还五汤能够降低BBB的通透性，阻止过多水分及荧光物质进入大脑，说明补阳还五汤或其组分能够降低血脑屏障的通透性，阻止有毒或有害成分进入大脑。而这一作用经过补阳还五汤组分单体药物实验，也发现可能是由黄芪和川芎嗪配合用药时所产生的效果。西医药物临床使用现状和新药的研究进展现阶段，临床上常用胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、非甾体类抗炎药、神经营养因子，如他克林、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚、强的松、神经酰胺、尼莫地平等药物，分别作用于不同的假说，在临床上均有一定的功效，但临床效果欠佳，且副作用较大。这些药物中的大部分药物都是2003年之前被审批进入临床的药物。自2003年至2019年，无数团队在研究新型药物以期对AD进行治疗，但连续17年没有新药被研发。因为这一现状，临床上出现了现有的药物临床疗效不佳或者无药可用的情况，这一情况到2019年被打破，中国和美国都先后传出有新药的消息，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药研究院科研团队联合研发的甘露特纳胶囊（GV-971、九期一）、美国生物制药公司Biogen（百健）于2019年10月22日和日本生物制药公司卫材（Eisai）联合研发的阿杜那单抗等都已进入临床或审批状态，尤其是我国自主研发的甘露特纳胶囊，通过另辟蹊径的“脑肠轴”学说，进一步解释了阿尔茨海默病可能的发生机理，临床试验确定，该药物通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周与中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。此外，该药物还能直接透过血脑屏障，通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ，抑制Aβ纤丝的形成，并使已形成的纤丝解聚为无毒单体。而阿杜那单抗则是从Aβ-淀粉样假说入手，对阿尔茨海默病进行治疗。两种药物均已通过临床试验，且都向美国FDA申请了审批，相信在不久的未来，阿尔茨海默病在治疗中无药可用或药物疗效不佳的现状将得到改善。但阿杜那单抗在三期临床实验中表现出实验结果不具有特异性的结论，但在增加临床实验人数后该结论被推翻，而甘露特纳胶囊则被人质疑只有36个月的三期临床试验时间太短，不足以说明该药物真正具有临床效果。表3西药治疗AD的现状结论：通过对近年来补阳还五汤治疗AD的相关研究的学习可以看出，补阳还五汤或者其组分可以明显改善实验动物行为学的异常，提高学习记忆能力，也能改善病理因素造成的实验动物脑内的组织形态的异常，主要作用区域可能在海马区域。临床上也有很多医生使用补阳还五汤治疗AD，也取得了很好的效果。临床效果和实验结果都表明：补阳还五汤可以减少β—淀粉样蛋白前体蛋白及Aβ的生成、改善脑血循环和微循环、消除脑部炎症、对海马区的超微病理改变有明显的改善作用，有利于修复损伤的血脑屏障，降低血脑屏障的通透性，防止有毒有害物质入脑。实验相关实验结果还显示补阳还五汤对AD的改善作用有限，说明补阳还五汤只能部分缓解AD对大脑造成的损伤，而不能使之痊愈。对于如何提升补阳还五汤的临床效果对AD各期病程的治疗，可能是下一步需要研究的方向。相关实验对AD各期病程的治疗补阳还五汤治疗AD的作用机制目前尚不十分清晰，不能很确切的说明是补阳还五汤中哪一个单体成为在起作用，还是补阳还五汤多种药物经过加工之后的化合物在发挥作用补阳还五汤对于AD存在多条通路和多靶点干预治疗，目前其治疗机制尚不明朗，，但补阳还五汤或其组分对于AD的治疗作用是显而易见的补阳还五汤治疗AD的临床效果值得推广，相较于成本较高、副作用较多的西药，补阳还五汤的确有其很出彩的方面。下一步的研究应该从探求AD发生发展的机制以及补阳还五汤及其组分补阳还五汤治疗AD过程中的机制出发，提升补阳还五汤的临床疗效各期病程的临床疗效，降低补阳还五汤在临床上在煎煮方面的使用难度，改善中药的口感，增加患者的适应程度入手。西药方面，增加对新药研发的投入，对他克林等具有多靶点治疗作用的药物进行深入研究，减轻其不良反应，降低成本，增加临床疗效。以期在临床上帮助更多受AD困扰的病患和家庭。补阳还五汤对于AD存在多条通路和多靶点干预治疗，目前其治疗机制尚不明朗，补阳还五汤治疗AD的临床效果值得推广补阳还五汤各期病程的临床疗效参考文献：全文未见引用文献的小标。本文主要阐述补阳还五汤对于AD的治疗，但是全文对补阳还五汤的研究的论述较少，不能体现补阳还五汤在治疗A全文未见引用文献的小标。本文主要阐述补阳还五汤对于AD的治疗，但是全文对补阳还五汤的研究的论述较少，不能体现补阳还五汤在治疗AD相对于西医的优势。[1]吕衡.补阳还五汤对AD大鼠β—APP及凋亡相关蛋白影响的实验研究[D].黑龙江:黑龙江中医药大学,2008.8-43.[2]苗兵.补阳还五汤对大鼠β—淀粉样前体蛋白及细胞因子影响的实验研究[D].黑龙江:黑龙江中医药大学,2008.6-37.[3]刘斌.补阳还五汤对APP／PS1双转基因小鼠神经血管单元RAGE／LRP1受体系统的调节机制[D].黑龙江:黑龙江中医药大学,2017.11-91.[4]姜波.补阳还五汤胶囊对AD大鼠NF—κB信号调控及对星形胶质细胞相关蛋白表达影响的实验研究[D].黑龙江:黑龙江中医药大学，2010.8-50.[5]孙晓宇.祛瘀通络法治疗瘀阻脑络型老年性痴呆的临床观察[D].黑龙江:黑龙江中医药大学，2015.10-33.[6]黄洋.补阳还五汤及其组分治疗阿尔茨海默病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2019.25（19）.212-216.[7]曲岩.补阳还五汤中有效成分对AD细胞模型的影响的实验研究[J].湖南中医药大学学报，2017.19（1）.12-14.[8]汪白云.基于网络药理学的补阳还五汤防治阿尔茨海默病的机制研究[J].中国医药导报，2019.16（6）.