免疫抑制方案与介入术后预后的相关性分析

免疫抑制方案与介入术后预后的相关性分析演讲人01免疫抑制方案与介入术后预后的相关性分析02引言：介入治疗时代免疫抑制策略的重要性03免疫抑制方案的类型与作用机制04介入术后预后的核心评价指标与免疫抑制方案的关联05影响免疫抑制方案与介入术后预后相关性的关键因素06个体化免疫抑制方案的优化策略：基于预后导向的精准调控07总结与展望：迈向精准免疫抑制的新时代目录01免疫抑制方案与介入术后预后的相关性分析02引言：介入治疗时代免疫抑制策略的重要性引言：介入治疗时代免疫抑制策略的重要性随着介入放射学技术的飞速发展，以经导管动脉化疗栓塞（TACE）、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）、射频消融（RFA）、支架植入术为代表的介入治疗手段已成为诸多疾病（如肝癌、肝硬化并发症、外周血管疾病等）的核心治疗方式。相较于传统开放手术，介入治疗具有微创、可重复、恢复快等优势，但术后患者仍面临一系列挑战——尤其是对于器官移植受者、自身免疫性疾病合并器质损伤者或肿瘤患者，介入操作本身（如导管插入、造影剂使用、局部组织损伤）可能激活机体免疫应答，诱发排斥反应、炎症风暴、感染易感性增加等并发症，进而直接影响治疗效果与患者生存质量。在此背景下，免疫抑制方案的应用成为介入围术期管理的关键环节。合理应用免疫抑制剂可有效调控过度免疫应答，降低排斥反应及炎症相关并发症风险；然而，过度抑制又可能导致感染复发、肿瘤进展（尤其在恶性肿瘤患者中）等不良结局。引言：介入治疗时代免疫抑制策略的重要性因此，免疫抑制方案的选择、剂量调整及药物组合与介入术后预后的相关性，已成为介入科、免疫科、移植科等多学科交叉领域的研究热点。本文将从免疫抑制方案的类型与作用机制、介入术后预后的核心评价指标、二者的相关性及影响因素、个体化优化策略四个维度，系统阐述这一主题，以期为临床实践提供理论依据与实践参考。03免疫抑制方案的类型与作用机制免疫抑制方案的类型与作用机制免疫抑制方案的核心在于通过不同药物或手段干预免疫应答的多个环节，从抗原识别、T细胞活化到炎症因子释放，形成“多靶点、多层级”的调控网络。根据作用机制与临床应用场景，目前介入术后常用的免疫抑制方案可分为五大类，各类药物在药代动力学、不良反应谱及适用人群上存在显著差异。2.1钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）：核心抑制药物的“双刃剑”钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）是器官移植术后及自身免疫性疾病相关介入治疗（如TIPS术后预防肝动脉血栓）的“基石药物”，主要包括环孢素A（CsA）和他克莫司（Tac）。二者通过结合细胞内亲环蛋白（CsA）或FK结合蛋白（Tac），抑制钙调神经磷酸酶活性，阻断T细胞受体信号通路中的NFAT（活化T细胞核因子）去磷酸化与核转位，从而抑制IL-2等细胞因子的转录与释放，最终抑制T细胞增殖与分化。免疫抑制方案的类型与作用机制-药代动力学特点：CsA为脂溶性药物，口服生物度约30%，受食物（如高脂饮食）与胆汁影响显著；Tac为半脂溶性药物，口服生物度约20%，但个体差异更大，需通过治疗药物监测（TDM）调整血药浓度。12-介入术后应用的特殊考量：例如，肝癌患者行TACE术后，CNIs可能通过抑制肝脏局部免疫微环境，促进肿瘤血管生成；而肝移植受者TIPS术后，CNIs浓度过低易诱发排斥反应，过高则增加肝功能损害风险，需动态监测血药浓度与肝肾功能。3-不良反应谱：CNIs的肾毒性（肾小球入球小动脉收缩、间质纤维化）、神经毒性（震颤、头痛）、代谢紊乱（高血压、高尿酸血症）及新发糖尿病风险是其临床应用的“硬约束”；尤其对于合并肾功能不全的介入患者（如肝硬化TIPS术后），需谨慎选择剂量。2mTOR抑制剂：平衡抑制与抗增殖的“调节者”mTOR抑制剂（如西罗莫司、依维莫司）通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），阻断IL-2、IL-15等细胞因子驱动的T细胞增殖与B细胞抗体产生，同时具有抗血管生成与抗肿瘤增殖作用。其独特优势在于“非钙依赖性”免疫抑制，可与CNIs或抗增殖药物（如吗替麦考酚酯，MMF）协同使用，减少CNIs剂量，从而降低肾毒性。-在介入术后的适用场景：-器官移植：肾移植受者合并髂动脉狭窄行支架植入术后，mTOR抑制剂可减少血管内膜增生与支架内再狭窄；-恶性肿瘤：肝癌患者行RFA术后，mTOR抑制剂（如依维莫司）可抑制残留肿瘤细胞的增殖，延长无进展生存期；2mTOR抑制剂：平衡抑制与抗增殖的“调节者”-血管畸形：先天性肺动静脉畸形患者行栓塞术后，mTOR抑制剂可抑制异常血管重构。-局限性：mTOR抑制剂可抑制伤口愈合，介入穿刺部位（如股动脉穿刺点）愈合延迟是其常见不良反应；此外，肺炎、口腔溃疡、高脂血症等也不容忽视。3糖皮质激素：快速控制炎症的“双面刃”糖皮质激素（GCs，如甲泼尼龙、泼尼松）通过结合糖皮质激素受体（GR），抑制NF-κB等促炎信号通路，减少TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的释放，同时诱导T细胞凋亡与调节性T细胞（Treg）分化，发挥快速抗炎与免疫抑制作用。-介入术后应用策略：-短程冲击：用于介入术后急性炎症反应（如TIPS术后肝性脑病前期的炎症风暴、动脉瘤栓塞术后综合征），通常以甲泼尼龙80-120mg/d静脉滴注，3-5天逐渐减量；-长程维持：用于自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮合并狼疮肾炎）患者经皮肾动脉支架植入术后，需联合免疫抑制剂（如MMF），预防血管炎复发。-不良反应：长期大剂量使用可诱发感染、骨质疏松、血糖升高、消化道溃疡等，因此需严格掌握适应证与疗程，并辅以质子泵抑制剂、钙剂等预防措施。4抗代谢药物：抑制细胞增殖的“辅助力量”抗代谢药物主要包括吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）等，通过抑制嘌呤或嘧啶核苷酸的合成，阻断淋巴细胞增殖，发挥“细胞毒性”免疫抑制作用。MMF是肾移植术后及系统性血管炎患者介入治疗（如肾动脉狭窄支架植入）的一线辅助药物，其肝肾毒性较AZA更低，骨髓抑制也更轻微。-药效学特点：MMF需在肝脏代谢为活性产物麦考酚酸（MPA），MPA通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH），阻断鸟嘌呤核苷酸合成，从而抑制T、B细胞增殖；-药物相互作用：MMF与含镁铝的抗酸剂联合使用时，MPA血药浓度可降低40%，需避免同服；此外，与更昔洛韦联用可能增加骨髓抑制风险，需监测血常规。5生物制剂：靶向精准抑制的“新兴武器”01随着对免疫应答分子机制的深入认识，以单克隆抗体为代表的生物制剂逐渐介入术后免疫抑制领域。其优势在于“高选择性”靶向特定免疫分子，如：02-抗CD25单抗（巴利昔单抗）：阻断IL-2受体α链（CD25），抑制活化T细胞的增殖，用于器官移植术后的诱导治疗；03-抗CD20单抗（利妥昔单抗）：耗竭B细胞，用于ABO血型不合的肝移植受者TIPS术后，预防抗体介导的排斥反应；04-TNF-α抑制剂（英夫利西单抗）：中和TNF-α，用于类风湿关节炎患者合并颈动脉狭窄行颈动脉支架植入术后，控制血管炎活动。05然而，生物制剂的价格高昂、潜在感染风险（如结核、乙肝复发）及输注反应，限制了其在基层医院的广泛应用。04介入术后预后的核心评价指标与免疫抑制方案的关联介入术后预后的核心评价指标与免疫抑制方案的关联介入术后预后是一个多维度的概念，涵盖短期并发症、中长期生存质量、疾病特异性结局等多个层面。免疫抑制方案的选择与调整直接影响这些指标，其相关性需结合具体介入术式与患者基础状态综合分析。1短期并发症：免疫抑制“度”的平衡艺术介入术后30天内为并发症高发期，免疫抑制方案是否合理直接关系到患者能否平稳度过围术期。1短期并发症：免疫抑制“度”的平衡艺术1.1感染相关并发症：免疫抑制的“直接代价”感染是免疫抑制患者最常见的短期并发症，发生率与免疫抑制强度呈正相关。根据病原体类型可分为：-细菌感染：如介入穿刺部位感染、肺部感染、尿路感染，多与长期使用GCs或CNIs导致的中性粒细胞功能下降、黏膜屏障破坏有关。例如，肝硬化患者行TIPS术后，若CNIs血药浓度>10ng/mL，自发性细菌性腹膜炎（SBP）风险增加3-5倍；-病毒感染：如巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）激活，与T细胞功能受抑密切相关。肾移植受者支架植入术后，若未预防性使用抗病毒药物（更昔洛韦），CMV肺炎发生率可达20%-40%，病死率高达15%；-真菌感染：如侵袭性肺曲霉病，多见于长期使用大剂量GCs或联合多种免疫抑制剂的患者，其诊断困难、病死率高，是介入术后免疫抑制管理的“红色警报”。1短期并发症：免疫抑制“度”的平衡艺术1.2出血与血栓事件：凝血-免疫失衡的“连锁反应”介入操作本身（如穿刺、导管留置）可损伤血管内皮，而免疫抑制方案通过影响凝血与抗凝系统，进一步增加出血或血栓风险：-出血风险：CNIs可抑制血小板功能，联合抗血小板药物（如氯吡格雷）时，消化道出血风险增加；例如，肝癌患者行TACE术后服用CNIs，若同时联用阿司匹林，出血发生率较单用抗血小板药物高2.3倍；-血栓事件：mTOR抑制剂可促进血管平滑肌细胞增殖，增加支架内再狭窄风险；而自身免疫性疾病（如抗磷脂综合征）患者行血管介入术后，若免疫抑制不足，易出现抗磷脂抗体介导的血栓形成。1短期并发症：免疫抑制“度”的平衡艺术1.2出血与血栓事件：凝血-免疫失衡的“连锁反应”3.1.3排斥反应与器官功能障碍：免疫抑制“不足”的典型表现-急性排斥反应：器官移植受者（如肝移植、肾移植）介入术后（如活检通道建立、胆道支架植入），若免疫抑制剂浓度骤降（如漏服、药物相互作用），可诱发急性细胞排斥或抗体介导排斥，表现为移植器官功能恶化（如血肌酐升高、胆红素升高）；-非移植器官功能障碍：例如，系统性红斑狼疮患者行肾动脉支架植入术后，若免疫抑制不足，狼疮活动可导致肾功能急性恶化；肝硬化患者TIPS术后，若CNIs剂量过大，可诱发肝小静脉闭塞症（VOD），表现为腹水加重、黄疸加深。2中长期预后：免疫抑制方案的“远期效应”介入术后3个月至5年的预后评估，需关注疾病特异性生存、移植物/支架通畅率、生活质量等指标，而免疫抑制方案的远期安全性直接影响这些结局。2中长期预后：免疫抑制方案的“远期效应”2.1疾病特异性生存：免疫抑制与疾病进展的“博弈”-恶性肿瘤患者：肝癌患者行RFA或TACE术后，长期使用CNIs可能通过促进血管内皮生长因子（VEGF）表达，加速肿瘤复发；而mTOR抑制剂（如依维莫司）可抑制mTOR-VEGF信号轴，延长无进展生存期。一项纳入320例肝癌肝移植受者的研究显示，术后使用mTOR抑制剂替代CNIs者，5年肿瘤复发率降低18%（12.3%vs30.1%，P<0.01）；-良性终末期疾病患者：肝硬化患者TIPS术后，长期合理免疫抑制（如小剂量CNIs联合MMF）可减少肝功能失代偿事件，1年生存率提高15%-20%；-血管疾病患者：肾移植受者髂动脉支架植入术后，mTOR抑制剂联合低剂量阿司匹林可显著降低支架内再狭窄率（8.2%vs23.5%，P<0.05），改善肢体缺血症状。2中长期预后：免疫抑制方案的“远期效应”2.2移植物/支架通畅率：机械与免疫因素的“双重作用”器官移植术后介入治疗（如移植肾动脉狭窄支架植入）的核心挑战是移植物长期存活，而免疫抑制方案直接影响血管内皮修复与内膜增生：-CNIsvsmTOR抑制剂：CNIs通过促进转化生长因子-β（TGF-β）释放，诱导血管平滑肌细胞增殖与细胞外基质沉积，增加支架内再狭窄风险；mTOR抑制剂则通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），抑制平滑肌细胞增殖，通畅率显著优于CNIs；-联合用药策略：例如，肝移植受者术后行胆道金属支架植入，联合使用巴利昔单抗（抗CD25单抗）与小剂量Tac，可降低胆道感染与支架闭塞风险，1年支架通畅率达85%以上。2中长期预后：免疫抑制方案的“远期效应”2.2移植物/支架通畅率：机械与免疫因素的“双重作用”3.2.3生活质量（QoL）：免疫抑制不良反应的“累积负担”长期免疫治疗的不良反应（如CNIs的肾毒性、GCs的向心性肥胖、mTOR抑制剂的高脂血症）可显著影响患者生活质量。例如，儿童肝移植受者TIPS术后，长期使用CNIs可导致身材矮小、学习能力下降，QoL评分较成人患者低20%-30%；而转换至mTOR抑制剂后，生长迟缓得到改善，QoL评分显著提升（P<0.05）。3特殊人群的预后差异：个体化免疫抑制的“必然要求”不同人群对免疫抑制方案的耐受性与预后存在显著差异，需根据年龄、基础疾病、免疫状态等因素制定个体化策略。3特殊人群的预后差异：个体化免疫抑制的“必然要求”3.1老年患者：药物蓄积与多器官功能减退的“挑战”>临床上曾遇一72岁老年患者，因冠心病合并颈动脉狭窄行颈动脉支架植入术，术后因类风湿关节炎活动服用小剂量泼尼松（5mg/d）联合MMF，2周后出现乏力、纳差，检测血肌酐升至180μmol/L（基线90μmol/L），调整MMF剂量至500mgbid后，肾功能逐渐恢复。这一案例提示，老年患者药物代谢减慢，免疫抑制剂需“低剂量起始、缓慢加量”，避免蓄积性毒性。老年患者（>65岁）介入术后免疫抑制需注意：-CNIs剂量较成人减少20%-30%，Tac目标谷浓度维持在5-8ng/mL；-避免长期使用大剂量GCs，改用非甾体抗炎药（NSAIDs）控制自身免疫活动；-密切监测肾功能与电解质，警惕低钾、低钙血症与药物相互作用。3特殊人群的预后差异：个体化免疫抑制的“必然要求”3.2合并慢性肾功能不全者：肾毒性药物的“避雷”肝硬化患者TIPS术后常合并肝肾综合征（HRS），此类患者使用CNIs可加重肾损伤；优选mTOR抑制剂（如西罗莫司，不经肾脏排泄）或MMF，必要时联合肾脏替代治疗（如CRRT）渡过围术期。3特殊人群的预后差异：个体化免疫抑制的“必然要求”3.3免疫低响应者：药物浓度与基因多态性的“精准调控”部分患者（如器官移植术后）出现“免疫低响应”，即常规剂量免疫抑制剂仍反复排斥反应，可能与药物代谢酶基因多态性（如CYP3A53位点）或药物转运体基因（如MDR1）突变有关。通过基因检测指导Tac剂量（如CYP3A51/1基因型患者需高剂量起始），可显著提高达标率与预后。05影响免疫抑制方案与介入术后预后相关性的关键因素影响免疫抑制方案与介入术后预后相关性的关键因素免疫抑制方案与介入术后预后的相关性并非简单的“线性关系”，而是患者个体特征、手术技术、药物管理等多因素交互作用的结果。明确这些影响因素，是实现个体化免疫抑制的前提。1患者个体因素：免疫状态与药物反应的“内在基础”1.1基础疾病与免疫状态-恶性肿瘤患者：肿瘤微环境本身存在免疫抑制（如Treg浸润、PD-L1高表达），介入术后需“平衡免疫抑制与抗肿瘤免疫”，避免过度抑制促进肿瘤进展；-自身免疫性疾病患者：疾病活动度（如SLE的SLEDAI评分、血管炎的BVAS评分）决定免疫抑制强度，活动期需强化治疗（如大剂量GCs冲击），稳定期则逐步减量；-器官移植受者：术前致敏状态（如PRA抗体水平）影响排斥反应风险，高致敏患者需联合免疫诱导治疗（如抗胸腺细胞球蛋白，ATG）。1患者个体因素：免疫状态与药物反应的“内在基础”1.2遗传背景与药物基因组学药物代谢酶与转运体的基因多态性是导致个体间免疫反应差异的重要机制：1-CYP3A4/5基因：CYP3A53/3基因型者（占亚洲人50%-60%）Tac代谢缓慢，相同剂量下血药浓度更高，肾毒性风险增加；2-UGT1A9基因：UGT1A922突变者MPA清除率降低，MMF相关骨髓抑制风险增加；3-VKORC1基因：与华法林抗凝效果相关，需避免与华法林联用时INR波动增加出血风险。41患者个体因素：免疫状态与药物反应的“内在基础”1.3合并症与多重用药1老年患者常合并高血压、糖尿病、高脂血症等基础疾病，需同时服用多种药物，药物相互作用可显著改变免疫抑制剂浓度：2-CYP3A4诱导剂/抑制剂：利福平（CYP3A4诱导剂）可降低Tac血药浓度50%以上；而酮康唑（CYP3A4抑制剂）可使Tac浓度升高3-5倍，需避免联用；3-P-糖蛋白抑制剂：维拉帕米可抑制Tac外排，增加其血药浓度，合用时需减少Tac剂量30%-50%。2手术相关因素：免疫应答激活的“外在诱因”介入手术的技术特点与操作复杂度直接影响术后免疫应答强度，进而影响免疫抑制方案的选择：2手术相关因素：免疫应答激活的“外在诱因”2.1手术类型与创伤程度-高创伤操作：如TACE术中大量碘油栓塞、肿瘤组织坏死，可释放大量Damage-AssociatedMolecularPatterns（DAMPs），激活Toll样受体（TLR）信号通路，诱发“无菌性炎症”，需强化免疫抑制（如术后3天内甲泼尼龙40mg/d静脉滴注）；-低创伤操作：如单纯造影剂血管造影，术后仅需短期小剂量免疫抑制（如泼尼松10mg/d，3-5天）；-复杂介入手术：如肝移植术后胆道吻合口狭窄多次球囊扩张+支架植入，反复内皮损伤可导致慢性炎症与纤维化，需长期mTOR抑制剂治疗。2手术相关因素：免疫应答激活的“外在诱因”2.2缺血再灌注损伤（IRI）介入术中导管阻断血流（如TACE肝动脉栓塞）可导致局部组织缺血再灌注，激活补体系统与中性粒细胞，释放大量氧自由基与炎症因子，加重免疫抑制负担。动物实验显示，IRI后大鼠脾脏T细胞凋亡增加40%，NK细胞活性下降35%，提示术后需增加免疫抑制剂剂量（如Tac目标浓度提高2ng/mL）以维持免疫平衡。2手术相关因素：免疫应答激活的“外在诱因”2.3造影剂与导管材料的影响-碘造影剂：可诱发造影剂肾病（CIN），合并CNIs时肾毒性风险叠加，术后需充分水化（生理盐水1000mL术前、术后4h内输注）并监测肾功能；-导管材料（如镍钛合金）：部分患者对金属离子过敏，可接触性皮炎、血管壁炎症反应，需联合抗组胺药物与短期GCs治疗。3药物管理因素：疗效与安全性的“守护关卡”即使选择了合理的免疫抑制方案，药物管理不当（如剂量错误、监测不及时、依从性差）仍可导致预后恶化。3药物管理因素：疗效与安全性的“守护关卡”3.1治疗药物监测（TDM）的重要性-CNIs与mTOR抑制剂：血药浓度是调整剂量的核心依据，Tac目标浓度：肝移植术后1-3个月8-12ng/mL，3-12个月6-8ng/mL，1年后5-7ng/mL；西罗莫司目标浓度：5-15ng/mL；-MPA浓度监测：MMF的MPA药时曲线下面积（AUC）与疗效相关性优于谷浓度，有条件者可实施有限采样策略（FMS），如术后2、4、6小时采血计算AUC。3药物管理因素：疗效与安全性的“守护关卡”3.2依从性管理>门诊曾遇一肾移植术后患者，因自觉“无不适”擅自停用Tac1周，后因股动脉假性动脉瘤行支架植入术，术后出现急性排斥反应，移植肾失去功能。这一案例警示，依从性差是免疫抑制失败的重要原因。提高依从性的策略包括：-患者教育：讲解免疫抑制剂的重要性与擅自停药的风险；-简化方案：如将每日2次Tac改为每日1次缓释剂型；-信息化管理：通过手机APP提醒服药，定期复诊评估。3药物管理因素：疗效与安全性的“守护关卡”3.3不良反应的早期识别与处理-CNIs肾毒性：术后每月监测血肌酐、尿素氮、尿β2微球蛋白，若血肌酐较基线升高30%，需减量或更换为mTOR抑制剂；-mTOR抑制剂肺炎：若出现咳嗽、发热、氧合下降，需及时行胸部CT与病原学检查，必要时停药并改用CNIs；-GCs股骨头坏死：长期服用GCs者（>6个月，泼尼松等效剂量>20mg/d）需定期行髋关节MRI，早期发现坏死迹象。06个体化免疫抑制方案的优化策略：基于预后导向的精准调控个体化免疫抑制方案的优化策略：基于预后导向的精准调控免疫抑制方案的优化需以“预后为导向”，结合患者个体因素、手术特点与药物反应，实现“个体化精准免疫抑制”，即在保证疗效的前提下，最小化不良反应，改善长期预后。1基于预后的风险分层：免疫抑制强度的“动态调整”根据介入术后并发症风险，可将患者分为低、中、高危三层，制定差异化免疫抑制策略：1基于预后的风险分层：免疫抑制强度的“动态调整”1.1低危患者（年轻、无基础疾病、手术简单）-方案：单药小剂量免疫抑制（如Tac3-4mg/d，目标浓度5-7ng/mL）+短期GCs（泼尼松10mg/d，术后1周停用）；-监测：每3个月检测血药浓度与肝肾功能，无需常规监测血常规与电解质。1基于预后的风险分层：免疫抑制强度的“动态调整”1.2中危患者（老年、合并糖尿病、手术中等创伤）-方案：两联免疫抑制（Tac+MMF500mgbid）+小剂量GCs（泼尼松5mg/d，术后1个月逐渐减量）；-监测：每月检测血药浓度、血常规、肾功能，警惕感染与出血风险。1基于预后的风险分层：免疫抑制强度的“动态调整”1.3高危患者（高致敏、多次手术、自身免疫活动）-方案：三联免疫抑制（Tac+MMF+巴利昔单抗20mg术前及术后第4天）+大剂量GCs（甲泼尼龙80mg/d，术后3天逐渐减量）；-监测：每周检测血药浓度、CMV-DNA、炎性指标（CRP、IL-6），必要时行移植器官活检评估排斥反应。2药物选择与剂量调整：从“经验医学”到“循证医学”2.1移植术后介入治疗的药物选择-肝移植受者：优先选择mTOR抑制剂（如西罗莫司），减少CNIs肾毒性，改善肝功能；1-肾移植受者：若合并蛋白尿，可选用mTOR抑制剂（依维莫司），减少蛋白尿并延缓移植肾纤维化；2-心肺移植受者：因术后肺纤维化风险高，避免使用mTOR抑制剂，首选Tac+MMF两联方案。32药物选择与剂量调整：从“经验医学”到“循证医学”2.2剂量调整的“三阶梯”策略-第一阶梯：根据药物基因组学结果确定初始剂量（如CYP3A51/1者Tac起始剂量0.15mg/kg/d，3/3者0.075mg/kg/d）；01-第二阶梯：根据TDM结果调