免疫抑制性微环境的逆转策略

免疫抑制性微环境的逆转策略演讲人2025-12-11

04/针对核心构成要素的逆转策略03/免疫抑制性微环境的核心构成要素02/引言：免疫抑制性微环境的概念与临床意义01/免疫抑制性微环境的逆转策略06/联合治疗策略与临床转化挑战05/不同疾病背景下的逆转策略差异目录07/总结与展望01ONE免疫抑制性微环境的逆转策略02ONE引言：免疫抑制性微环境的概念与临床意义

引言：免疫抑制性微环境的概念与临床意义在肿瘤免疫治疗与慢性感染性疾病的研究中，免疫抑制性微环境（immunosuppressivemicroenvironment,ISM）已成为制约疗效的关键瓶颈。作为一名长期从事肿瘤免疫基础与转化研究的工作者，我在实验室的显微镜下见过太多“沉默”的免疫细胞——它们被肿瘤细胞“驯化”，失去杀伤功能；在临床随访中，也目睹过不少患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）原发或继发耐药，其核心机制正是ISM的持续存在。ISM并非单一因素构成，而是一个由免疫抑制性细胞、免疫检查点分子、抑制性细胞因子及代谢异常等多维度交织而成的复杂网络，它像一张无形的“免疫屏障”，阻碍机体对病原体或肿瘤的清除。逆转ISM，不仅是基础研究的热点，更是提升现有疗法疗效、攻克难治性疾病的迫切需求。本文将从ISM的核心构成要素出发，系统梳理当前逆转策略的机制、进展与挑战，并结合临床实践中的真实案例，探讨个体化调控的思路与方向。03ONE免疫抑制性微环境的核心构成要素

免疫抑制性微环境的核心构成要素要逆转ISM，首先需明确其“建筑蓝图”。多年的研究揭示，ISM的构建涉及“细胞-分子-代谢”三个层面的协同作用，三者相互依存、互为因果，共同维持免疫抑制状态。

免疫抑制性细胞：ISM的“效应执行者”免疫抑制性细胞是ISM的核心“效应单元”，它们通过直接接触、分泌因子等方式抑制效应免疫细胞的功能。在肿瘤微环境（TME）中，主要有三类细胞扮演关键角色：1.调节性T细胞（Treg）：作为免疫系统的“刹车细胞”，Treg通过高表达CTLA-4、CD25（IL-2受体α链）、Foxp3等分子，竞争性消耗IL-2，分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，直接抑制CD8+T细胞、NK细胞的活化。在黑色素瘤、肝癌等实体瘤中，Treg浸润程度与患者预后呈负相关。我曾在一项结直肠癌研究中发现，肿瘤浸润Treg中Foxp3+细胞占比超过30%，且其密度越高，CD8+T细胞的浸润越稀疏，提示Treg是构建“免疫荒漠”的重要推手。

免疫抑制性细胞：ISM的“效应执行者”2.髓系来源抑制细胞（MDSC）：MDSC是未成熟髓系细胞在慢性炎症或肿瘤刺激下扩增的异质性群体，分为粒细胞型（PMN-MDSC）和单核细胞型（M-MDSC）。它们通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和L-arginine，抑制T细胞受体（TCR）信号；同时，MDSC可分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），促进血管生成和转移。在胰腺癌中，MDSC占比可外周血中高达40%，其数量与化疗耐药性显著相关。3.肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：TAM主要由单核细胞浸润肿瘤后极化而来，以M2型表型为主，高表达CD163、CD206、IL-10等分子，通过分泌TGF-β、VEGF促进肿瘤免疫逃逸、血管生成和基质重塑。在一项乳腺癌研究中，我们通过单细胞测序发现，TAM与肿瘤干细胞（CSC）存在直接接触，通过EGFR-STAT3信号轴维持CSC的自我更新，形成“免疫抑制-肿瘤增殖”的正反馈环路。

免疫检查点分子：ISM的“信号传导枢纽”免疫检查点分子是免疫细胞表面的“负向调节开关”，在生理状态下维持免疫耐受，但在病理状态下被肿瘤或感染细胞利用，抑制效应免疫细胞功能。目前研究最深入的包括：1.PD-1/PD-L1通路：程序性死亡受体-1（PD-1）表达于活化T细胞、B细胞表面，其配体PD-L1广泛表达于肿瘤细胞、抗原提呈细胞（APC）表面。PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2磷酸酶抑制TCR信号通路，导致T细胞“耗竭”（exhaustion）。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1高表达（≥50%）患者对PD-1单抗的响应率更高，但仍有40%-50%患者无效，提示ISM中存在其他协同抑制通路。

免疫检查点分子：ISM的“信号传导枢纽”2.CTLA-4通路：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）表达于Treg及活化的conventionalT细胞（Tconv），与CD80/CD86结合后，通过竞争性阻断CD28共刺激信号，抑制T细胞活化。与PD-1通路主要作用于外周组织不同，CTLA-4主要在淋巴结中调控初始T细胞的活化。在黑色素瘤中，CTLA-4单抗（伊匹木单抗）联合PD-1单抗（纳武利尤单抗）可显著提升疗效，但伴随更高的免疫相关不良事件（irAEs），提示靶点调控的精细性需求。3.其他新兴检查点：如LAG-3、TIM-3、TIGIT等，它们常与PD-1共表达于耗竭T细胞，形成“多重抑制”。例如，TIM-3可结合Galectin-9、HMGB1等，诱导T细胞凋亡；TIGIT通过与CD155结合，抑制NK细胞和T细胞的细胞毒性。在肝癌中，TIM-3高表达与PD-1联合阻断可产生协同效应，为克服耐药提供了新思路。

免疫检查点分子：ISM的“信号传导枢纽”（三）免疫抑制性细胞因子与代谢重编程：ISM的“营养与信号支持系统”ISM的维持不仅依赖于细胞和分子层面的直接调控，还依赖于微环境中的“营养剥夺”与“信号失衡”：1.抑制性细胞因子：TGF-β、IL-10、IL-35等是ISM中的“核心抑制因子”。TGF-β不仅可诱导Treg分化，还可抑制DC的成熟，促进上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤侵袭能力；IL-10由Treg、M2型TAM分泌，可抑制APC的MHCII类分子和共刺激分子表达，削弱抗原提呈功能。在一项结直肠癌肝转移模型中，中和TGF-β可显著减少肝转移灶中Treg的浸润，恢复CD8+T细胞的细胞毒性。

免疫检查点分子：ISM的“信号传导枢纽”2.代谢重编程：肿瘤细胞的“沃伯格效应”（Warburgeffect）导致葡萄糖、氨基酸等营养物质被大量消耗，同时产生乳酸、腺苷等代谢产物，抑制免疫细胞功能。乳酸可通过阻断T细胞中mTOR信号通路，抑制其增殖和IFN-γ分泌；腺苷则通过A2A/A2B受体抑制T细胞和NK细胞的活化。在胶质瘤中，肿瘤细胞高表达CD73（将AMP转化为腺苷），导致TME中腺苷浓度高达100μM，远超抑制T细胞所需的1μM，成为“免疫冷肿瘤”的重要特征。

基质成分与物理屏障：ISM的“结构性支撑”肿瘤基质细胞（如癌症相关成纤维细胞，CAFs）和细胞外基质（ECM）构成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润，同时分泌多种因子维持ISM。CAFs通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）、透明质酸（HA）等重塑ECM，增加间质压力，限制T细胞的迁移；同时，CAFs可表达PD-L1、FAP等分子，直接抑制T细胞功能。在胰腺癌中，CAFs占比高达80%，其形成的“纤维化包膜”不仅阻碍化疗药物渗透，也阻止了CD8+T细胞的浸润，是“免疫排斥”的重要原因。04ONE针对核心构成要素的逆转策略

针对核心构成要素的逆转策略基于ISM的多维度构成，逆转策略需“多管齐下”，针对不同要素设计特异性干预手段。结合基础研究进展与临床转化数据，当前策略主要分为以下几类：

靶向免疫抑制性细胞：清除或“重编程”效应细胞1.清除Treg：-抗CD25抗体：如达利珠单抗（daclizumab），通过阻断IL-2受体α链，抑制Treg的增殖和存活。在一项黑色素瘤I期临床试验中，达利珠单抗联合PD-1单抗可使肿瘤内Treg比例降低50%，CD8+/Treg比值提升2倍。-CCR4抑制剂：Treg高表达趋化因子受体CCR4，其配体CCL17/CCL22由肿瘤细胞分泌，招募Treg至TME。Mogamulizumab（抗CCR4单抗）可选择性清除CCR4+Treg，在成人T细胞白血病中已获批，在实体瘤中联合ICIs的II期试验显示客观缓解率（ORR）达35%。

靶向免疫抑制性细胞：清除或“重编程”效应细胞-GITR激动剂：糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白（GITR）高表达于Treg，激动GITR可抑制Treg功能，同时增强Tconv的活化。例如，INCAGN01876（GITR激动剂）联合PD-1单抗在NSCLC中ORR达28%，且未出现严重irAEs。2.抑制MDSC：-PI3Kγ抑制剂：PI3Kγ信号通路是MDSC扩增和功能维持的关键。eganelisib（IPI-549）可阻断PI3Kγ，在临床试验中降低外周血MDSC比例40%，联合PD-1单抗使晚期NSCLC患者ORR提升至22%。-磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）：西地那非可通过降低MDSC的iNOS和ARG1活性，恢复T细胞功能。在一项前列腺癌研究中，西地那非联合ICIs可使MDSC比例从35%降至15%，患者无进展生存期（PFS）延长3.2个月。

靶向免疫抑制性细胞：清除或“重编程”效应细胞3.重极化TAM：-CSF-1R抑制剂：集落刺激因子-1受体（CSF-1R）是单核细胞分化为TAM的关键信号。Pexidartinib（PLX3397）可阻断CSF-1R，减少M2型TAM浸润，在临床试验中使胰腺癌TME中M1/M2比值从0.2提升至1.5。-CD40激动剂：CD40表达于DC和Mφ，激动CD40可促进M1型极化，增强抗原提呈功能。Selicrelumab（抗CD40单抗）联合化疗在肝癌中ORR达45%，且肿瘤内CD8+T细胞浸润显著增加。

阻断免疫检查点分子：释放效应细胞的“刹车”1.PD-1/PD-L1抑制剂：-单抗类药物如帕博利珠单抗（PD-1）、阿替利珠单抗（PD-L1）已在黑色素瘤、NSCLC等多种肿瘤中获批，但响应率有限。为克服耐药，研究者开发了“双特异性抗体”，如M7824（PD-L1/TGF-β陷阱），可同时阻断PD-L1和TGF-β，在晚期实体瘤中ORR达30%。-小分子抑制剂如SHR-1210（PD-1单抗）联合化疗在胃癌中ORR达47%，且对PD-L1低表达患者仍有效，提示联合策略的重要性。

阻断免疫检查点分子：释放效应细胞的“刹车”2.CTLA-4抑制剂：-伊匹木单抗是首个获批的CTLA-4抑制剂，在黑色素瘤中单药ORR为16%，联合PD-1单抗ORR提升至60%。但因其引发严重irAEs（如结肠炎、肺炎），需严格筛选患者。-新型CTLA-4抗体如tremelimumab（IgG2亚型，Fc段无效应功能）联合度伐利尤单抗（PD-L1）在肝癌中ORR达24%，且irAEs发生率低于伊匹木单抗。

阻断免疫检查点分子：释放效应细胞的“刹车”3.新兴检查点抑制剂：-TIM-3抑制剂：如cobolimab（抗TIM-3单抗）联合PD-1单抗在NSCLC中ORR达25%，尤其对TIM-3高表达患者效果显著。-TIGIT抑制剂：如tiragolumab（抗TIGIT单抗）联合阿替利珠单抗在III期临床试验中使NSCLC患者PFS延长4.6个月，且TIGIG高表达患者获益更明显。

调节免疫抑制性细胞因子与代谢：打破“信号与营养失衡”1.中和抑制性细胞因子：-TGF-β抑制剂：fresolimumab（抗TGF-β单抗）可阻断TGF-β信号，在一项结直肠癌II期试验中，联合PD-1单抗可使肿瘤组织中的Foxp3+Treg比例降低40%，CD8+T细胞浸润增加2倍。-IL-10受体拮抗剂：如ustekinumab（抗IL-12/IL-23单抗）可间接抑制IL-10信号，在炎症性肠病相关结肠癌中显示出预防肿瘤进展的潜力。2.代谢重编程：-腺苷通路抑制剂：ciforadenant（A2A受体拮抗剂）联合PD-1单抗在晚期实体瘤中ORR达20%，且可降低TME中腺苷浓度60%。

调节免疫抑制性细胞因子与代谢：打破“信号与营养失衡”-乳酸代谢调节：二甲双胍可通过抑制乳酸转运体MCT1，减少乳酸在TME中的积累，恢复T细胞功能。在一项乳腺癌研究中，二甲双胍联合PD-1单抗可使CD8+T细胞的IFN-γ分泌量提升3倍。

重塑基质与物理屏障：打通免疫细胞浸润的“道路”1.靶向CAFs：-FAP抑制剂：如sibrotuzumab（抗FAP单抗）可清除CAFs，在胰腺癌中降低间质压力30%，促进CD8+T细胞浸润。-透明质酸酶：PEGPH20可降解HA，降低ECM密度，联合吉西他滨在胰腺癌中使PFS延长2.1个月。2.调节ECM：-MMP抑制剂：marimastat（广谱MMP抑制剂）可阻断ECM重塑，但因其抑制生理性MMP导致肌腱炎等副作用，临床应用受限。新型选择性MMP抑制剂如prinomastat正在临床试验中评估。05ONE不同疾病背景下的逆转策略差异

不同疾病背景下的逆转策略差异ISM的构成具有疾病特异性，逆转策略需“量体裁衣”。以恶性肿瘤和慢性感染为例，二者ISM的形成机制与干预重点存在显著差异：

恶性肿瘤中的个体化策略1.“冷肿瘤”vs“热肿瘤”：-“热肿瘤”（高TMB、PD-L1表达、CD8+T细胞浸润）对ICIs响应较好，但易因Treg、MDSC扩增导致继发耐药。此时可联合Treg清除剂（如抗CCR4抗体）或MDSC抑制剂（如PI3Kγ抑制剂）。-“冷肿瘤”（低TMB、免疫排斥）需先打破物理屏障，如联合CAFs抑制剂（FAP抗体）或HA酶（PEGPH20），再联合ICIs。例如，在胰腺癌中，CAFs抑制剂联合PD-1单抗可使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，ORR从5%提升至25%。

恶性肿瘤中的个体化策略2.肿瘤类型特异性：-血液肿瘤（如淋巴瘤）中，Treg和MDSC比例较低，但免疫检查点（如PD-1、CTLA-4）高表达，以单抗治疗为主；-实体瘤（如肝癌、胃癌）中，基质屏障和代谢重编程更显著，需联合代谢调节剂（如二甲双胍）和CAFs抑制剂。

慢性感染性疾病中的微环境调控在HIV、HBV、结核等慢性感染中，ISM是病毒潜伏与免疫逃逸的关键。与肿瘤不同，感染性ISM中，病毒抗原持续存在，可能导致T细胞耗竭更严重。1.HIV感染：-Treg通过抑制CD8+T细胞清除潜伏病毒，抗PD-1抗体可恢复耗竭T细胞功能，但可能激活潜伏病毒，需联合“激活-清除”策略（如LRAs）。-IL-2/抗IL-2抗体复合物（如aldesleukin）可选择性扩增Tconv，减少Treg比例，在一项II期试验中使HIVreservoir减少40%。

慢性感染性疾病中的微环境调控2.结核病（TB）：-TB肉芽肿中，TAM和MDSC通过分泌TGF-β和IL-10形成“免疫抑制区”，阻碍结核杆菌清除。抗TGF-β抗体联合抗结核药可增强肉芽肿内T细胞功能，加速细菌清除。

自身免疫病中的平衡调控1在自身免疫病中，ISM的过度抑制是疾病进展的原因，但过度逆转可能导致免疫过度激活。此时需“精准调控”，如：2-多发性硬化（MS）中，Treg数量和功能正常，但效应T细胞过度活化，可采用CTLA-4-Ig（融合蛋白）阻断共刺激信号，抑制T细胞活化；3-类风湿关节炎（RA）中，TAM分泌IL-6和TNF-α促进炎症，可采用抗IL-6R抗体（托珠单抗）联合TNF-α抑制剂，重塑TME。06ONE联合治疗策略与临床转化挑战

联合治疗策略与临床转化挑战单一逆转策略往往难以克服ISM的复杂性，联合治疗已成为必然趋势，但同时也面临诸多挑战。

多靶点联合的协同效应1.免疫检查点抑制剂联合靶向治疗：-抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可“正常化”肿瘤血管，改善T细胞浸润，联合PD-1单抗在肝癌中ORR达30%；-酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如索拉非尼）可通过阻断VEGFR、PDGFR等信号，减少MDSC扩增，联合PD-1单抗在肾癌中ORR达25%。2.免疫联合免疫调节剂：-激素（如地塞米松）可减轻炎症风暴，但长期使用抑制免疫功能；新型免疫调节剂如lenalidomide（沙利度胺类似物）可增强Tconv和NK细胞功能，联合PD-1单抗在骨髓瘤中ORR达60%。

多靶点联合的协同效应3.联合微生物调节：-肠道菌群可影响ISM，如双歧杆菌可促进DC成熟，增强ICIs疗效。粪菌移植（FMT）或益生菌（如Akkermansiamuciniphila）联合PD-1单抗在黑色素瘤中可使ORR提升至40%。

生物标志物指导的精准治疗为避免“盲目联合”，需开发预测性生物标志物：-细胞标志物：Treg/CD8+T细胞比值、MDSC比例、TIM-3+T细胞频率等，如比值>1提示ISM严重，需联合Treg/MDSC抑制剂；-分子标志物：TMB、PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等，高TMB（>10mu