免疫治疗后的复发模式与再挑战策略

免疫治疗后的复发模式与再挑战策略演讲人2025-12-11

01.02.03.04.05.目录免疫治疗后的复发模式与再挑战策略免疫治疗后复发模式概述免疫治疗复发的核心机制免疫治疗后再挑战策略总结与展望01ONE免疫治疗后的复发模式与再挑战策略02ONE免疫治疗后复发模式概述

免疫治疗后复发模式概述免疫治疗通过激活机体自身免疫系统发挥抗肿瘤作用，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌等多种恶性肿瘤中取得突破性进展。然而，尽管部分患者可达到长期缓解甚至“临床治愈”，仍有相当比例患者在治疗过程中或停药后出现疾病复发。复发的异质性高、机制复杂，是当前免疫治疗领域亟待解决的难题。明确免疫治疗后的复发模式，是制定个体化再挑战策略的前提与基础。

1复发的定义与临床意义免疫治疗后的复发目前尚无全球统一标准，一般指接受免疫检查点抑制剂（ICIs，如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）或联合治疗后，达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者，再次出现客观肿瘤进展（根据RECIST1.1或iRECIST标准），或停药后肿瘤重新增大的现象。与化疗、靶向治疗相比，免疫治疗复发具有其特殊性：部分患者可在停药后长期无疾病进展（off-treatmentdiseasecontrol），而复发后仍可能对免疫治疗再挑战（rechallenge）敏感；此外，免疫治疗还可能引起“假性进展”（pseudoprogression），即治疗初期因免疫细胞浸润导致肿瘤暂时性增大，随后可能缓解，需通过活检或动态影像学鉴别。

1复发的定义与临床意义复发的临床意义在于：一方面，它反映了肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视，导致治疗失败；另一方面，复发后的治疗选择直接影响患者预后，再挑战策略若得当，可能使患者重新获益，延长生存期。因此，系统分析复发的时间模式、进展特征及潜在机制，对优化免疫治疗全程管理至关重要。

2复发的时间模式分类根据免疫治疗结束至复发的时间间隔，复发模式可分为早期复发、晚期复发和超晚期复发三类，不同时间模式的复发机制及预后存在显著差异。

2复发的时间模式分类2.1早期复发定义：通常指免疫治疗期间或停药后6个月内出现的疾病进展。临床特征：早期复发患者占比约20%-30%，多见于肿瘤负荷高、PD-L1表达低、驱动基因阳性（如EGFR、ALK阳性NSCLC）或存在免疫抑制微环境（如高Treg浸润、MDSC聚集）的人群。影像学上常表现为广泛进展（multipleprogressivelesions），且进展速度快，中位总生存期（OS）较短。机制关联：早期复发多与“原发性耐药”相关，即肿瘤细胞在治疗初始阶段即对免疫治疗不敏感。核心机制包括：①肿瘤免疫原性低下：如MHC-I类分子表达缺失、抗原加工呈递相关分子（TAP1/2、LMP2/7）下调，导致肿瘤抗原无法被T细胞识别；②免疫微环境“冷”表型：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）减少，PD-L1表达阴性，或存在免疫检查点分子异常高表达（如TIM-3、LAG-3）；③肿瘤细胞内在通路激活：如PTEN缺失导致的PI3K/AKT/mTOR通路过度活化，促进细胞增殖并抑制T细胞功能。

2复发的时间模式分类2.1早期复发案例启示：临床工作中曾遇到一例肺鳞癌患者，PD-L1TPS5%，一线接受帕博利珠单抗单药治疗2周期后即出现肝转移、骨转移，属于典型早期复发。活检提示肿瘤细胞MHC-I类分子表达缺失，TILs几乎缺如，证实了免疫原性低下是主要耐药机制。此类患者再挑战时需联合策略增强免疫应答，如联合化疗或表观遗传药物。

2复发的时间模式分类2.2晚期复发定义：停药后6个月至2年内出现的疾病进展。临床特征：晚期复发占比约40%-50%，是免疫治疗复发的主要模式。患者多在治疗初期达到PR或CR，停药后经历一段“无治疗间期”（off-treatmentinterval），随后出现局部或寡进展（oligoprogressive）。影像学上可表现为新发病灶或原病灶增大，但进展速度相对缓慢，部分患者仍有机会通过再挑战或联合局部治疗控制疾病。机制关联：晚期复发与“适应性耐药”密切相关，即肿瘤细胞在免疫压力下发生克隆进化，逃避免疫识别。关键机制包括：①抗原丢失或修饰：肿瘤细胞通过基因突变（如B2M基因突变）下调抗原表达，或通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）沉默抗原编码基因，使T细胞无法识别；②免疫微环境重塑：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化为M2型，

2复发的时间模式分类2.2晚期复发分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，或T细胞耗竭标志物（如PD-1、TIM-3、LAG-3）持续高表达，导致T细胞功能耗竭；③免疫编辑（immunoediting）：机体免疫系统通过“清除-平衡-逃逸”三阶段筛选出免疫逃逸克隆，这些克隆具有更强的增殖和转移能力。案例启示：一例黑色素瘤患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗12个月后达CR，停药18个月出现单侧肺门淋巴结转移，属于晚期复发寡进展。活检提示B2M基因突变，导致抗原呈递缺陷。我们给予局部放疗+原方案再挑战，患者肺部病灶缩小至今12个月，无新发病灶。这一病例表明，晚期复发患者若为寡进展且无广泛耐药机制，再挑战联合局部治疗可能有效。

2复发的时间模式分类2.3超晚期复发定义：停药2年后出现的疾病进展。临床特征：超晚期复发占比约10%-20%，多见于免疫治疗敏感、长期缓解的患者。影像学上常表现为孤立进展（solitaryprogression），进展速度极慢，部分患者甚至可自发稳定或退缩。此类患者预后相对较好，再挑战有效率可达50%以上。机制关联：超晚期复发可能与“免疫记忆”功能短暂衰退或肿瘤细胞“低度免疫逃逸”相关。具体机制包括：①长期免疫记忆T细胞（Tm）功能耗竭：Tm细胞在停药后逐渐减少，或因衰老（senescence）导致增殖和效应功能下降；②肿瘤细胞“休眠”（dormancy）：部分肿瘤细胞进入G0期，增殖停滞，逃避免疫监视，在特定条件下（如炎症微环境）重新激活；③微环境“动态平衡”打破：长期停药后，免疫抑制性细胞因子（如IL-6、VEGF）水平波动，打破原有的免疫平衡，促进肿瘤复发。

2复发的时间模式分类2.3超晚期复发案例启示：一例肾透明细胞癌患者接受阿昔利单抗治疗24个月后达CR，停药3年出现单侧肾上腺转移，属于超晚期复发。患者无其他高危因素，我们直接给予原阿昔利单抗再挑战，病灶缩小至PR，至今无进展生存16个月。这一病例提示，超晚期复发患者可能保留免疫记忆，再挑战是安全有效的选择。03ONE免疫治疗复发的核心机制

免疫治疗复发的核心机制深入理解复发的分子与细胞机制，是制定精准再挑战策略的关键。当前研究表明，免疫治疗复发是肿瘤细胞、免疫微环境及宿主因素多重作用的结果，涉及免疫原性降低、免疫微环境紊乱及肿瘤细胞内在适应性改变三大核心机制。

1肿瘤免疫原性降低肿瘤免疫原性是免疫治疗发挥作用的“物质基础”，免疫原性降低会导致肿瘤细胞无法被T细胞识别，从而逃避免疫攻击。

1肿瘤免疫原性降低1.1抗原表达下调或丢失肿瘤抗原（如新抗原、癌-睾丸抗原、分化抗原）是T细胞识别的靶点。免疫治疗压力下，肿瘤细胞可通过基因突变或表观遗传修饰下调抗原表达：①基因突变：如B2M基因突变（发生率约5%-10%），导致MHC-I类分子无法正常组装和表达，使CD8+T细胞无法识别肿瘤抗原；②表观遗传沉默：如抗原编码基因（如NY-ESO-1、MAGE-A3）启动子区CpG岛甲基化，导致转录抑制，抗原表达缺失。临床研究显示，B2M突变患者对PD-1抑制剂再挑战的有效率不足5%，而抗原表达保留者有效率可达30%以上，提示抗原表达状态是再挑战疗效的重要预测标志物。

1肿瘤免疫原性降低1.2抗原呈递缺陷抗原呈递是免疫应答的“启动环节”，涉及树突状细胞（DCs）对肿瘤抗原的捕获、处理及呈递给T细胞的过程。免疫治疗复发中常见的抗原呈递缺陷包括：①DCs功能异常：肿瘤微环境中的DCs可因IL-10、TGF-β等抑制性因子作用，成熟障碍（表现为CD80/CD86、MHC-II类分子表达低下），无法有效激活T细胞；②抗原加工相关分子缺失：如TAP1/2（抗原转运蛋白）、LMP2/7（免疫蛋白酶体亚基）表达下调，导致肿瘤抗原无法进入内质网处理，无法与MHC-I类分子结合。例如，在NSCLC患者中，TAP1低表达与免疫治疗耐药及早期复发显著相关，此类患者再挑战时需联合TAP1诱导剂（如IFN-γ）以恢复抗原呈递功能。

2免疫微环境紊乱肿瘤微环境（TME）是免疫细胞、基质细胞及细胞因子构成的复杂网络，其“冷”表型或抑制性重塑是免疫治疗复发的重要机制。

2免疫微环境紊乱2.1T细胞功能耗竭T细胞耗竭是TME中T细胞功能异常的主要表现，特征为表面抑制性受体（如PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT）持续高表达，分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子能力下降，增殖能力减弱。免疫治疗长期压力下，肿瘤特异性T细胞可逐渐耗竭，即使停药后仍难以恢复功能。研究表明，耗竭T细胞（Tex）可分为“前耗竭”（pre-exhausted，PD-1+TIM-3-）和“终末耗竭”（terminalexhausted，PD-1+TIM-3+）两个亚群，前者对再挑战仍敏感，后者则难以逆转。因此，再治疗前通过单细胞测序评估Tex亚群状态，可指导治疗策略选择（如联合TIM-3抑制剂）。

2免疫微环境紊乱2.2免疫抑制性细胞浸润TME中存在多种免疫抑制性细胞，通过分泌抑制性细胞因子、竞争营养物质等方式抑制抗肿瘤免疫，促进复发：①调节性T细胞（Tregs）：FoxP3+Tregs可通过分泌IL-10、TGF-β及细胞接触依赖性机制（如CTLA-4与APC结合）抑制CD8+T细胞活化；②髓系来源抑制细胞（MDSCs）：MDSCs可精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞增殖；③肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：M2型TAMs分泌IL-10、TGF-β及血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤血管生成和免疫逃逸。临床数据显示，Tregs高浸润（>10%）的NSCLC患者免疫治疗复发风险增加2.3倍，此类患者再挑战时需联合Tregs抑制剂（如CCR4抑制剂）或化疗以减少Tregs比例。

3肿瘤细胞内在适应性改变肿瘤细胞通过基因突变、表观遗传修饰及代谢重编程等内在机制，直接抵抗免疫细胞的杀伤作用。

3肿瘤细胞内在适应性改变3.1基因突变驱动耐药肿瘤细胞内在信号通路的激活可抑制免疫应答，常见耐药基因包括：①PTEN缺失：发生率约10%-20%，导致PI3K/AKT/mTOR通路过度活化，抑制T细胞浸润及功能；③STK11/LKB1突变：发生率约15%-20%，通过调节CXCL9/10分泌减少T细胞浸润，形成“免疫排斥”微环境；③EGFR突变：可通过上调PD-L1表达及STAT3通路促进免疫逃逸，是EGFR阳性NSCLC患者对PD-1抑制剂耐药的重要原因。例如，STK11/LKB1突变患者接受PD-1抑制剂单药治疗的有效率不足5%，而联合MEK抑制剂可部分逆转耐药，提示基因突变状态可指导再挑战方案的调整。

3肿瘤细胞内在适应性改变3.2表观遗传修饰表观遗传改变（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）可在不改变DNA序列的情况下，调控基因表达，促进免疫逃逸：①DNA甲基化：如抑癌基因（如RASSF1A、CDKN2A）启动子区高甲基化导致其失活，促进肿瘤增殖；②组蛋白修饰：如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）高表达，抑制抗原呈递相关基因（如MHC-I类分子）转录；③非编码RNA：如miR-155可下调SOCS1，增强JAK/STAT通路活性，促进T细胞耗竭。临床前研究表明，联合DNA甲基化抑制剂（如阿扎胞苷）可恢复抗原呈递，增强PD-1抑制剂疗效，为表观遗传修饰驱动复发的患者提供了再挑战新策略。04ONE免疫治疗后再挑战策略

免疫治疗后再挑战策略再挑战是指免疫治疗停药后因疾病进展或其他原因再次启用免疫治疗（包括原方案或调整方案）的策略。其核心目标是：在控制疾病进展的同时，尽可能减少不良反应，延长患者生存期。再挑战策略的制定需基于复发模式、耐药机制、患者体能状态及既往治疗反应等多维度评估。

1再挑战的定义与适用人群定义：再挑战包括“原方案再挑战”（rechallengewiththesameregimen）和“调整方案再挑战”（rechallengewithmodifiedregimen），前者指停药后重新使用与初次治疗相同的免疫药物及剂量，后者指在原方案基础上更换药物、联合其他治疗或调整剂量。适用人群：并非所有复发患者均适合再挑战，需严格筛选：①既往免疫治疗有效：初次治疗达CR/PR或SD持续≥6个月，提示肿瘤对免疫治疗敏感；②复发模式可控：如寡进展、局部进展，而非广泛进展；③无严重irAEs史：既往未因免疫治疗出现3-4级irAEs，再挑战后irAEs风险可控；④体能状态良好：ECOGPS0-1，重要器官功能储备可耐受治疗。

1再挑战的定义与适用人群排除人群：广泛进展、快速进展（如从PR到PD<2个月）、存在明确耐药基因（如B2M突变、PTEN缺失伴PI3K通路激活）或严重免疫抑制（如AIDS、活动性自身免疫病）患者，通常不适合再挑战，应考虑换用其他治疗方案。

2再挑战的时机选择再挑战时机的把握直接影响疗效和安全性，需综合考虑复发时间、肿瘤负荷及进展速度：-早期复发（停药<6个月）：多提示原发性耐药，再挑战有效率低（<10%），一般不建议原方案再挑战，需更换为联合方案（如化疗+免疫治疗、双免疫联合）或序贯其他治疗（如靶向治疗、化疗），待肿瘤负荷控制后再评估是否联合免疫治疗。-晚期复发（停药6-24个月）：若为寡进展，可先给予局部治疗（如放疗、手术）控制进展病灶，随后原方案再挑战；若为广泛进展，需调整方案（如更换免疫药物、联合抗血管生成治疗）。-超晚期复发（停药>24个月）：多提示免疫记忆保留，可直接原方案再挑战，有效率可达50%-60%，无需联合局部治疗（除非为症状性病灶）。

2再挑战的时机选择案例启示：前文提到的肾透明细胞癌超晚期复发患者，停药3年后出现孤立进展，我们直接选择原方案再挑战而非先局部治疗，患者快速获益且避免了治疗延迟；而早期复发的肺鳞癌患者，若盲目再挑战可能导致病情快速进展，需先通过化疗降低肿瘤负荷，再联合免疫治疗。

3再挑战的具体方案根据复发机制及临床特征，再挑战策略可分为原方案再挑战、调整方案再挑战及个体化联合治疗三类。

3再挑战的具体方案3.1原方案再挑战的临床应用适用场景：超晚期复发、晚期复发寡进展、既往免疫治疗敏感且无严重irAEs史的患者。疗效数据：多项回顾性研究显示，原方案再挑战的客观缓解率（ORR）为15%-40%，疾病控制率（DCR）为50%-70%，中位PFS为4-8个月，与初次二线治疗相比具有优势。例如，CheckMate158研究纳入既往接受过nivolumab治疗的黑色素瘤患者，再挑战后ORR为22%，中位OS为24个月，其中超晚期复发患者（停药>12个月）ORR达35%。安全性管理：再挑战后irAEs发生率与初次治疗相似，主要为1-2级皮疹、甲状腺功能减退，3-4级irAEs发生率约5%-10%。需密切监测患者症状，定期检测甲状腺功能、肝肾功能等，一旦出现irAEs，需根据分级给予糖皮质激素（如1-2级泼尼松0.5mg/kg/d，3-4级甲泼尼龙1-2mg/kg/d）或免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）治疗。

3再挑战的具体方案3.1原方案再挑战的临床应用局限性：原方案再挑战对早期复发或存在明确耐药机制的患者疗效有限，需结合生物标志物筛选敏感人群。

3再挑战的具体方案3.2调整方案再挑战的策略组合针对不同复发机制，调整方案再挑战可通过“联合治疗”“序贯治疗”或“药物替换”增强疗效，具体策略如下：

3再挑战的具体方案联合化疗机制：化疗可快速降低肿瘤负荷，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，激活DCs抗原呈递功能；同时减少Tregs、MDSCs等免疫抑制细胞数量，逆转免疫“冷”微环境。适用人群：早期复发、肿瘤负荷高、无驱动基因突变的患者。临床证据：KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗用于晚期NSCLC患者，中位PFS达9.0个月，显著优于单纯化疗（4.9个月），对既往免疫治疗失败的患者仍可获益。

3再挑战的具体方案联合抗血管生成治疗机制：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、安罗替尼）可normalize肿瘤血管结构，改善T细胞浸润；同时减少VEGF介导的免疫抑制（如抑制Tregs功能、降低PD-L1表达）。适用人群：晚期复发广泛进展、高肿瘤负荷、存在血管生成驱动因素（如VEGF高表达）的患者。临床证据：IMpower150研究显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗用于EGFR/ALK阳性NSCLC患者，中位OS达19.8个月，其中既往接受过免疫治疗的患者ORR为32%。

3再挑战的具体方案联合表观遗传药物21机制：DNA甲基化抑制剂（如阿扎胞苷）或组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）可恢复抗原呈递相关基因（如MHC-I类分子、TAP1）表达，增强肿瘤免疫原性。临床证据：一项II期临床研究显示，阿扎胞苷+帕博利珠单抗用于MHC-I类分子缺失的NSCLC患者，ORR为25%，中位PFS为5.6个月，显著优于历史数据。适用人群：存在表观遗传修饰（如抗原编码基因甲基化、MHC-I类分子缺失）的患者。3

3再挑战的具体方案双免疫联合再挑战机制：PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可同时激活T细胞增殖（CTLA-4阻断）及抑制T细胞耗竭（PD-1阻断），增强抗肿瘤免疫应答。适用人群：晚期复发、初次治疗接受单药PD-1抑制剂且敏感、无严重irAEs史的患者。临床证据：CheckMate067研究长期随访显示，接受nivolumab+ipilimumab联合治疗的黑色素瘤患者，停药后复发再挑战，ORR为30%，中位OS达72.1个月。

3再挑战的具体方案靶向治疗联合免疫再挑战机制：对于驱动基因突变（如EGFR、ALK）患者，靶向治疗可快速控制肿瘤进展，同时部分靶向药物（如奥希替尼）可上调PD-L1表达，为免疫治疗再挑战创造条件。适用人群：驱动基因阳性、既往免疫治疗失败的患者，需注意避免靶向药物与免疫治疗的拮抗作用（如EGFR-TKI可促进肺泡巨噬细胞M2极化）。临床证据：一项单臂研究显示，奥希替尼+帕博利珠单抗用于EGFRT790M阳性NSCLC患者，ORR为25%，中位PFS为6.5个月，但需警惕间质性肺炎等严重不良反应。010203

3再挑战的具体方案3.3个体化再挑战策略基于多组学检测（基因测序、免疫组化、单细胞测序）的个体化再挑战是未来方向，需根据患者独特的复发机制制定精准方案：01-抗原丢失：联合肿瘤疫苗（如新抗原疫苗、DC疫苗）或过继性T细胞治疗（如TCR-T、CAR-T）以补充或重建免疫应答；02-T细胞耗竭：联合多靶点免疫检查点抑制剂（如PD-1+TIM-3+LAG-3三联阻断）或T细胞激动剂（如CD137激动剂、OX40激动剂）；03-免疫抑制微环境：联合代谢调节剂（如IDO抑制剂、精氨酸酶抑制剂）或肠道菌群调节（如粪菌移植）以改善免疫微环境。04

4再挑战的疗效预测与毒性管理4.1生物标志物指导的个体化再挑战010203040506目前尚无公认的再挑战疗效预测标志物，但以下指标具有重要参考价值：-既往治疗反应：初次治疗达CR/PR者再挑战有效率显著高于SD者；-停药至复发时间（OTI）：OTI>12个月者再挑战有效率可达50%-60%，而OTI<6个月者不足10%；-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB（>10mut/Mb）患者再挑战ORR为35%，低TMB（<5mut/Mb）者仅12%；-PD-L1表达变化：复发后PD-L1表达较治疗前升高者，再挑战疗效更好（ORR28%vs15%）；-外周血免疫细胞亚群：CD8+T细胞/Treg比值>1、NK细胞比例>10%者，再挑战预后更佳。

4再挑战的疗效预测与毒性管理4.1生物标志物指导的个体化再挑战临床应用：