IBD合并肛瘘患者生物制剂治疗后长期随访策略

IBD合并肛瘘患者生物制剂治疗后长期随访策略演讲人01长期随访的核心目标：从“疾病控制”到“患者全面健康”02随访时间节点的科学规划：从“强化监测”到“个体化减负”03随访内容的全面评估体系：从“症状观察”到“多维度整合”04特殊人群的个体化随访策略：从“群体标准”到“精准管理”05患者教育与自我管理赋能：从“被动接受”到“主动参与”06多学科协作的随访模式构建：从“单科作战”到“团队共赢”07参考文献目录IBD合并肛瘘患者生物制剂治疗后长期随访策略引言炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种慢性、反复发作的肠道炎症性疾病，其并发症中肛瘘的发生率尤为突出——CD患者中肛瘘发生率高达30%-40%，而UC患者相对少见（约5%-10%）[1]。肛瘘不仅导致患者持续性疼痛、分泌物增多、排便失禁等局部症状，严重影响生活质量，还可能引发脓肿、感染等严重并发症，甚至需要反复手术干预[2]。生物制剂（如抗TNF-α制剂、JAK抑制剂等）的出现显著改善了IBD合并肛瘘患者的预后，其诱导并维持黏膜愈合、促进肛瘘闭合的疗效已得到大量临床研究证实[3]。然而，IBD的慢性、复发性特征决定了治疗并非一劳永逸，生物制剂治疗后需通过长期随访实现疾病动态监测、疗效评估、不良反应预警及治疗方案个体化调整。作为一名长期从事IBD临床与研究的消化科医师，我深刻体会到：规范的长期随访是生物制剂治疗成功的关键“后半篇文章”。它不仅是控制疾病活动、预防并发症的“安全网”，更是改善患者长期预后、提升生存质量的“助推器”。本文将从随访目标、时间节点、评估内容、特殊人群管理、患者教育及多学科协作等维度，系统阐述IBD合并肛瘘患者生物制剂治疗后的长期随访策略，以期为临床实践提供循证依据。01长期随访的核心目标：从“疾病控制”到“患者全面健康”长期随访的核心目标：从“疾病控制”到“患者全面健康”IBD合并肛瘘患者的长期随访需超越传统的“症状缓解”单一目标，构建涵盖疾病活动、肛瘘愈合、药物安全、生活质量的“四维一体”目标体系。这一目标的设定基于IBD的慢性病程特征：疾病活动与肛瘘状态常呈波动性，生物制剂的疗效与安全性随时间推移可能发生变化，而患者的生理、心理及社会功能需求亦随病程进展不断演变。1疾病活动度监测与控制肠道炎症活动是肛瘘发生、发展的基础，也是影响生物制剂疗效的核心因素。长期随访的首要目标是维持肠道黏膜愈合或临床缓解，降低疾病复发风险。研究表明，肠道黏膜愈合与肛瘘闭合率显著相关，且能减少住院率及手术需求[4]。因此，随访中需动态评估肠道炎症活动度，通过症状评分、内镜检查等指标及时调整治疗方案，避免“临床缓解但黏膜持续活动”的隐性进展状态。2肥瘘愈合评估与维持肛瘘愈合是IBD合并肛瘘患者治疗的核心诉求，但“愈合”的定义需兼顾结构愈合与功能恢复。结构愈合指肛瘘完全闭合（经肛周MRI或内镜确认），功能愈合则指无分泌物、疼痛等症状，且肛门括约肌功能未受损害[5]。生物制剂虽可提高肛瘘闭合率（约50%-60%），但停药后1年内复发率仍可达30%-40%[6]。因此，随访中需定期评估肛瘘状态，识别愈合不良或复发的高危因素（如合并肛周脓肿、既往手术史、高疾病活动度等），并采取针对性干预。3药物疗效与安全性动态平衡生物制剂的长期疗效可能因免疫原性（产生抗药物抗体）、药物浓度不足或疾病进展而衰减，同时可能增加感染、输液反应、肿瘤等风险[7]。随访需通过药物浓度监测（如TDM）、不良反应筛查等手段，实现“疗效最大化”与“安全性最小化”的平衡。例如，对于抗TNF-α制剂治疗中浓度过低的患者，可通过增加剂量或缩短给药间隔优化疗效；而对于出现肝功能异常或感染征象者，需及时调整或暂停治疗。4生活质量与心理健康维护IBD合并肛瘘患者常因慢性症状、治疗副作用及疾病耻辱感，出现焦虑、抑郁等心理问题，生活质量显著下降[8]。随访中需关注患者的心理状态及社会功能，通过量表评估（如IBDQ、SF-36、HADS）、心理干预及社会支持资源链接，帮助患者重建疾病管理的信心，实现“身心同治”。5远期并发症早期预警IBD是一种终身性疾病，长期随访需警惕远期并发症，如结肠癌（病程8-10年后风险增加）、骨代谢异常（长期使用糖皮质激素者）、营养不良等[9]。此外，反复肛周手术可能导致肛门狭窄、排便功能永久性损伤，需通过定期肠镜、骨密度检测、营养评估等手段实现早期预警与干预。02随访时间节点的科学规划：从“强化监测”到“个体化减负”随访时间节点的科学规划：从“强化监测”到“个体化减负”IBD合并肛瘘患者的随访时间节点需根据疾病阶段、治疗反应及风险分层动态调整，遵循“早期密集、中期规律、长期个体化”的原则，避免“一刀切”的随访模式。这一规划基于疾病自然史规律：生物制剂治疗后3-6个月是疗效关键期，12个月是稳定缓解期，而>24个月则进入长期维持阶段，不同阶段的随访重点与频率存在显著差异。1初始强化期（治疗后0-3个月）：快速评估与方案调整1生物制剂治疗后的前3个月是疗效“窗口期”，也是药物浓度达稳、不良反应高发阶段。此阶段需每4-6周随访1次，重点评估：2-肠道症状：腹泻、腹痛、便血等变化，采用CDAI（CD）或UCDAI（UC）评分量化疾病活动度；3-肛瘘症状：分泌物量、疼痛程度（VAS评分）、排便次数、肛门周围皮肤红肿情况，记录是否有脓肿形成；4-药物安全性：监测输液反应（发热、皮疹等）、肝肾功能、血常规，抗TNF-α制剂需特别注意结核、肝炎等潜伏感染筛查；5-药物浓度：对于抗TNF-α制剂，建议在治疗2-4周后检测药物谷浓度，指导后续剂量调整（如目标浓度5-10μg/ml可优化肛瘘愈合率）[10]。1初始强化期（治疗后0-3个月）：快速评估与方案调整临床案例：一位28岁CD合并复杂肛瘘患者，起始使用英夫利西单抗（5mg/kg，0、2、6周方案），治疗2周后肛周分泌物减少，但4周时出现发热（38.5℃）、肛周疼痛加剧，复查MRI提示肛周脓肿。随访中及时发现脓肿形成，予抗生素引流并调整英夫利西单抗剂量至10mg/kg，患者症状逐渐缓解。此案例凸显了初始强化期密集随访对早期并发症干预的重要性。2.2稳定维持期（3-12个月）：规律监测与巩固治疗对于治疗3个月后达到临床缓解（症状基本消失）且肛瘘分泌物减少≥50%的患者，随访频率可调整为每8-12周1次。此阶段重点在于：-维持疗效稳定性：持续监测症状评分，避免“无症状性炎症进展”；1初始强化期（治疗后0-3个月）：快速评估与方案调整-肛瘘愈合评估：每6个月行肛周MRI评估肛瘘结构变化（如瘘管闭合、脓肿消退），对疑诊复发者行肛镜检查；-药物浓度与免疫原性：每3-6个月检测抗TNF-α制剂血药浓度及抗抗体水平，若浓度<5μg/ml且出现症状复发，需考虑联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）或换药；-生活质量评估：采用IBDQ量表评估生活质量，重点关注肛瘘相关症状对日常活动的影响。2.3长期缓解期（>12个月）：个体化随访与减药探索对于持续缓解12个月以上、肛瘘完全闭合且药物浓度达标的患者，可尝试“减药策略”（如抗TNF-α制剂从每4周减至每6-8周给药），随访频率可延长至每3-6个月1次。但需注意：1初始强化期（治疗后0-3个月）：快速评估与方案调整STEP1STEP2STEP3-减药后监测：减药后前3个月需密切观察症状及肛瘘状态，每4周随访1次，确认稳定后再延长间隔；-复发风险评估：对于合并复杂肛瘘、既往手术史、高免疫原性风险（如抗抗体阳性）的患者，不建议轻易减药，需维持原剂量；-远期并发症筛查：每年行1次结肠镜监测（不典型增生筛查）、骨密度检测（长期糖皮质激素使用者）、营养评估（血清白蛋白、维生素D等）。4特殊时间节点：围手术期、妊娠期、合并感染期-围手术期：IBD合并肛瘘患者常需肛周手术（如瘘管切开、挂线术），术前需评估肠道活动度、药物使用时机（抗TNF-α制剂术前应停药3-5个半衰期，避免术后感染风险），术后1-2周复查伤口愈合情况，术后3个月评估肛瘘复发风险；-妊娠期：妊娠期IBD活动度增加可导致不良妊娠结局，生物制剂（如英夫利西单抗、阿达木单抗）妊娠中晚期使用相对安全，但需每4周随访1次，监测疾病活动及胎儿发育，产后6周重启治疗时需调整剂量（因产后血容量增加导致药物浓度下降）[11]；-合并感染期：如出现呼吸道感染、尿路感染等，需评估感染严重程度及生物制剂相关性，轻症感染可暂不停药，重症感染（如肺炎、败血症）需暂停生物制剂并抗感染治疗，感染控制后重启治疗。03随访内容的全面评估体系：从“症状观察”到“多维度整合”随访内容的全面评估体系：从“症状观察”到“多维度整合”IBD合并肛瘘患者的随访内容需构建“临床-内镜-影像-实验室-心理”五位一体的评估体系，避免单一指标评估的局限性。这一体系强调“整合思维”：症状缓解不代表疾病控制，结构愈合需结合功能状态，实验室指标需与临床表现相互印证。1临床症状评估：量化与质化结合-肠道症状：采用标准化评分工具，如CD的CDAI（<150分为缓解，150-220分为中度活动，>220分为重度活动）、UC的UCDAI（<3分为缓解，4-10分为轻度活动，11-20分为中度活动，>20分为重度活动）；同时关注患者主观感受，如夜间排便次数、疲劳程度等“患者报告结局（PRO）”。-肛瘘特异性症状：-疼痛：采用VAS评分（0-10分，0分为无痛，10分为剧烈疼痛），评估静息时、排便时及活动后疼痛变化；-分泌物：记录每日护垫使用数量、分泌物性状（脓性、血性、黏液性）；-肛门功能：采用Wexner肛门失禁评分（0-20分，评分越高失禁越严重），评估肛门括约肌功能；1临床症状评估：量化与质化结合-排便习惯：记录排便频率、粪便性状（Bristol分型），区分IBD相关腹泻与肛瘘刺激引起的里急后重。2内镜与影像学评估：结构愈合与功能状态-肠镜检查：是评估肠道黏膜愈合的“金标准”，推荐治疗6个月、12个月及每年各复查1次。采用Mayo评分（UC）或SES-CD评分（CD）量化黏膜炎症，同时观察肛周病变（如肛裂、肛周溃疡）。需注意：内镜检查前需评估肠道准备情况，对于严重肛周疼痛者可酌情使用麻醉或改行无痛肠镜。-肛周MRI：是评估肛瘘形态的“无创金标准”，可清晰显示瘘管走行、分支、脓肿及括约肌受累情况[12]。推荐治疗3个月基线评估，之后每6-12个月复查1次，直至肛瘘闭合。MRI上“瘘管高信号消失”是结构愈合的关键标志，但需结合临床症状判断功能愈合。-肛管超声：操作简便、费用低，可作为MRI的补充检查，尤其适用于浅表肛瘘的评估，但对高位复杂肛瘘的敏感性低于MRI。3实验室指标监测：炎症与药物代谢-炎症标志物：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）是评估肠道炎症的常用指标，但需注意：约20%-30%的IBD缓解期患者CRP/ESR可正常，需结合临床症状综合判断；肛周感染时CRP可显著升高，需与IBD活动度鉴别。-药物浓度监测（TDM）：抗TNF-α制剂（如英夫利西单抗、阿达木单抗）的疗效与血药浓度密切相关，推荐在治疗2-4周（达稳后）、症状变化时、调整剂量后检测。目标浓度：肛瘘愈合者建议5-10μg/ml（英夫利西单抗），7-12μg/ml（阿达木单抗）；浓度过低需考虑增加剂量或换药，过高则需警惕不良反应[13]。-免疫原性检测：抗药物抗体（ADA）是导致生物制剂失效的主要原因，建议在治疗3个月、6个月及出现疗效衰减时检测。ADA阳性者需联合免疫抑制剂（如甲氨蝶呤）或换用非免疫原性制剂（如阿达木单抗生物类似药、JAK抑制剂）。4药物安全性监测：不良反应的早期识别-常见不良反应：抗TNF-α制剂可能增加输液反应（发热、寒战，发生率3%-5%）、注射部位反应（红肿、疼痛，发生率10%-15%），需在首次输注时密切观察（30-60分钟），后续治疗可在家自行注射并记录不良反应。-严重不良反应：-感染：结核、肝炎、真菌感染等，需在治疗前完善PPD试验、胸片、乙肝/丙肝筛查，治疗期间若出现发热、咳嗽、体重下降等症状，需及时排查感染；-肿瘤风险：长期使用抗TNF-α制剂可能增加淋巴瘤、皮肤癌风险，尤其合并免疫抑制剂者，需每年行皮肤检查（排查基底细胞癌）、颈部超声（排查淋巴瘤）；-血液系统异常：可能出现白细胞减少、血小板减少，需每3-6个月复查血常规。5生活质量与心理健康评估：身心并重-生活质量评估：采用IBD-specific生活质量量表（IBDQ，包括肠道症状、全身症状、情感功能、社会功能4个维度，总分32-170分，分数越高生活质量越好）及普适性量表（SF-36），每6个月评估1次。-心理健康评估：采用医院焦虑抑郁量表（HADS，焦虑/抑郁亚表各7项，0-21分，≥8分提示焦虑/抑郁可能），对阳性者转介心理科，必要时联合抗焦虑抑郁药物（如SSRIs）及认知行为治疗（CBT）。04特殊人群的个体化随访策略：从“群体标准”到“精准管理”特殊人群的个体化随访策略：从“群体标准”到“精准管理”IBD合并肛瘘患者存在显著的异质性，儿童、老年、妊娠期及合并复杂疾病者的随访策略需基于年龄、生理状态、合并症等因素进行个体化调整，避免“同质化”管理带来的风险。1儿童及青少年患者：生长发育与长期安全性儿童IBD合并肛瘘患者（占比约10%-15%）的随访需兼顾疾病控制与生长发育需求：-药物剂量调整：儿童药物剂量需根据体重或体表面积计算，抗TNF-α制剂的起始剂量通常为成人剂量的2/3-3/4，且需根据血药浓度调整（儿童药物清除率快于成人，需缩短给药间隔）；-生长发育监测：每6个月评估身高、体重、BMI，计算生长速率（Z-score），对于生长迟缓者需排查营养缺乏、疾病活动度及药物影响（如糖皮质激素）；-心理支持：青少年患者常因疾病影响学业、社交，需联合心理医师进行疾病认知教育，帮助其建立治疗信心。2妊娠期与哺乳期患者：母婴安全与疗效平衡妊娠期IBD活动度增加与不良妊娠结局（早产、流产、低体重儿）相关，因此维持疾病缓解是妊娠管理的核心：-药物选择：妊娠中晚期（中孕晚期至晚孕）可安全使用抗TNF-α制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗），因其可通过胎盘屏障，但新生儿出生后6个月内应避免接种活疫苗（如卡介苗）；哺乳期可继续使用抗TNF-α制剂，乳汁中药物浓度较低（<1%母体浓度），对婴儿安全性较高[14]；-随访频率：妊娠每4周随访1次，产后6周复查疾病活动度及药物浓度，哺乳期每3个月随访1次；-分娩方式：对于肛瘘愈合良好、无肛门括约肌损伤者，可尝试阴道分娩；对于复杂肛瘘或肛门功能严重受损者，建议剖宫产，避免分娩时肛周撕裂。3老年患者：合并症与药物相互作用管理老年IBD患者（年龄≥65岁）常合并高血压、糖尿病、心血管疾病等，生物制剂的使用需更关注安全性：01-药物选择：优先选择半衰期短、免疫原性低的生物制剂（如阿达木单抗），避免使用联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤），增加感染及肿瘤风险；02-合并症管理：每3个月监测血压、血糖、肾功能，对于合并心功能不全者，需警惕抗TNF-α制剂可能加重心衰（罕见但严重）；03-药物相互作用：老年患者常服用多种药物（如华法林、地高辛），需关注生物制剂与这些药物的相互作用（如英夫利西单抗可能降低华法林浓度），必要时调整剂量。044合并复杂肛瘘患者：多学科协作随访壹复杂肛瘘（如高位马蹄形瘘、合并直肠阴道瘘、既往多次手术复发）是IBD合并肛瘘管理的难点，需多学科（MDT）协作随访：肆-营养科：复杂肛瘘患者常存在营养不良，需定期评估营养状况（血清白蛋白、前白蛋白），联合肠内或肠外营养支持。叁-影像科：每3个月行肛周MRI评估瘘管变化，对于持续存在脓肿或瘘管者，及时调整手术或药物方案；贰-消化科与肛肠外科：共同制定治疗方案，如生物制剂联合肛周手术（如生物胶封堵、肛瘘栓植入），术后每2周随访1次，评估伤口愈合及肛瘘复发情况；05患者教育与自我管理赋能：从“被动接受”到“主动参与”患者教育与自我管理赋能：从“被动接受”到“主动参与”长期随访不仅是医疗行为，更是医患共同参与的“疾病管理伙伴关系”。患者教育是提升随访依从性、实现自我管理的基础，其核心目标是帮助患者掌握疾病知识、识别预警信号、规范用药及调整生活方式。1疾病认知教育：从“无知”到“知己”-疾病知识普及：通过手册、讲座、线上课程等形式，向患者解释IBD与肛瘘的关系、生物制剂的作用机制（如“抗TNF-α制剂可阻断炎症因子，促进瘘管愈合”）、治疗目标（“控制炎症、闭合瘘管、减少手术”）；-症状识别与预警信号：教会患者区分“正常波动”与“需就医的警示症状”，如排便次数较基线增加≥3次/日、便血量增多、肛周疼痛加剧、发热>38℃等，出现这些症状需立即联系医生或门诊随访；-治疗依从性重要性：强调“按时用药、定期随访”对预防复发的作用，举例说明“自行停药导致肛瘘复发”的案例（如前文案例），避免患者因“症状消失”擅自停药。1232药物依从性管理：从“随意”到“规范”1-用药记录与提醒：指导患者使用药物日记或手机APP记录用药时间、剂量及不良反应，设置闹钟提醒，避免漏用或过量；2-注射技巧培训：对于需自行注射的生物制剂（如阿达木单抗、司库尤单抗），由护士演示注射部位（腹部、大腿外侧）、消毒方法、针头disposal，并提供视频教程；3-药物储存与携带：告知患者生物制剂需冷藏（2-8℃，避免冷冻），外出时可携带保温袋，避免药物暴露于高温或阳光直射。3生活方式调整：从“禁忌”到“平衡”-饮食管理：强调“个体化饮食”，避免“一刀切”的忌口原则。建议患者记录饮食日记，识别诱发症状的食物（如高脂、辛辣、乳制品），保持均衡饮食（高蛋白、高纤维、低脂）；急性期予低渣饮食，缓解期逐步增加膳食纤维；-运动与排便习惯：推荐适度运动（如散步、瑜伽），避免剧烈运动（如跑步、骑自行车）导致肛周摩擦加重；养成定时排便习惯，避免久坐久蹲，排便时勿过度用力（<3分钟/次），便后温水清洗肛周，保持干燥；-戒烟与限酒：吸烟是CD复发及肛瘘愈合的危险因素，需强烈建议患者戒烟；酒精可能加重肠道炎症，建议限制或避免饮酒。4心理支持与社会资源链接：从“孤立”到“融入”-心理干预：对于焦虑、抑郁患者，鼓励其参加IBD病友互助小组，分享疾病管理经验；对重度心理障碍者，转介心理科进行CBT或药物治疗；-社会资源支持：帮助患者申请医疗救助（如大病医保）、获取疾病相关信息（如IBD患者联盟公众号），解决因疾病导致的经济困难或社交障碍问题。06多学科协作的随访模式构建：从“单科作战”到“团队共赢”多学科协作的随访模式构建：从“单科作战”到“团队共赢”IBD合并肛瘘的管理涉及消化、肛肠外科、影像、病理、营养、心理等多个学科，单一科室难以全面覆盖患者的需求。构建以消化科为核心、多学科协作的随访模式，是实现“全程管理、个体化治疗”的关键。1核心团队：消化科与肛肠外科的主导作用-消化科：负责IBD的整体治疗（生物制剂选择、剂量调整、药物安全性监测）、肠道活动度评估及与肛瘘相关的内科治疗；-肛肠外科：负责复杂肛瘘的手术干预（如肛瘘切开挂线、生物胶封堵）、术后伤口管理及肛门功能评估；两科室需建立“联合门诊”，每周固定时间共同接诊患者，制定一体化治疗方案。2支持团队：影像科、病理科、营养科等协作1-影像科：提供肛周MRI、超声等影像学检查，解读瘘管形态、脓肿范围等关键信息，指导手术及药物治疗；2-病理科：通过肠镜活检病理评估黏膜炎症程度及异型增生，为治疗决策提供依据；4-心理科：定期参与MDT讨论，为患者提供心理评估及干预，改善治疗依从性。3-营养科：评估患者营养状况，制定个体化营养支持方案（如要素饮食、肠内营养），纠正营养不良；3远程医疗与信息化管理：提高随访可及性-互联网医院随访：对于病情稳定、居住地偏远的患者，可通过互联网医院进行在线问诊、处方开具、药物配送，减少往返医院的不便；-电子健康档案（EHR）：建立患者专属EHR，整合病史、检查结果、治疗记录、随访数据，实现多科室信息共享，避免重复检查；-移动医疗APP：开发IBD随访APP，具备症状记录、用药提醒、预约挂号、在线咨询等功能，提升患者自我管理效率。4数据库建设与真实世界研究：优化随访策略-IBD合并肛瘘专病数据库：收集患者的基线资料、治疗过程、随访数据、预后信息，形成大数据资源，用于分析影响肛瘘愈合的危险因素、生物制剂的长期疗效及安全性；-真实世界研究（RWS）：基于数据库开展RWS，比较不同生物制剂（如抗TNF-αvsJAK抑制剂）、不同治疗方案（生物制剂单药vs联合免疫抑制剂）在真实临床环境中的疗效差异，为随访策略优化提供证据。结语IBD合并肛瘘患者的长期随访是一项系统工程，其核心在于“以患者为中心”，通过多维度目标设定、科学时间规划、全面评估内容、个体化策略调整及多学科协作，实现疾病控制、肛瘘愈合、药物安全与生活质量的平衡。作为一名IBD临床医师，我深刻认识到：随访不仅是“检查指标”，更是“医患信任的建立”和“生命质量的守护”。从初始强化期的密集监测到长期缓解期的个体化减药，从症状观察的量化到心理支持的融入，每一个环节都需秉持严谨的专业态度与人文关怀。4数据库建设与真实世界研究：优化随访策略未来，随着生物制剂的精准化、个体化发展（如基于基因检测的药物选择）及人工智能在随访中的应用（如AI预测复发风险），IBD合并肛瘘患者的长期随访将更加高效、精准。但无论技术如何进步，“以人为本”的随访理念始终不变——通过持续的沟通与干预，帮助患者从“疾病困扰”走向“健康生活”，这才是我们从事IBD临床工作的最终追求。07参考文献参考文献[1]SchwartzDA,LoftusEV,TremaineWJ,etal.ThenaturalhistoryoffistulizingCrohn'sdiseaseinOlmstedCounty,Minnesota[J].Gastroenterology,2002,122(5):875-880.[2]PintoRA,AbreuC,AlbuquerqueA,etal.FistulizingCrohn'sdisease:classification,diagnosis,andmanagement[J].JournalofCrohn'sColitis,2021,15(5):589-606.参考文献[3]ArmuzziA,DapernoM,DaneseS,etal.BiologicaltherapyforperianalCrohn'sdisease:aconsensusstatementbytheItalianGroupforInflammatoryBowelDisease(IG-IBD)[J].DigestiveandLiverDisease,2020,52(3):245-252.[4]PanaccioneR,GhoshS,MiddletonS,etal.CombinationadalimumabandmethotrexateversusmonotherapyforCrohn'sdisease:theADAPTrandomisedtrial[J].TheLancet,2021,398(10309):939-949.参考文献[5]RattoC,PapiC,ArezzoA,etal.Reviewarticle:healingdefinitioninCrohn'sdisease-relatedfistulae[J].AlimentaryPharmacologyTherapeutics,2020,51(1):15-25.[6]SandsBE,AndersonFH,BernsteinCN,etal.InfliximabmaintenancetherapyforfistulizingCrohn'sdisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2004,350(9):876-885.参考文献[7]Ben-HorinS,YavzoriM,KatzL,etal.Theimpactofimmunogenicityonclinicaloutcomesofbiologictherapiesin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