ICI治疗中输液反应的分级预防与处理方案

ICI治疗中输液反应的分级预防与处理方案演讲人CONTENTS引言：ICI治疗的发展与输液反应的临床挑战ICI治疗中输液反应的风险因素评估与分级|风险级别|评估标准|临床特征|输液反应的分级预防策略输液反应的分级处理流程与实战经验总结与展望：构建ICI治疗输液反应全程管理体系目录ICI治疗中输液反应的分级预防与处理方案01引言：ICI治疗的发展与输液反应的临床挑战引言：ICI治疗的发展与输液反应的临床挑战免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICI）通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点，重新激活机体抗肿瘤免疫反应，已成为肺癌、黑色素瘤、消化道肿瘤等多种恶性肿瘤的治疗基石。然而，随着临床应用的普及，ICI相关不良反应（irAEs）的管理日益凸显其重要性，其中输液反应（InfusionReaction,IR）是ICI治疗中最常见且发生时间较早的不良反应之一，发生率约为5%-40%，严重者可危及生命，需立即中止治疗并抢救。输液反应是指患者在输注ICI过程中或输注后短期内出现的，由药物或其辅料直接刺激、免疫机制介导或过敏反应引起的临床综合征，可分为速发型（输注过程中或结束后1小时内发生）和非速发型（输注结束后1-24小时发生）。其临床表现多样，从轻度发热、寒战到重度支气管痉挛、过敏性休克，不仅影响患者治疗的连续性和耐受性，还可能因误诊或处理不当导致严重后果。引言：ICI治疗的发展与输液反应的临床挑战在临床实践中，输液反应的管理需兼顾“预防为主、分级干预、个体化处理”的原则。基于风险因素评估的分级预防策略可有效降低反应发生率，而基于严重程度的分级处理方案则能最大限度保障患者安全。本文结合国内外最新指南及临床实践经验，系统阐述ICI治疗中输液反应的分级预防与处理方案，以期为临床工作者提供规范化的管理思路。02ICI治疗中输液反应的风险因素评估与分级输液反应的病理生理机制输液反应的发生机制复杂，目前认为与以下因素相关：1.非免疫介导机制：ICI制剂中的辅料（如聚山梨酯80、甘氨酸）或药物颗粒直接激活补体系统，导致过敏毒素（C3a、C5a）释放，引起血管扩张、平滑肌收缩，表现为发热、寒战等症状，多见于首次输注。2.IgE介导的I型超敏反应：机体对ICI或其辅料产生特异性IgE抗体，再次接触后肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等介质，引发支气管痉挛、皮疹、低血压等典型过敏反应，发生率较低但进展迅速。3.细胞因子释放综合征（CRS）：ICI激活T细胞，大量释放炎症因子（如IL-6、TNF-α、IFN-γ），引起全身炎症反应，常见于高肿瘤负荷或联合免疫治疗患者，表现为高热、乏力、低氧血症等。输液反应的病理生理机制4.非IgE介导的类过敏反应：药物直接刺激肥大细胞释放介质，不依赖于IgE和致敏过程，多与输注速度过快、药物浓度过高相关。明确病理生理机制对鉴别反应类型、指导治疗至关重要。例如，非免疫介导的寒战、发热可通过减慢输注速度和抗组胺药缓解，而I型超敏反应需立即使用肾上腺素。高危风险因素识别输液反应的发生风险存在个体差异，通过系统识别高危因素可提前预警，为分级预防提供依据。主要风险因素包括：高危风险因素识别患者相关因素04030102-既往过敏史：特别是药物过敏（如抗生素、化疗药）、食物过敏或特应性体质（如过敏性鼻炎、哮喘），IgE介导反应的风险显著升高。-基础疾病：存在慢性荨麻疹、血管性水肿等免疫相关疾病，或合并心血管疾病（如低血压、心律失常）的患者，反应耐受性较差。-治疗史：既往曾发生ICI或其他单抗类药物输液反应者，再次发生风险增加3-5倍。-肿瘤特征：高肿瘤负荷、瘤灶压迫气道或血管的患者，易因炎症因子释放引发非速发型反应。高危风险因素识别药物与治疗相关因素No.3-ICI类型：不同ICI的输液反应发生率存在差异，如CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）发生率高于PD-1抑制剂（帕博利珠单抗），联合用药（如ICI+化疗/靶向）时风险叠加。-药物剂型与辅料：含聚山梨酯80的制剂可能增加类过敏反应风险，不同生产企业的辅料差异也可能影响反应发生率。-输注参数：首剂输注速度过快（如未按说明书要求阶梯式加速）、药物浓度过高、输注时间缩短等，均可能直接刺激血管或激活补体。No.2No.1高危风险因素识别环境与操作因素-输注环境：非治疗区域输注时，急救设备不完善可能延误处理；季节因素（如春季花粉季）可能诱发过敏体质患者反应。-操作规范性：护士对输液反应识别能力不足、预处理药物使用不规范、抢救流程不熟练等人为因素，会增加不良结局风险。风险分层模型构建与临床应用基于上述风险因素，临床可采用“分层评估”模型将患者分为低危、中危、高危三级，为分级预防提供精准依据（表1）。表1ICI输液反应风险分层及特征03|风险级别|评估标准|临床特征||风险级别|评估标准|临床特征||----------|----------|----------||低危|无过敏史、无基础免疫疾病、首次ICI治疗、无联合高危药物|反应发生率＜5%，多为轻度非免疫介导反应||中危|轻度过敏史（如季节性鼻炎）、稳定期基础疾病（如高血压）、既往轻度单抗反应|反应发生率约10%-20%，可能进展为中度反应||高危|严重药物过敏史（如过敏性休克）、活动性免疫疾病、多次ICI/单抗输液史、高肿瘤负荷联合ICI|反应发生率＞30%，易发生重度或危及生命反应|该模型需在治疗前由主管医师、药师、护士共同评估，并动态调整。例如，首次输注后无反应者，后续治疗风险可能降低；而出现一次中重度反应后，后续治疗即升级为高危管理。04输液反应的分级预防策略输液反应的分级预防策略“预防优于治疗”是输液反应管理的核心原则。基于风险分层，制定针对性的分级预防方案，可有效降低反应发生率及严重程度。低危患者的标准化预防方案低危患者虽风险较低，但仍需遵循标准化流程，避免因疏忽导致严重反应。低危患者的标准化预防方案治疗前全面评估与知情同意-病史采集：详细询问过敏史（药物、食物、环境）、既往治疗史（特别是单抗类药物）、基础疾病控制情况（如血压、血糖达标）。01-实验室检查：血常规、肝肾功能、IgE水平（可选，对预测I型超敏反应价值有限），排除活动性感染（如CRP升高可能提示炎症风险增加）。02-知情同意：书面告知患者输液反应的可能表现、处理措施及风险，签署知情同意书，缓解患者紧张情绪（焦虑可能增加交感神经兴奋，诱发反应）。03低危患者的标准化预防方案治疗中基础监测与流程规范-输注前准备：-药品复溶：严格按说明书使用溶剂（如专用生理盐水），避免用力摇晃产生泡沫；现配现用，室温（20-25℃）下保存不超过4小时。-管路连接：使用一次性输液器，避免使用含PVC的管路（可能吸附药物）；输注前以生理盐水建立通路，确保通畅。-输注过程管理：-阶梯式输注：首剂前15分钟以10mg/h速度输注，如无反应，每15分钟递增剂量（20mg/h→40mg/h→目标速度），具体速度需参照药物说明书（如帕博利珠单抗目标速度为4mg/kg/h，不超过100mg/h）。低危患者的标准化预防方案治疗中基础监测与流程规范-生命体征监测：输注前、阶梯输注每阶段、输注结束后30分钟测量血压、心率、呼吸频率、血氧饱和度，并记录患者主观感受（如瘙痒、胸闷）。-输注后观察：留观30分钟以上，确认无异常方可离开；告知患者可能出现延迟反应（如6小时内发热），并发放应急联系卡。低危患者的标准化预防方案治疗后观察与随访-短期随访：输注后24小时内电话随访，询问有无迟发性反应（如皮疹、关节痛），指导患者出现症状时及时就医。-长期管理：对于多次输注的低危患者，每次治疗前更新风险评估，确保无新发危险因素。中危患者的强化预防方案中危患者需在标准化预防基础上强化措施，重点降低免疫介导反应的发生风险。中危患者的强化预防方案预处理药物的选择与使用规范预处理是预防中重度反应的关键，常用药物包括抗组胺药、糖皮质激素及H2受体拮抗剂，通过稳定肥大细胞、抑制炎症因子释放发挥作用。-方案选择：推荐输注前30-60分钟给予：-H1受体拮抗剂：口服氯雷他定10mg或西替利嗪10mg（避免使用可能引起嗜睡的苯海拉明，以免影响观察）；-糖皮质激素：静脉注射地塞米松5-10mg（口服泼尼松20mg/次，每日1次，连用3天，适用于门诊患者）；-H2受体拮抗剂：静脉注射雷尼替丁50mg（减少胃酸分泌，可能辅助减轻胃肠道反应）。-用药原则：避免过度使用糖皮质激素（如长期大剂量可能影响抗肿瘤疗效），优先选择短效、低副作用药物；对于既往有轻度输液反应史者，可提前24小时开始口服抗组胺药。中危患者的强化预防方案输注过程中的强化监测指标-增加监测频率：阶梯输注阶段每10分钟记录生命体征，目标输注速度下每30分钟监测1次；持续心电监护（尤其对于合并心血管疾病患者），观察ST段、T波变化。-症状专项评估：重点关注呼吸道症状（如呼吸频率＞24次/分、SpO2＜95%）、皮肤黏膜表现（如风团、红斑）及循环系统症状（如心率较基础值增加20%），一旦出现立即暂停输注。中危患者的强化预防方案应急预案的提前部署-急救物品准备：治疗床旁备好肾上腺素（1mg:1ml，稀释至1:10000浓度）、吸氧装置、气管插管包、心电监护仪等，确保护士能在30秒内获取。-团队协作：明确医师、护士、药师职责：护士负责反应识别与初步处理，医师负责诊断与抢救决策，药师负责药物剂量确认与不良反应上报。-患者教育：强化“症状即时告知”意识，指导患者出现任何不适（如“喉咙发紧”“心慌”）立即举手示意，避免因“忍一忍”延误处理。高危患者的个体化预防方案高危患者输液反应风险高，需制定“一人一策”的个体化预防方案，多学科协作保障安全。高危患者的个体化预防方案多学科会诊（MDT）与个体化方案制定-MDT参与：肿瘤科、变态反应科、麻醉科、重症医学科、药学部共同评估，制定包括预处理、输注条件、抢救预案在内的全程管理方案。-特殊处理措施：-治疗时机调整：对于高肿瘤负荷患者，先给予1-2周期化疗降低肿瘤负荷，再启动ICI治疗，减少CRS风险；-药物替代：如既往有CTLA-4抑制剂过敏史，可换用PD-1抑制剂或低致敏性剂型；-输注环境：选择住院部或日间病房治疗，配备抢救设备及专职医师。高危患者的个体化预防方案提前干预与医疗资源保障-强化预处理：-糖皮质激素：提前24小时开始口服泼尼松20mg/次，每日2次，输注当日改为静脉地塞米松10mg+5%葡萄糖溶液500ml静滴（输注前2小时开始）；-抗组胺药：输注前12小时、1小时分别口服西替利嗪10mg，输注前30分钟静脉注射异丙嗪25mg（具有镇静和抗组胺双重作用）。-资源保障：-建立“高危患者绿色通道”，确保从病房到抢救室的转运时间≤5分钟；-预留静脉通路：建立两条外周静脉通路（或深静脉导管），一条用于输注ICI，一条用于急救药物推注；-血液动力学准备：连接有创动脉压监测（对于严重心血管疾病患者），备好血管活性药物（如多巴胺、去甲肾上腺素）。高危患者的个体化预防方案特殊人群的预防要点-老年患者：肝肾功能减退，药物代谢慢，预处理剂量需减少（如地塞米松减至5mg），避免过度镇静；-儿童患者：体重剂量计算精确，输注速度更慢（如阶梯输注每阶段延长至20分钟），备好儿童型抢救设备（如小儿气管插管）；-妊娠期患者：避免使用糖皮质激素（可能影响胎儿），仅必要时使用H1受体拮抗剂（如氯雷他定），并充分告知风险。05输液反应的分级处理流程与实战经验输液反应的分级处理流程与实战经验尽管规范的分级预防能有效降低输液反应发生率，但临床中仍难以完全避免。建立基于严重程度的分级处理流程，是实现“早期识别、快速干预、降低病死率”的关键。反应的早期识别与分级诊断输液反应的严重程度分级参照《CTCAEv5.0》标准结合临床可操作性，分为轻度（1级）、中度（2级）、重度/危及生命（3-4级）（表2）。表2ICI输液反应严重程度分级及核心表现|分级|临床表现|生命体征变化||------|----------|--------------||轻度（1级）|局部皮疹、瘙痒、轻度发热（＜38℃）、寒战|血压、心率、SpO2无显著变化||中度（2级）|弥漫性皮疹、荨麻疹、发热（38-39℃）、轻度呼吸困难（呼吸频率20-24次/分）|血压下降＜20mmHg，心率增加＞20次/分，SpO291%-94%|反应的早期识别与分级诊断|重度/危及生命（3-4级）|支气管痉挛、喉头水肿、意识模糊、休克（收缩压＜90mmHg或下降＞40mmHg）、呼吸衰竭（SpO2＜90%）|需血管活性药物维持血压，气管插管或心肺复苏|反应的早期识别与分级诊断速发型反应与非速发型反应的鉴别STEP1STEP2STEP3-速发型反应：多发生在输注过程中或结束后1小时内，以I型超敏反应为主，进展迅速，需立即处理；-非速发型反应：常发生在输注后6-24小时，以CRS或非免疫介导的炎症反应为主，表现为持续发热、乏力，可逐渐加重或自行缓解。鉴别要点：速发型反应多伴皮肤黏膜表现（如风团、血管性水肿）和循环系统不稳定，而非速发型反应以全身炎症症状为主，较少出现急性气道梗阻。轻度输液反应的规范化处理轻度反应占比约60%-70%，以局部症状和轻微全身反应为主，处理原则为“暂停输注、观察、对症支持”。轻度输液反应的规范化处理立即处理措施-暂停输注：立即关闭输液器夹子，保留静脉通路（以备后续用药），更换生理盐水维持通路。-评估症状：询问患者具体感受（如“瘙痒是否加重”“有无胸闷”），检查皮肤皮疹范围、体温、血压等。-对症用药：-发热、寒战：口服对乙酰氨基酚500mg或布洛芬300mg；-皮肤瘙痒、皮疹：口服氯雷他定10mg或外用炉甘石洗剂；-寒战明显：加盖棉被、保暖，必要时静脉注射哌替啶25mg（注意呼吸抑制风险）。轻度输液反应的规范化处理观察与恢复输注-持续观察30分钟：确认症状缓解（如皮疹消退、体温＜38℃）后，可考虑恢复输注，但需降低速度（原目标速度的50%）；01-再次出现反应：若恢复输注后症状复现，需永久停用ICI，并按中度反应处理；02-记录与上报：详细记录反应发生时间、症状、处理措施及转归，上报医院不良反应监测系统。03轻度输液反应的规范化处理典型案例分享患者，男，62岁，肺癌首次输注帕博利珠单抗，阶梯输注至40mg/h时出现前胸皮疹、瘙痒，体温37.8℃，血压125/75mmHg，心率88次/分。立即暂停输注，口服氯雷他定10mg，30分钟后皮疹消退，恢复输注（速度降至2mg/kg/h），未再出现反应。此案例提示，轻度反应经规范处理后多数可继续治疗，但需密切监测。中度输液反应的紧急处理中度反应占比约20%-30%，出现明显的全身症状和生命体征异常，需“立即中止治疗、积极药物干预、密切监测病情”。中度输液反应的紧急处理立即中止治疗与基础支持010203-永久中止输注：不可恢复输注，生理盐水冲管后拔除针头（避免药物继续进入体内）。-体位管理：取平卧位，抬高下肢20-30（增加回心血量），保持呼吸道通畅，解开衣领。-氧疗支持：鼻导管吸氧（3-5L/min），监测SpO2，目标＞95%；若SpO2＜94%，改面罩吸氧（6-10L/min）。中度输液反应的紧急处理药物治疗选择与使用规范-首选药物：-肾上腺素：0.3-0.5mg（1:1000稀释液）肌注（大腿外侧），每15分钟重复1次，直至症状缓解（注意：避免皮下注射，可能影响吸收；不首选静脉推注，需心电监护下进行）。-糖皮质激素：静脉注射甲泼尼龙80-120mg或氢化可的松200mg，抑制炎症因子释放（4-6小时起效，适用于非速发型或肾上腺素反应不佳者）。-抗组胺药：静脉注射异丙嗪25mg（H1受体拮抗剂）+西咪替丁400mg（H2受体拮抗剂），增强抗过敏效果。-辅助药物：-支气管痉挛：雾化吸入沙丁胺醇5mg+异丙托溴铵2.5mg；-腹痛、呕吐：肌注甲氧氯普胺10mg。中度输液反应的紧急处理病情监测与动态评估-持续心电监护：每5分钟测量血压、心率、呼吸频率、SpO2，记录尿量（反映组织灌注）。-症状动态观察：重点观察呼吸困难是否改善、皮疹是否消退、意识状态有无变化（如烦躁转为安静提示好转）。-多学科会诊：若30分钟内无缓解，立即呼叫变态反应科、重症医学科协助诊治。重度及危及生命反应的抢救策略重度反应占比＜5%，但病死率可达10%-20%，需启动“高级生命支持（ACLS）、团队协作、多器官功能保护”的抢救流程。重度及危及生命反应的抢救策略“黄金时间”抢救流程与团队协作-第一步：立即肾上腺素：0.5-1mg（1:10000稀释液）静脉缓慢推注（5-10分钟），随后以1-4μg/min持续静脉泵注（根据血压调整剂量），这是逆转休克和气道水肿的核心措施。-第二步：气道管理：-意识清醒者：面罩高流量吸氧（10-15L/min），托下颌法开放气道；-喉头水肿、呼吸衰竭者：立即气管插管（备快速顺序诱导插管设备），呼吸机辅助通气（PEEP5-10cmH2O，防止肺泡萎陷）。-第三步：循环支持：-快速补液：生理盐水或乳酸林格氏液500-1000ml快速静滴（老年患者及心功能不全者需控制速度，避免肺水肿）；重度及危及生命反应的抢救策略“黄金时间”抢救流程与团队协作-血管活性药物：多巴胺（5-20μg/kg/min）或去甲肾上腺素（0.05-2μg/kg/min）静脉泵注，维持收缩压＞90mmHg。-团队分工：-主治医师：指挥抢救决策，肾上腺素给药、气管插管；-麻醉科医师：气道管理、呼吸机参数调整；-护士：建立深静脉通路、执行医嘱、记录抢救过程；-药师：确认药物剂量、配置急救药品。重度及危及生命反应的抢救策略并发症管理壹-过敏性休克合并心律失常：若出现室性心动过速，给予胺碘酮150mg静推；心跳骤停立即启动心肺复苏（CPR）。贰-急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：小潮气量通气（6ml/kg理想体重），限制性液体策略，必要时俯卧位通气。叁-弥散性血管内凝血（DIC）：监测血小板、纤维蛋白原，输注新鲜冰冻血浆、血小板，必要时使用肝素。重度及危及生命反应的抢救策略抢救后处理与预后评估231-生命体征稳定后：转入ICU继续治疗，监测多器官功能（肝肾功能、乳酸清除率）；-病因明确：检测血清类胰蛋白酶（I型超敏反应时升高）、IL-6（CRS时升高），指导后续治疗；-预后沟通：向家属告知病情转归，重度反应后永久停用ICI，不推荐再挑战。处理后的评估与再挑战决策输液反应缓解后，需评估患者是否可继续ICI治疗，这需综合考虑反应类型、严重程度及肿瘤获益风险。处理后的评估与再挑战决策反应完全缓解后的输注重启-轻度反应：可考虑继续原ICI治疗，但需加强预处理（如增加抗组胺药剂量）和监测；-中度反应：原则上不再使用同一种ICI，若肿瘤无其他替代方案，可在严密监护下换用其他类型ICI（如PD-1抑制剂换CTLA-4抑制剂），需充分告知风险；-重度反应：永久停用ICI，改用其他抗肿瘤治疗（如化疗、靶向治疗）。处理后的评估与再挑战决策永久停药指征与后续治疗调整-绝对停药指征：过敏性休克、喉头水肿、呼吸衰竭、持续低血压（需血管活性药物维持＞24小时）；-相对停药指征：中度反应反复发作、严重影响生活质量、合并基础疾病无法耐受。处理后的评估与再挑战决策长期随访与风险管理-定期评估：每次治疗前复查免疫球蛋白、补体水平，监测新发自身免疫性疾病（如反应后出现甲状腺功能减退，可能提示免疫过度激活）；-患者教育：发放“输液反应应急卡”，注明过敏药物、抢救措施及联系方式，确保紧急情况下能及时处理。06总结与展望：