PRO与生物标志物的联合分析策略

PRO与生物标志物的联合分析策略演讲人01PRO与生物标志物的联合分析策略PRO与生物标志物的联合分析策略在临床研究与实践中，我们始终面临一个核心命题：如何全面、准确地评估医疗干预的真实价值？传统评价模式往往依赖单一维度的指标——或关注实验室检测、影像学检查等客观生物标志物（Biomarker），或依赖患者报告结局（Patient-ReportedOutcomes,PRO）。然而，单一指标均存在局限性：生物标志物虽能客观反映疾病生物学特征，却难以捕捉患者的主观体验（如疼痛、疲劳、生活质量）；PRO虽能直接反映患者的感受与功能状态，却易受主观认知、文化背景等因素影响，缺乏生物学机制的支撑。近年来，随着“以患者为中心”理念的深入和精准医疗的发展，PRO与生物标志物的联合分析策略逐渐成为连接“实验室数据”与“患者真实世界”的关键桥梁，为临床决策、药物研发及卫生技术评估提供了更全面、更科学的证据基础。本文将从理论基础、方法学构建、应用场景、挑战与对策及未来展望五个维度，系统阐述PRO与生物标志物联合分析的核心逻辑与实践路径。PRO与生物标志物的联合分析策略一、联合分析的理论基础：从“单一视角”到“多维互补”的必然逻辑02PRO与生物标志物的概念界定及核心价值PRO的内涵与外延PRO是指直接来自患者关于自身健康状况、感受或日常生活体验的报告，包括症状严重程度、功能状态、生活质量、治疗满意度等多个维度。与传统临床终点（如生存率、肿瘤大小）不同，PRO的核心价值在于“以患者为中心”——它将患者的主观感受作为评价终点，反映了疾病和治疗对患者“真实世界”生活的影响。例如，在肿瘤治疗中，PRO不仅能评估肿瘤是否缩小（客观缓解），更能捕捉患者是否因治疗出现恶心、脱发或疲劳（症状负担），以及能否维持正常工作与社交（功能状态）。FDA在2009年发布的《PRO指南》中明确指出，PRO可作为药物疗效评价的终点，尤其在慢性病、肿瘤等领域具有不可替代的作用。生物标志物的定义与分类生物标志物是指可客观测量、评估正常生物过程、病理过程或治疗干预反应的指标。根据应用场景，可分为诊断性标志物（如肿瘤标志物AFP）、预后性标志物（如乳腺癌的ER/PR状态）、预测性标志物（如EGFR突变指导的靶向治疗）及药效标志物（如化疗后的血常规变化）。生物标志物的核心优势在于“客观可量化”——它通过实验室检测、影像学检查等手段，将疾病生物学特征转化为具体数值，为临床决策提供客观依据。例如，在糖尿病管理中，糖化血红蛋白（HbA1c）作为生物标志物，能客观反映长期血糖控制水平，是调整治疗方案的重要依据。03单一指标的局限性：PRO与生物标志物的“能力边界”单一指标的局限性：PRO与生物标志物的“能力边界”尽管PRO与生物标志物各自具有重要价值，但单一维度的评价均存在明显短板，这构成了联合分析的内在逻辑起点。PRO的局限性：主观性与缺乏生物学机制支撑PRO的主观性是其核心特征，也是其局限性的根源。一方面，PRO易受患者心理状态（如焦虑、抑郁）、文化背景（如对“疼痛”的表达差异）、认知能力（如老年患者对症状的感知偏差）等因素影响。例如，同一疼痛强度评分（如VAS评分7分），不同患者的耐受程度及对生活的影响可能截然不同。另一方面，PRO难以揭示症状或功能状态背后的生物学机制。例如，当患者报告“疲劳”时，PRO无法直接区分是贫血（生物标志物：血红蛋白降低）、炎症反应（生物标志物：IL-6升高）还是药物副作用（生物标志物：肝酶异常）所致，导致干预措施缺乏针对性。生物标志物的局限性：客观性与“临床意义”的脱节生物标志物的客观性虽是其优势，但也可能导致“数据与感受的割裂”。一方面，某些生物标志物的变化与患者的临床获益或症状改善并不完全一致。例如，在肿瘤免疫治疗中，部分患者可能出现“假性进展”（肿瘤短暂增大后缩小），此时若仅依赖影像学生物标志物（如RECIST标准），可能误判疗效；而PRO显示患者疼痛减轻、体力改善，却能提示真实获益。另一方面，生物标志物难以捕捉患者的“整体体验”。例如，在高血压治疗中，血压（生物标志物）达标并不一定意味着患者报告的“头痛”“头晕”等症状缓解，更不代表生活质量提升——而后者才是治疗的最终目标。（三）联合分析的核心价值：构建“生物学-患者体验”的完整证据链PRO与生物标志物的联合分析，本质是通过多维指标的互补，构建“机制-现象-感受”的完整评价体系，其核心价值体现在三个层面：提升疗效评价的全面性联合分析可同时反映“疾病生物学改善”（生物标志物）和“患者主观获益”（PRO），避免单一指标导致的偏倚。例如，在类关节炎治疗中，生物标志物（如ESR、CRP）反映炎症控制程度，PRO（如HAQ评分、疼痛VAS）反映关节功能与生活质量，两者结合可全面评估“是否有效控制炎症”与“是否真正改善患者生活”两个核心问题。揭示干预作用的深层机制PRO与生物标志物的相关性分析，可帮助理解症状或功能状态的生物学基础。例如，当患者报告“认知功能下降”（PRO）时，联合检测脑脊液中β-淀粉样蛋白（生物标志物）水平，可判断是否与阿尔茨海默病的病理机制相关，从而为早期干预提供依据。在药物研发中，这种机制探索可帮助识别新的治疗靶点。支持个体化决策的精准化联合分析可实现“患者分层”与“治疗响应预测”。例如，在肿瘤靶向治疗中，通过检测EGFR突变（生物标志物）和PRO（如呼吸困难、咳嗽症状），可识别“生物标志物阳性且症状显著”的高危患者，优先给予靶向治疗；同时，通过动态监测PRO变化（如症状缓解），可早期判断生物标志物阴性患者的“假阴性”可能，避免治疗延误。二、联合分析的方法学构建：从“数据整合”到“模型验证”的系统路径PRO与生物标志物的联合分析并非简单指标的叠加，而是需要科学的方法学支撑，确保数据质量、整合逻辑与结果的可靠性。其构建过程可分为“数据标准化-指标关联-模型构建-验证优化”四个关键步骤。04数据标准化：解决“异构数据”的融合前提数据标准化：解决“异构数据”的融合前提PRO与生物标志物在数据类型（定性/定量）、测量尺度（连续/分类）、时间维度（瞬时/长期）等方面存在显著差异，标准化是联合分析的首要前提。PRO数据的标准化PRO数据的标准化需关注“工具选择”与“评分规范”。工具选择需基于疾病特点与评价目标：例如，在肿瘤领域，EORTCQLQ-C30（核心量表）+QLQ-BR23（乳腺癌特异量表）是常用的PRO组合；在慢性疼痛领域，BPI（简明疼痛量表）能全面评估疼痛强度与干扰。评分规范需遵循国际指南（如FDAPRO指南、ISO17251），确保数据可比性：例如，PRO需采用统一的锚定法（Anchor-based）或分布法（Distribution-based）进行分数转换，避免不同量表间的直接比较误差。生物标志物数据的标准化生物标志物标准化需解决“检测方法”与“参考区间”的差异。一方面，需统一检测平台（如ELISA、NGS）与质控标准，确保不同中心、不同批次数据的可比性。例如，PD-L1表达作为预测性生物标志物，需使用FDA批准的抗体克隆（如22C3、SP142）和判读标准（如CPS、TPS），避免因检测方法差异导致的“阳性/阴性”误判。另一方面，需建立人群特异性的参考区间，例如，老年患者的HbA1c目标值可能低于年轻患者，需结合年龄、合并症等因素调整。时间维度对齐PRO与生物标志物的时间同步性是数据整合的关键。需基于疾病自然史与治疗干预特点，设定统一的时间窗：例如，在化疗周期中，生物标志物（如血常规）通常在给药后7-14天检测，PRO（如恶心、呕吐症状）需在给药后24-72天每日记录，通过时间序列对齐（如将PRO按“化疗前-化疗中-化疗后”分期，与生物标志物检测时间点匹配）实现数据关联。05指标关联策略：从“相关性”到“因果性”的逻辑递进指标关联策略：从“相关性”到“因果性”的逻辑递进PRO与生物标志物的关联分析是联合分析的核心，需从“描述性关联”到“机制性解释”逐步深入，避免“虚假相关”的陷阱。描述性关联分析通过统计方法初步探索PRO与生物标志物的相关性，常用的方法包括：-相关性分析：对于连续变量（如PRO评分与CRP水平），采用Pearson或Spearman相关系数；对于分类变量（如“PRO阳性/阴性”与“生物标志物升高/正常”），采用卡方检验或Fisher精确检验。例如，在抑郁症研究中，PRO（HAMD评分）与炎症因子（IL-6、TNF-α）的Spearman相关系数可达0.4-0.6，提示炎症可能参与抑郁的病理生理过程。-可视化展示：采用散点图（连续变量）、箱线图（分类变量）或热图（多变量），直观呈现PRO与生物标志物的关联模式。例如，通过热图可展示“不同症状PRO（疼痛、疲劳、食欲）与10种炎症生物标志物的相关强度”，快速识别关键关联对。机制性关联分析描述性关联仅提示“可能相关”，机制性分析则需回答“为何相关”。常用的方法包括：-中介效应分析：检验生物标志物是否通过PRO影响临床结局。例如，在糖尿病肾病中，生物标志物（尿白蛋白/肌酐比值）可能通过“PRO（疲劳评分）”影响“患者生活质量”，中介效应分析可量化“疲劳”在其中的中介比例。-调节效应分析：检验PRO是否调节生物标志物与结局的关系。例如，在肿瘤免疫治疗中，PRO（基线疲劳评分）可能调节“PD-L1表达（生物标志物）”与“总生存期”的关系——高疲劳患者的PD-L1阳性对生存的预测价值可能低于低疲劳患者。-多组学整合分析：结合基因组、转录组、蛋白组等多组学数据，构建“生物标志物-PRO-结局”的网络模型，揭示深层机制。例如，在阿尔茨海默病研究中，通过整合Aβ42/tau（生物标志物）、PRO（ADAS-Cog评分）和基因表达数据，可识别“炎症通路基因”在“认知功能下降”中的核心作用。06联合模型构建：实现“预测-决策”的转化应用联合模型构建：实现“预测-决策”的转化应用在关联分析基础上，需构建统计模型或机器学习模型，实现PRO与生物标志物的“加权整合”与“预测输出”，支持临床决策。传统统计模型-线性/逻辑回归模型：将PRO与生物标志物作为自变量，临床结局（如缓解率、生存期）作为因变量，通过回归系数量化各指标的贡献度。例如，在心力衰竭研究中，模型“NT-proBNP（生物标志物）+KCCQ（PRO评分）”预测“6个月再住院风险”的AUC可达0.85，显著优于单一指标。-混合效应模型：适用于纵向数据（如重复测量的PRO与生物标志物），可同时分析“固定效应”（如治疗组的平均差异）和“随机效应”（如个体间变异）。例如，在哮喘治疗中，混合效应模型可动态分析“FEV1（生物标志物）”和“ACQ评分（PRO）”随时间的变化趋势，识别“早期生物标志物改善但PRO未改善”的患者，提示需调整治疗。机器学习模型机器学习模型能处理高维、非线性的PRO-生物标志物数据，提升预测精度，常用模型包括：-随机森林（RandomForest）：通过变量重要性排序，识别对结局贡献最大的PRO-生物标志物组合。例如，在肿瘤预后预测中，随机森林可能显示“PRO（疼痛评分）+生物标志物（LDH、NLR）”是预测“总生存期”的前三位指标。-支持向量机（SVM）：适用于二分类结局（如“治疗响应/非响应”），通过核函数处理非线性关系。例如，在抑郁症治疗中，SVM模型结合PRO（HAMD-17评分）和生物标志物（炎症因子、BDNF），可识别“治疗响应”的准确率达85%。机器学习模型-深度学习模型：如循环神经网络（RNN）或长短期记忆网络（LSTM），适用于时间序列数据（如每日PRO记录与每周生物标志物检测），可捕捉动态变化模式。例如，在COVID-19研究中，LSTM模型通过整合“每日PRO（呼吸困难评分）”和“每周生物标志物（D-二聚体、氧合指数）”，可提前3-5天预测“重症风险”。07模型验证与优化：确保“外推性”与“临床实用性”模型验证与优化：确保“外推性”与“临床实用性”联合分析模型需经过严格的验证与优化，避免“过拟合”并确保在不同人群、不同场景下的适用性。内部验证通过Bootstrap重抽样、交叉验证（如10折交叉验证）等方法，评估模型在训练集中的稳定性。例如，通过Bootstrap计算95%置信区间，判断随机森林模型的变量重要性是否具有统计学意义。外部验证在独立队列中验证模型的预测性能，计算AUC、准确率、敏感度、特异度等指标。例如，在构建“PRO+生物标志物”预测肿瘤响应的模型后，需在多中心、不同人种的独立队列中验证其AUC是否仍>0.8。临床实用性评估通过决策曲线分析（DCA）、净收益分析等方法，评估模型在临床实践中的价值。例如，DCA可比较“联合模型”与“单一指标模型”在不同阈值概率下的净收益，判断联合模型是否真正能为临床决策提供额外信息。三、联合分析的应用场景：从“临床试验”到“真实世界”的实践拓展PRO与生物标志物的联合分析策略已广泛应用于多个领域，贯穿药物研发、临床试验、临床实践及卫生技术评估的全流程，成为连接“实验室”与“病床边”的关键工具。08药物研发：加速创新疗法的“精准评价”药物研发：加速创新疗法的“精准评价”在药物研发早期，联合分析可帮助识别潜在的治疗靶点；在后期临床试验中，则可作为疗效与安全性的综合评价工具，加速药物上市进程。靶点发现与机制验证通过PRO与生物标志物的关联分析，可识别疾病的关键病理通路。例如，在纤维肌痛研究中，患者报告的“广泛性疼痛”（PRO）与“中枢敏化”（生物标志物：脑脊中P物质水平）显著相关，提示“中枢敏化”可能是潜在治疗靶点，推动后续钠通道抑制剂等药物的研发。临床试验中的疗效与安全性评价-II期临床试验：通过联合分析优化III期试验设计。例如，在肿瘤免疫治疗II期试验中，若发现“PRO（基线疲劳评分）+PD-L1表达（生物标志物）”能预测“客观缓解率”，则可在III期试验中以此作为分层因素，提高试验效率。-III期临床试验：将PRO与生物标志物共同作为主要或次要终点，满足监管机构对“以患者为中心”的要求。例如，FDA批准的帕博利珠单抗（Keytruda）在黑色素瘤适应症中，不仅以“无进展生存期（生物标志物：RECIST标准）”为主要终点，同时将“生活质量（PRO：EORTCQLQ-C30）”作为关键次要终点，全面反映临床获益。-安全性评价：通过联合分析识别“高风险人群”。例如，在化疗中，“PRO（恶心评分）+生物标志物（UGT1A1基因多态性）”可预测“严重腹泻风险”，指导个体化剂量调整，降低不良反应发生率。真实世界证据（RWE）生成上市后药物研究中，联合分析可补充临床试验的局限性（如严格入组标准、短随访时间）。例如，通过电子健康记录（EHR）收集生物标志物数据，结合患者报告的PRO数据，评估某降压药在合并糖尿病的老年患者中的“血压控制（生物标志物）”与“生活质量改善（PRO）”的真实世界效果。09临床实践：支持“个体化治疗”的决策优化临床实践：支持“个体化治疗”的决策优化在临床诊疗中，联合分析可帮助医生制定“量体裁衣”的治疗方案，平衡疗效与患者体验。治疗前决策：患者分层与治疗选择通过联合分析识别“生物标志物阳性且PRO显著异常”的高危患者，优先给予积极治疗。例如，在冠心病患者中，“生物标志物（高敏肌钙蛋白升高）+PRO（胸痛评分≥3分）”的患者，急性心肌梗死风险显著升高，需立即行介入治疗；而“生物标志物正常但PRO（焦虑评分高）”的患者，可能需心理干预而非过度治疗。治疗中监测：动态调整与早期干预通过动态监测PRO与生物标志物的变化，早期识别“治疗响应不佳”的患者。例如，在类风湿关节炎治疗中，若“生物标志物（ESR、CRP）下降”但“PRO（HAQ评分未改善）”，提示需调整治疗方案（如加用生物制剂）；反之，若“PRO改善”但“生物标志物持续升高”，可能需警惕“临床缓解但疾病活动”的亚临床状态。治疗后随访：预后评估与康复指导联合分析可预测长期预后并指导康复。例如，在脑卒中患者中，“生物标志物（NIHSS评分）+PRO（Barthel指数）”可预测“6个月后的生活能力”，对预后不良患者（如NIHSS评分高且Barthel指数低）加强康复训练，改善生活质量。（三）卫生技术评估（HTA）与医保决策：提升“价值医疗”的证据质量卫生技术评估与医保决策需全面考虑医疗干预的“临床价值”与“患者价值”，PRO与生物标志物的联合分析可提供更全面的证据，支持科学定价与报销。综合疗效评价HTA机构可通过联合分析评估干预措施的“整体获益”。例如，在评估某新型抗肿瘤药时，除考虑“总生存期（生物标志物）”外，还需结合“PRO（疼痛缓解、生活质量改善）”，计算“质量调整生命年（QALY）”，反映“生存数量”与“生存质量”的综合价值。成本-效果分析联合分析可优化成本-效果模型的输入参数。例如，在糖尿病管理中，结合“生物标志物（HbA1c）”和“PRO（EQ-5D评分）”，可更准确计算“每QALY成本”，为医保报销决策提供依据。例如，某新型降糖药虽价格较高，但能显著降低HbA1c（生物标志物）且改善PRO（低血糖事件减少），若其每QALY成本低于支付阈值（如国内5万美元/QALY），则更具成本-效果优势。四、联合分析面临的挑战与对策：从“理论可行”到“广泛落地”的现实障碍尽管PRO与生物标志物的联合分析具有重要价值，但在实践中仍面临数据、方法、认知等多重挑战，需通过技术创新、标准建立与跨学科合作逐步克服。10数据层面的挑战：标准化与质量控制挑战表现-PRO数据质量参差不齐：不同研究采用PRO工具不统一、评分不规范，导致数据难以整合；患者依从性差（如未按时填写PRO问卷）、理解偏差（如对“疲劳”的定义不同）进一步降低数据可靠性。-生物标志物检测异质性：不同实验室的检测平台、试剂、质控标准差异，导致同一生物标志物的结果可比性差；例如，PD-L1检测在不同中心使用抗体克隆（22C3、28-8、SP142）和判读标准（CPS、TPS、TPS）不同，阳性率差异可达20%-30%。-数据孤岛现象：PRO数据（来自患者问卷）、生物标志物数据（来自实验室）、临床数据（来自EHR）分散在不同系统中，缺乏统一的数据共享平台，增加整合难度。解决对策-建立PRO数据标准化体系：推广国际通用PRO工具（如PRO-CTCAE、PROMIS），制定本土化常模；开发电子PRO（ePRO）系统，通过智能提醒、实时校验（如逻辑跳转、异常值预警）提升数据质量。01-构建多源数据融合平台：基于HL7FHIR标准开发一体化数据平台，实现PRO、生物标志物、临床数据的自动采集与关联；探索区块链技术在数据隐私保护中的应用，确保数据共享的安全性与合规性。03-推动生物标志物检测规范化：采用国际标准（如CLIA、ISO15193）建立中心实验室，推广“伴随诊断”模式（如药物与伴随诊断试剂同步审批）；建立生物标志物参考物质库，实现跨中心结果校准。0211方法层面的挑战：模型复杂性与解释性挑战表现-高维数据的“维度灾难”：PRO包含数十个维度（如症状、功能、情绪），生物标志物可能涉及基因组、蛋白组等多组学数据，高维变量易导致模型过拟合，降低泛化能力。-非线性与交互作用的建模难度：PRO与生物标志物的关系往往非线性（如“低炎症水平时PRO与生物标志物无关，高水平时显著相关”），且存在交互作用（如“年龄调节生物标志物与PRO的相关性”），传统统计模型难以捕捉复杂关系。-模型解释性不足：机器学习模型（如深度学习）虽预测精度高，但“黑箱”特性使其难以解释“为何联合模型预测某患者为‘响应者’”，影响临床医生的信任与接受度。解决对策-采用特征选择与降维技术：通过LASSO回归、随机森林变量重要性筛选、主成分分析（PCA）等方法，减少冗余变量，聚焦关键PRO-生物标志物组合。-开发复杂关系建模工具：引入广义可加模型（GAM）处理非线性关系，采用交互项分析或层次贝叶斯模型捕捉变量间的交互作用；例如，GAM可拟合“生物标志物（IL-6）”与“PRO（疲劳评分）”的非线性曲线，识别“阈值效应”（如IL-6>10pg/ml时疲劳评分显著升高）。-提升模型可解释性：应用SHAP（SHapleyAdditiveexPlanations）、LIME（LocalInterpretableModel-agnosticExplanations）等工具，量化各变量对预测结果的贡献度；例如，SHAP值可显示“某患者的PRO（疼痛评分）对‘治疗响应’预测的贡献度为30%，生物标志物（CRP）贡献度为50%”，帮助医生理解决策逻辑。12认知与应用层面的挑战：临床接受度与支付意愿挑战表现-临床医生对联合分析的认知不足：部分医生仍依赖传统生物标志物或临床经验，对PRO的价值认识不足；对复杂的统计模型存在抵触心理，认为“增加工作负担且临床意义不明确”。01-患者参与PRO报告的依从性低：患者对PRO的重要性理解不足，认为“医生只看检查单，不关心我的感受”；PRO问卷填写耗时（如EORTCQLQ-C30需15-20分钟），导致依从性下降。02-医保支付政策滞后：目前多数国家医保未单独支付PRO数据收集成本，且对联合分析模型生成的“个性化治疗方案”缺乏支付意愿，限制其在真实世界的推广。03解决对策-加强临床教育与培训：通过临床指南（如NCCN指南推荐PRO用于肿瘤随访）、继续教育课程（如“PRO与生物标志物联合分析临床应用”）提升医生认知；开发简化版PRO工具（如手机端APP，5分钟完成核心症状评估），降低使用门槛。01-提升患者参与度：通过医患沟通（如“您的症状报告将帮助医生为您调整治疗方案”）、激励机制（如PRO填写积分兑换健康服务）提高患者依从性；探索“患者报告结局直接反馈系统”（PRO-DR），将PRO结果实时同步给医生，形成“患者报告-医生响应”的闭环。02-推动支付政策创新：联合HTA机构与医保部门，开展“基于价值的支付”试点（如对采用联合分析模型优化治疗方案的患者，医保给予额外报销）；将PRO数据收集纳入医疗服务项目定价，弥补数据采集成本。03解决对策未来展望：从“多模态整合”到“智能决策”的发展方向随着技术进步与理念革新，PRO与生物标志物的联合分析将向“多模态、智能化、个体化”方向发展，成为精准医疗的核心支撑。13多模态数据整合：超越PRO与生物标志物的范畴多模态数据整合：超越PRO与生物标志物的范畴未来的联合分析将整合更广泛的数据类型，构建“生物学-行为-环境”的多维评价体系：-影像学数据：结合MRI、PET等影像学生物标志物（如肿瘤体积、脑代谢活性），与PRO共同评估疾病严重程度与治疗响应。例如，在阿尔茨海默病中，“影像学（海马体积）+PRO（ADAS-Cog评分）+生物标志物（Aβ42）”可全面评估认知功能下降的机制与程度。-行为数据：通过可穿戴设备（如智能手表、运动手环）收集患者的活动量、睡眠质量等行为数据，与PRO、生物标志物关联，分析“行为-生物学-感受”的相互作用。例如，在糖尿病管理中，“可穿戴设备（步数）+PRO（疲劳评分）+生物标志物（HbA1c）”可评估“运动干预”的综合效果。多模态数据整合：超越PRO与生物标志物的范畴-环境与社会因素：纳入患者的职业、经济状况、社会支持等环境数据，解释PRO与生物标志物的群体差异。例如，在抑郁症研究中，“环境因素（失业）+生物标志物（炎症因子）+PRO（HAMD评分）”可识别“社会应激导致抑郁”的高风险人群。14人工智能与机器学习：从“预测”到“决策”的智能升级人工智能与机器学习：从“预测”到“决策”的智能升级AI技术将在联合分析中发挥核心作用，实现从“数据关联”到“智能决策”的跨越：-动态预测模型：基于强化学习构建动态模型，实时调整PRO与生物标志物的权重，实现“个体化预测”。例如，在肿瘤治疗中，模型可根据患者第1周期的“PRO（症状评分）”和“生物标志物（肿瘤标志物）”，动态预测第2周期的“最佳治疗方案”（是否调整药物剂量）。-自然语言处理（NLP）：通过NLP技术从电子病历、患者访谈记录中提取PRO信息（如“患者主诉‘最近走路没力气’”），弥补结构化PRO数据的缺失，实现“非结构化文本-结构化PRO”的转化。人工智能与机器学习：从“预测”到“决策”的智能升级-数字孪生（DigitalTw