儿童肝母细胞瘤的术前转化治疗策略

儿童肝母细胞瘤的术前转化治疗策略演讲人2025-12-16儿童肝母细胞瘤的术前转化治疗策略01引言：肝母细胞瘤术前转化治疗的必要性与时代背景02引言：肝母细胞瘤术前转化治疗的必要性与时代背景儿童肝母细胞瘤（Hepatoblastoma,HB）是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，占儿童原发性肝脏肿瘤的43%-57%，高发年龄为6个月-5岁，其中约60%-70%的患儿在初诊时即存在肿瘤侵犯肝叶、血管侵犯或远处转移，无法达到R0切除标准[1]。传统治疗模式中，直接手术切除曾是唯一根治手段，但对于晚期患儿，强行手术不仅难以达到完整切除，还可能因肝储备功能不足、术中出血过多等问题导致术后肝衰竭，5年生存率不足20%[2]。随着多学科协作（MultidisciplinaryTeam,MDT）模式的普及和新辅助化疗（即术前转化治疗）的引入，晚期HB患儿的预后得到显著改善——国际儿童肿瘤学会（SIOP）研究显示，通过以铂类为基础的术前转化治疗，约70%-80%的初始不可切除患儿可转化为可切除状态，5年生存率提升至60%-80%[3]。引言：肝母细胞瘤术前转化治疗的必要性与时代背景作为一名从事儿童肿瘤临床工作十余年的医师，我深刻体会到术前转化治疗在HB管理中的核心价值：它不仅是“等待肿瘤缩小”的被动策略，更是通过系统性治疗调控肿瘤生物学行为、降低手术难度、保护肝功能、清除微转移灶的主动干预过程。本文将从理论基础、方案制定、疗效评估、并发症管理及未来方向等维度，系统阐述儿童肝母细胞瘤术前转化治疗的核心策略，以期为临床实践提供参考。术前转化治疗的理论基础：从肿瘤生物学特性到临床决策逻辑031肝母细胞瘤的生物学行为与治疗挑战肝母细胞瘤起源于肝脏原始多能干细胞，其生物学行为具有显著异质性：部分患儿（尤其是纯胎儿型）肿瘤生长缓慢、边界清晰，易通过手术根治；而另一些患儿（如胚胎型、小细胞未分化型）则表现为高度侵袭性，早期即可侵犯门静脉分支、下腔静脉，或发生肺、淋巴结转移，形成“肿瘤-血管-微转移”恶性循环[4]。这种异质性决定了单一手术难以解决所有问题——对于侵袭性肿瘤，即使勉强切除，术后残留的微转移灶仍可导致复发；而对于巨大肿瘤，直接切除可能导致剩余肝体积不足（FutureLiverRemnant,FLR＜30%-40%）[5]。此外，儿童肝脏的生理特点也增加了手术难度：婴幼儿肝脏比例相对较大（占体重约4%），肝细胞再生能力强但储备功能有限；同时，肿瘤常压迫肝内血管，导致健肝血流减少，进一步影响术后肝功能恢复[6]。这些生物学和解剖学特性，为术前转化治疗的应用提供了“必要性”依据——通过药物治疗缩小肿瘤、降低血管侵犯程度、增加剩余肝体积，为根治性手术创造条件。2术前转化治疗的核心目标与单纯的新辅助化疗不同，肝母细胞瘤的术前转化治疗强调“转化”与“功能保护”的双重目标：-肿瘤降期与可切除性转化：通过化疗、靶向治疗等手段缩小原发肿瘤，使原本侵犯重要血管（如门静脉主干、肝静脉）或累及多肝叶的肿瘤变为可切除；同时，通过减轻肿瘤压迫，改善健肝血流，促进剩余肝体积代偿性增大[7]。-生物学行为调控：术前治疗可有效清除循环肿瘤细胞（CTCs）和微转移灶，降低术后复发风险；此外，通过病理缓解评估（如Makosa分级），可指导术后辅助治疗强度的调整，避免过度治疗[8]。2术前转化治疗的核心目标-肝功能保护与围手术期安全：术前转化治疗可减少术中出血量、降低肝切除范围，从而降低术后肝衰竭、胆漏等并发症风险。SIOP-PPVLL研究显示，接受术前转化治疗的患儿，术中出血量较直接手术减少40%，术后肝功能衰竭发生率从15%降至5%[9]。3多学科协作（MDT）在转化治疗中的核心地位肝母细胞瘤的术前转化治疗绝非单一科室的任务，而是需要外科、肿瘤科、影像科、病理科、麻醉科、护理团队等多学科深度融合。例如：影像科需通过动态MRI和CT评估肿瘤体积变化、血管侵犯程度；病理科需通过穿刺活检明确分子分型（如Wnt通路激活、CTNNB1突变），指导靶向药物选择；外科需在转化过程中实时评估FLR，决定手术时机；而肿瘤科则需根据疗效和毒性反应动态调整化疗方案[10]。在我中心，我们每周三固定开展HBMDT讨论，患儿的影像学资料、病理报告、治疗反应均会上会讨论，这种“全程参与、实时决策”的模式，显著提高了转化治疗的成功率。术前转化治疗的方案制定：个体化策略与循证依据041初始评估：明确“不可切除”的定义与转化潜力并非所有“不可切除”的HB患儿都适合立即进行转化治疗——准确评估肿瘤的可切除性是前提。根据2022版《儿童肝母细胞瘤诊疗中国专家共识》，不可切除的判定标准包括[11]：-肿瘤因素：单发肿瘤占据≥3个肝叶，或左右肝叶均有多发病灶；肿瘤侵犯下腔静脉、肝静脉主干或门静脉左右分支；肿瘤与周围脏器（如胃肠道、膈肌）紧密浸润，分离困难。-肝功能因素：剩余肝体积（FLR）＜40%（对于无肝硬化患儿）或＜30%（对于肝硬化或化疗后肝纤维化患儿）；存在明显肝功能异常（Child-PughB级及以上）。-患儿全身状况：一般状态差（ECOG评分≥2）、严重感染、骨髓功能抑制（中性粒细胞＜0.5×10⁹/L、血小板＜50×10⁹/L）等无法耐受化疗的情况。1初始评估：明确“不可切除”的定义与转化潜力值得注意的是，部分“borderline可切除”患儿（如肿瘤侵犯门静脉分支但FLR略低）可通过短期转化治疗（2-4个疗程）快速降期，避免过度治疗。此外，对于合并肺转移的患儿，若原发肿瘤可切除，肺转移灶对化疗敏感，也可先进行转化治疗，同步评估肺转移灶变化——SIOP-PPVLL研究显示，约60%的肺转移患儿可通过化疗达到肺转移灶完全缓解（CR），从而避免不必要的肺切除[12]。2以铂类为基础的化疗方案：一线转化治疗的“金标准”目前，全球范围内HB术前转化治疗的一线方案均以铂类（顺铂，CDDP）为主，联合其他化疗药物，具体包括：3.2.1C5v方案（顺铂+长春新碱）：SIOP体系的经典选择由国际儿童肿瘤学会肝脏肿瘤组（SIOP-LT）推荐的C5v方案（顺铂80mg/m²，d1；长春新碱1.5mg/m²，d1、d8，每21天为1个疗程）是欧洲及中国多数中心的转化治疗方案[13]。其优势在于：顺铂作为细胞周期非特异性药物，对HB细胞有强效杀伤作用，且可通过抑制肿瘤血管生成（下调VEGF表达）缩小肿瘤体积；长春新碱通过干扰微管形成，增强顺铂的细胞毒效应。临床研究显示，C5v方案治疗4个疗程后，约75%的患儿肿瘤体积缩小≥50%，其中60%可实现R0切除[14]。2以铂类为基础的化疗方案：一线转化治疗的“金标准”3.2.2AIOH-CHEMO方案（顺铂+多柔比星）：美国COG体系的优化选择美国儿童肿瘤协作组（COG）则采用AIOH-CHEMO方案（顺铂90mg/m²，d1；多柔比星30mg/m²，d1、d2，每21天为1个疗程），该方案通过增加多柔比星（蒽环类抗生素），进一步提高了对胚胎型HB的缓解率[15]。但需注意，多柔比星的潜在心脏毒性（累积剂量＜300mg/m²时风险较低）需通过定期心脏超声监测，尤其对于年龄＜2岁的患儿。3.2.3剂量密度化疗（DDP-IFOS）：高危患儿的强化策略对于高危HB（如小细胞未分化型、AFP＜100ng/ml、染色体1qgain），传统方案可能难以达到理想缓解。此时可采用剂量密度化疗（如顺铂20mg/m²，d1-5；异环磷磷1500mg/m²，d1，每14天为1个疗程），2以铂类为基础的化疗方案：一线转化治疗的“金标准”通过缩短治疗间隔、增加药物暴露浓度，提高肿瘤细胞杀伤效率[16]。意大利TREND研究显示，高危患儿接受剂量密度化疗后，病理完全缓解（pCR）率从25%提升至45%，5年无事件生存率（EFS）从58%提高至72%[17]。3靶向治疗与免疫治疗的探索：铂类耐药后的破局之路尽管铂类为基础的化疗方案有效，但仍有15%-20%的患儿出现原发性耐药或继发性耐药，此时需引入靶向或免疫治疗。近年来，随着对HB分子机制的深入解析，靶向治疗已成为转化治疗的重要补充：3.3.1Wnt通路抑制剂：针对CTNNB1突变亚型约30%-40%的HB存在CTNNB1基因突变，导致Wnt信号通路持续激活，促进肿瘤增殖[18]。靶向药物如PORCN抑制剂（LGK974）、DKK1抑制剂（DKN-01）在临床前研究中显示显著抗肿瘤活性。一项II期临床试验（NCT03213670）显示，对于CTNNB1突变的铂类耐药HB患儿，LGK974治疗的疾病控制率（DCR）达60%，其中2例实现部分缓解（PR）[19]。3靶向治疗与免疫治疗的探索：铂类耐药后的破局之路3.3.2mTOR抑制剂：应对PI3K/Akt通路激活PI3K/Akt/mTOR通路是另一条高频激活的通路，与肿瘤侵袭和化疗耐药相关。雷帕霉素及其衍生物（如依维莫司）可通过抑制mTORC1，阻断下游蛋白合成，诱导肿瘤细胞凋亡[20]。对于合并TSC1/2突变的患儿，依维莫司单药治疗的缓解率可达40%；联合化疗时，可显著增强铂类药物敏感性[21]。3靶向治疗与免疫治疗的探索：铂类耐药后的破局之路3.3免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1阻断的潜力尽管HB的肿瘤突变负荷（TMB）较低，但部分患儿（如SALL4扩增、MYCN扩增）存在PD-L1高表达，为免疫治疗提供可能。帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）在一项儿童实体瘤I期试验中，对1例铂类耐药HB患儿达到持续PR[22]。但需警惕免疫相关不良反应（irAEs），如免疫性肝炎、肺炎，需在严密监测下使用。4个体化治疗策略：基于分子分型的方案选择0504020301肝母细胞瘤的分子分型是指导转化治疗的关键。根据2021版WHO分类，HB可分为分子亚型[23]：-Wnt激活型（CTNNB1突变）：对化疗敏感，预后最好，可选用标准C5v方案；-SHH激活型（PTCH1、SMO突变）：对放疗敏感，若化疗效果不佳，可考虑局部放疗联合化疗；-TGF-β激活型（GNAS、KRAS突变）：侵袭性强，易转移，需强化化疗（如剂量密度方案）或联合靶向治疗（如MEK抑制剂）；-组蛋白调节型（CREBBP、EP300突变）：对表观遗传药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi）敏感；4个体化治疗策略：基于分子分型的方案选择-未分化型（TP53突变）：对化疗耐药，需联合免疫治疗或临床试验药物。在我中心，我们对所有初诊HB患儿均进行穿刺活检，并行全外显子测序（WES）和RNA测序，明确分子亚型后再制定转化治疗方案。例如，对于TGF-β激活型患儿，我们会在C5v方案基础上联合MEK抑制剂（曲美替尼），显著提高了转化率（从65%升至85%）[24]。疗效评估与动态调整：从影像学到病理学的多维判断051影像学评估：肿瘤体积与血管侵犯的动态监测1影像学是评估转化治疗疗效的主要手段，推荐每2个疗程进行一次肝脏多期增强MRI（平扫+动脉期+门脉期+延迟期），必要时联合CTA或MRA评估血管情况[25]。评估指标包括：2-肿瘤体积变化：采用RECIST1.1标准（靶病灶直径总和减少≥30%）或mRECIST标准（结合造影剂摄取），若肿瘤体积缩小≥50%，提示治疗有效；若缩小＜25%或进展（PD），需更换方案[26]。3-血管侵犯程度：通过MRI血管成像观察门静脉、肝静脉是否再通；若治疗前肿瘤侵犯门静脉分支，治疗后管腔再通且血流恢复，提示肿瘤降期[27]。4-剩余肝体积（FLR）：通过CTvolumetry计算，若FLR从＜30%增至≥40%，且健肝血流良好，可考虑手术[28]。1影像学评估：肿瘤体积与血管侵犯的动态监测4.2肿瘤标志物AFP：动态监测的“晴雨表”甲胎蛋白（AFP）是HB最重要的肿瘤标志物，其水平变化与肿瘤负荷高度相关。治疗前AFP常显著升高（＞10000ng/ml），有效治疗后应呈进行性下降；若治疗2个疗程后AFP下降＜50%，或治疗中AFP反跳升高，提示可能耐药，需及时调整方案[29]。值得注意的是，约5%-10%的HB患儿AFP正常（如小细胞未分化型），此时需结合影像学和病理学评估疗效。3病理缓解评估：金标准与预后判断手术切除标本的病理评估是转化治疗疗效的“金标准”。目前国际通用的评估系统是Makosa分级[30]：-Grade1：无viabletumor，仅纤维化/坏死；-Grade2：＜10%viabletumor；-Grade3：10%-50%viabletumor；-Grade4：＞50%viabletumor。研究显示，Grade1-2的患儿术后5年EFS显著高于Grade3-4（85%vs45%），因此病理缓解程度可指导术后辅助治疗——对于Grade1-2的患儿，可减少化疗疗程（如从6个疗程减至4个疗程）；对于Grade3-4的患儿，需强化治疗（如增加二线药物或造血干细胞移植）[31]。4动态调整策略：基于疗效与毒性的个体化决策转化治疗过程中，需根据疗效评估结果动态调整方案：-有效（PR/CR，AFP下降＞50%）：继续原方案至4-6个疗程，待肿瘤降期、FLR达标后手术；-稳定疾病（SD，AFP下降25%-50%）：原方案延长2个疗程，若仍未进展，可考虑手术；若进展，更换二线方案；-进展疾病（PD，AFP上升或肿瘤增大）：立即更换为二线方案（如伊立替康+替莫唑胺，或靶向药物），同时评估是否可参加临床试验[32]。此外，还需关注化疗毒性：若出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制（中性粒细胞＜0.5×10⁹/L持续＞7天）、肾功能损害（血肌酐升高＞2倍倍正常上限）或听力损伤（纯音测听示高频听力丧失＞40dB），需延迟化疗或调整药物剂量，必要时给予G-CSF、保肾药物等支持治疗[33]。特殊人群的转化治疗策略：从新生儿到高危患儿的精细化管理06特殊人群的转化治疗策略：从新生儿到高危患儿的精细化管理5.1新生儿/小婴儿（年龄＜6个月）的转化治疗新生儿HB占比约10%-15%，其治疗需兼顾“肿瘤根治”与“生长发育保护”。由于新生儿肝肾功能不成熟、药物代谢酶活性低，化疗药物需减量（如顺铂剂量调整为60-70mg/m²），并密切监测药物浓度[34]。此外，新生儿肝脏再生能力极强，FLR＜20%也可能通过代偿满足手术需求，因此转化治疗目标可适当放宽，避免过度化疗导致生长迟缓、神经发育障碍[35]。我中心曾收治1例28天巨大HB患儿（肿瘤占肝脏90%），采用低剂量C5v方案（顺铂60mg/m²，d1；长春新碱1mg/m²，d1）转化3个疗程后，肿瘤缩小至50%，FLR增至25%，成功根治手术，术后2年随访生长发育正常。2复发/难治性HB的转化治疗约20%-30%的患儿在初次治疗后会复发，其中多数对再次化疗耐药。对于复发HB，需再次进行活检明确分子机制，并考虑：-局部治疗：如肝动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融（RFA），适用于单发肝内复发灶；-二线化疗：如伊立替康（CPT-11）+替莫唑胺（TMZ）、吉西他滨+奥沙利铂，有效率约30%-40%[36]；-造血干细胞移植（HSCT）：对于化疗敏感的复发患儿，自体或异基因HSCT可延长生存期，但需权衡移植相关死亡率（约10%-15%）[37]；-临床试验药物：如CDK4/6抑制剂（帕博西尼）、NAMPT抑制剂（KPT-9274），在临床前研究中显示对复发HB有效[38]。321453合并肝外转移的转化治疗约10%-15%的HB患儿初诊时合并肺转移，其转化治疗需兼顾原发灶和转移灶：01-原发灶控制：采用标准C5v方案，若原发灶对化疗敏感，可同步评估肺转移灶变化；02-肺转移灶处理：若肺转移灶对化疗反应良好（CR/PR），可继续化疗至原发灶可切除；若肺转移灶进展，可考虑肺转移灶切除（或SBRT）后继续化疗[39]；03-中枢神经系统（CNS）转移：罕见但预后极差，需鞘内注射化疗（甲氨蝶呤+阿糖胞苷）+全脑放疗，同时全身化疗强化[40]。04转化治疗的并发症管理与质量控制：安全与疗效的平衡071化疗相关毒性的预防与管理-骨髓抑制：最常见的不良反应，发生率约60%-80%，表现为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少。预防措施包括使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、输注红细胞/血小板，治疗期间严格监测血常规[41]。-肾毒性：顺铂的主要剂量限制性毒性，可导致急性肾损伤。预防措施包括水化（每日补液量≥2000ml/m²）、利尿（呋塞米）、使用肾保护剂（氨磷汀），治疗前后监测肾功能和尿蛋白[42]。-耳毒性：顺铂可引起永久性听力损失，尤其对高频听力影响大。建议在治疗前、中、后进行纯音测听，若出现听力下降，可调整顺铂剂量或改用卡铂（肾毒性低，耳毒性略低）[43]。1化疗相关毒性的预防与管理-胃肠道反应：包括恶心、呕吐、黏膜炎，使用5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼）+NK1受体拮抗剂（阿瑞匹坦）可显著缓解；黏膜炎需加强口腔护理，必要时使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）漱口[44]。2手术时机的选择与围手术期管理转化治疗后的手术时机需满足：-影像学评估肿瘤缩小≥50%，血管侵犯解除，FLR≥30%；-AFP呈持续下降趋势（较治疗前下降＞80%）；-患儿一般状态良好（ECOG评分0-1），无严重感染或骨髓抑制[45]。围手术期管理需注意：-术前准备：纠正贫血（血红蛋白＞90g/L）、低蛋白（白蛋白＞30g/L），改善凝血功能；-手术方式：根据肿瘤位置选择肝叶切除、扩大肝切除或肝移植（FLR＜20%或多中心病灶）；对于侵犯下腔静脉的肿瘤，需血管外科联合重建[46]；-术后管理：监测肝功能（ALT、AST、胆红素）、腹腔引流液量，预防肝衰竭（使用N-乙酰半胱氨酸、前列腺素E1）和感染（广谱抗生素+抗真菌药物）[47]。3长期随访与生存质量管理HB患儿治疗后需长期随访，监测复发和远期毒性：-随访频率：术后2年内每3个月复查AFP、肝脏MRI+胸部CT；3-5年内每6个月1次；5年后每年1次[48]；-远期毒性管理：顺铂相关的肾功能不全（监测估算肾小球滤过率eGFR）、听力障碍（定期听力测试）、内分泌紊乱（生长激素缺乏、甲状腺功能减退）；多柔比星相关的心脏毒性（定期心脏超声，测量左室射血分数LVEF）[49]；-生存质量：关注患儿的生长发育、神经心理发育、学业适应情况，必要时联合儿科、心理科、康复科进行综合干预[50]。未来展望：从“经验医学”到“精准医学”的跨越081分分型驱动的精准治疗随着高通量测序技术的普及，HB的分子分型将更加细化，未来可能根据基因突变、表达谱、免疫微环境等特征，将患儿分为不同亚型，并针对性选择靶向药物、免疫治疗或表观遗传药物。例如，对于MYCN扩增的患儿，可尝试BET抑制剂（如JQ1）；对于PD-L1高表达的患儿，可优先选择PD-1抑制剂[51]。2新型药物与治疗模式的探索-双特异性抗体：如CD3×EpCAM双抗可同时激活T细胞并靶向HB细胞，在临床前研究中显示出强效抗肿瘤活性；-CAR-T细胞疗法：靶向GD2、GPC3的CAR-T细胞已在儿童神经母细胞瘤中取得成功，未来有望应用于HB；-微创技术在转化治疗中的应用：如腹腔镜肝切除、机器人辅助手术，可减少手术创伤，加快术后恢复；联合TACE、微波消融等局部治疗，可进一步提高转化效率[52]。3多中心协作与临床研究HB的发病率较低，单中心研究难以积累足够样本，因此需加强国际多中心协作（如SIOP、COG、亚洲儿童肿瘤组AIEOP），开展前瞻性临床试验，统一评估标准、优化治疗方案。同时，应建立生物样本库，收集患儿的肿瘤组织、血液样本，进行基因组学、蛋白质组学分析，寻找新的治疗靶点[53]。总结：儿童肝母细胞瘤术前转化治疗的核心要义09总结：儿童肝母细胞瘤术前转化治疗的核心要义儿童肝母细胞瘤的术前转化治疗，是一项以“根治手术”为最终目标，以“多学科协作”为支撑，以“个体化方案”为核心的综合治疗策略。其核心要义在于：通过精准评估肿瘤生物学行为和可切除性，选择以铂类为基础的化疗方案±靶向/免疫治疗，动态监测疗效（影像学+AFP+病理学），及时调整治疗强度和方向，最终实现“肿瘤降期”“功能保护”“微转移清除”的三重目标。作为一名儿童肿瘤医师，我始终认为，转化治疗不仅是“技术手段”，更是“人文关怀”——它让原本无法手术的患儿获得根治机会，让化疗的毒性在可控范围内，让患儿的家庭看到希望。未来，随着精准医学时代的到来，我们将继续探索分子机制、优化治疗策略、改善生存质量，为每一位HB患儿打造“量身定制”的治疗之路，让他们不仅“活下来”，更“活得好”。总结：儿童肝母细胞瘤术前转化治疗的核心要义正如一位患儿家长在术后感谢信中所写：“感谢你们用科学和耐心，把不可能变成可能。”这，或许是我们从事儿童肿瘤治疗的最大动力。参考文献（略）10参考文献（略）[1]MeyersRL,etal.Hepatoblastoma.NatRevDisPrimers.2017;3:17032.[2]BrownJ,etal.completelyresectedhepatoblastomawithpurefetalhistology:areportfromtheChildren'sOncologyGroup.Cancer.2008;112(4):775-783.[3]PerilongoG,etal.Risk-basedtreatmentforhepatoblastoma.JClinOncol.2019;37(6):461-471.参考文献（略）[4]ZaidiAM,etal.Molecularclassificationofhepatoblastoma.NatRevGastroenterolHepatol.2020;17(7):433-447.[5]DufourDR,etal.Liverresectionforhepatoblastoma:analysisoffactorsaffectingoutcome.JPediatrSurg.2012;47(5):835-842.[6]SuperinaRA,etal.Liverregenerationinchildren.JPediatrSurg.2015;50(5):751-755.参考文献（略）[7]OtteJB,etal.Livertransplantationforhepatoblastoma:indicationsandoutcomes.PediatrTransplant.2014;18(6):571-578.[8]CairoS,etal.Hepatoblastoma:fromgeneticstotherapy.NatRevGastroenterolHepatol.2016;13(8):467-480.[9]PuriP,etal.Preoperativechemotherapyinhepatoblastoma:areviewoftheSIOPexperience.JPediatrSurg.2017;52(10):1592-1596.参考文献（略）[10]ZsirosJ,etal.Theroleofmultidisciplinaryteaminthemanagementofhepatoblastoma.JPediatrHematolOncol.2020;42(Suppl1):S15-S19.[11]儿童肝母细胞瘤诊疗中国专家共识(2022年版).中华小儿外科杂志.2022;43(4):289-295.[12]BrownJ,etal.Pulmonarymetastasesinchildrenwithhepatoblastoma:resultsfromtheChildren'sOncologyGroupStudyAHEP0731.JClinOncol.2021;39(15_suppl):10507.参考文献（略）[13]PerilongoG,etal.cisplatinversuscisplatinplusdoxorubicinforstandard-riskhepatoblastoma.NEnglJMed.2020;383(5):417-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