肝硬化患者肌肉减少症的新药研究进展2026

肝硬化患者肌肉减少症的新药研究进展2026肌肉减少症（简称“肌少症”）是一种以肌肉含量减少、肌肉力量下降和（或）躯体功能障碍为主要特征的临床综合征。近40%的肝硬化患者患有肌少症，尤其在伴有腹水、门静脉高压和肝性脑病的患者中，肌少症更为常见且严重。肝硬化患者肌少症的发病机制包括因厌食、低蛋白饮食所致的摄入不足，因体力下降、运动耐力降低所致的运动量减少，因感染、消化道出血、炎症所致的分解代谢增加以及内分泌异常、门静脉高压和高氨血症等因素。肌少症的发生将增加肝硬化患者的总体死亡率、肝性脑病的发作频率及严重程度，降低患者的生活质量。鉴于肌少症对肝硬化患者临床结局以及生活质量的不良影响，针对肌少症的治疗策略研究已成为改善肝硬化患者临床结局的重点研究领域。本综述将着重介绍肝硬化患者肌少症治疗药物的最新进展情况。一、当前肝硬化患者肌少症的治疗策略营养管理和有规律的适量运动是肝硬化患者肌少症治疗的基础环节。推荐基于体质量计算肝硬化患者的每日热量需求：对于非肥胖患者，每日至少摄入35kcal/kg；对于肥胖患者，可以适当降低热量摄入，建议将每日摄入量调整为35kcal/kg减去500～800kcal。蛋白质摄入建议基于体质量计算：肝硬化患者每日宜摄入1.2～1.5g/kg，危重症患者的摄入量可提高至2.0g/kg。“暴饮暴食”型进食模式可能促进肌少症的发生发展。因此，推荐肝硬化患者采取少食多餐的“细嚼慢咽”型进食模式。肝硬化患者应避免长时间空腹，最佳进食策略是清晨吃早餐，每隔3～4小时吃一次少量餐，晚上睡前加餐。有规律的适量运动有助于合成肌肉蛋白质，而且能够改善肌肉功能、减少肌肉分解，从而延缓肌少症的进展。建议每周进行4～7d的有氧运动（如步行），每周总时长不少于150min。同时，每周进行2～3d的抗阻训练，如渐进式重量训练或弹力带训练。对于合并腹水、肝性脑病或门静脉高压等并发症的患者，针对这些并发症进行治疗可以间接改善肌少症。有研究报道：使用乳果糖和利福昔明在防治肝性脑病的同时，可以减缓肌少症的进展。腹水患者使用螺内酯和托伐普坦治疗腹水疗效显著，同时可以改善患者的肌少症。二、肝硬化患者肌少症的潜在治疗药物（一）激素类药物1.LPCN1148：LPCN1148是一种口服的雄激素受体激动剂。Bruno等在美国开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，评估LPCN1148治疗24周对等待肝移植的肝硬化伴肌少症男性患者的疗效与安全性。该研究中，15例患者接受LPCN1148治疗（LPNC治疗组），14例患者接受安慰剂治疗（安慰剂组），研究主要终点是治疗24周后第三腰椎水平骨骼肌指数（L3-SMI）较基线的变化，次要终点是显性肝性脑病的发作次数。结果显示，与安慰剂组相比，LPCN治疗组患者的L3-SMI增加了4.4cm2/m2（P=0.007），显性肝性脑病的发生次数更少（2次vs.6次，P=0.02）。该Ⅱ期临床试验结果发表后，Tantai等质疑：首先，该研究采用经体质指数（BMI）校正的L3-SMI来定义肌少症，与肝硬化肌少症诊疗指南中基于性别的L3-SMI定义肌少症（女性<39cm2/m2，男性<50cm2/m2）不相符。肝硬化肌少症实践指南中基于性别的定义源自等待肝移植的肝硬化患者的研究，已在西方人群中广泛验证。而经BMI校正的L3-SMI定义肌少症主要基于两项非肝硬化研究，尚未在肝硬化患者中充分验证。其次，肌少症定义包含肌肉质量和肌肉功能两个方面，该Ⅱ期临床试验仅评估了肌肉质量的变化，未提供肌肉功能的数据。最后，雄激素受体在肝细胞癌（HCC）发生发展过程中起着关键作用，尤其在HBV相关病例中尤为突出。LPCN1148的使用是否会增加HBV相关肝硬化患者HCC的发病率尚不明确。针对Tantai等提出的质疑，Bruno等进行了回应：考虑到MASH相关肝硬化患病率的增加，MASH患者的BMI可能影响L3-SMI对肌少症的诊断阈值，因此研究者选择基于BMI校正的L3-SMI来定义肌少症。Bruno等同意Tantai提出的未来研究需评估LPCN1148对肌肉功能的影响，同时，应当密切随访接受LPCN1148治疗的肝硬化患者的HCC相关指标。综上，Bruno等进行的Ⅱ期临床试验表明口服雄激素受体激动剂LPCN1148可以改善等待肝移植的肝硬化男性患者的肌少症并降低肝性脑病的发生率。然而，该研究样本量较小，仅纳入29例患者，且研究中仅评估了肌肉质量而未评估肌肉功能，随访时间仅为24周，因此LPCN1148在肝硬化患者中使用的长期安全性尚未清楚，尤其尚不清楚对HCC的发生率，有必要开展大样本、多中心、长随访周期的研究，进一步评估LPCN1148在肝硬化患者肌少症中的疗效与安全性。2.睾酮：睾酮是一种参与合成代谢的激素，可以促进肌肉的生长。90%的男性肝硬化患者血清睾酮水平降低。Sinclair等纳入101例肝硬化伴睾酮水平低下的男性患者发现，肌肉注射十一酸睾酮治疗12个月可以显著增加患者的四肢瘦体重和总体瘦体重，提示十一酸睾酮治疗12个月可提高患者的肌肉质量。Yurci等纳入16例性腺功能减退的男性肝硬化患者发现，与对照组相比，使用睾酮凝胶50mg/d治疗6个月显著增加了患者的肌肉功能，包括握力、6分钟步行试验（P<0.001）。现有的2项睾酮治疗肝硬化患者肌少症的临床研究均为单中心研究且样本量较小，未来需要多中心、大样本、前瞻性研究进一步明确睾酮对肝硬化患者肌少症的疗效与安全性。值得注意的是，与LPCN1148一样，睾酮可能增加HCC的患病风险，使用睾酮治疗期间应加强HCC的随访筛查，开展睾酮相关临床试验亦需要考虑到这一潜在的风险。（二）降低血氨的药物肝硬化患者的肝脏尿素循环功能障碍导致高氨血症发生率增加，进而引起骨骼肌对氨的摄取增加，骨骼肌氨浓度升高将激活肌肉生长抑制素，阻碍肌肉蛋白质的合成并促进其分解。基于该病理生理机制，降低血氨可能对肝硬化患者的肌少症有潜在治疗作用。1.L-鸟氨酸L-天冬氨酸：L-鸟氨酸L-天冬氨酸（LOLA）是由鸟氨酸和天冬氨酸组成的药物，具有降血氨的作用，可有效改善肝性脑病。Kumar等研究发现，与对照组相比，口服利福昔明联合LOLA可以改善大鼠的瘦体重、前肢握力、肌肉质量、肌纤维直径和Ⅱ型肌纤维数量。一项针对代偿期肝硬化患者的临床试验中，34例患者被随机分为两组：治疗组接受LOLA治疗12周，对照组接受安慰剂治疗。结果显示，LOLA治疗组患者肱二头肌皮褶厚度平均增加1.5mm，而安慰剂组平均减少1.0mm。尽管小样本临床研究表明LOLA可以提高肌少症患者的肌肉质量，然而尚需大样本、多中心临床研究进一步证实。值得注意的是，现有临床研究未发现LOLA能够改善患者的肌肉性能。2.左旋肉碱：左旋肉碱是一种天然氨基酸衍生物，存在于多种食物中，尤其是肉类和奶制品中，在能量生成过程中起关键作用。Ohara等开展的一项回顾性研究纳入了35例接受左旋肉碱治疗超过6个月的肝硬化患者与35例倾向性评分匹配且未接受左旋肉碱治疗的肝硬化患者，结果显示：与对照组相比，左旋肉碱治疗组患者骨骼肌质量得到了显著改善。Hiramatsu等回顾性分析了52例接受左旋肉碱治疗超过3个月的肝硬化患者发现，接受高剂量左旋肉碱治疗（>1274mg/d）的患者，其肌肉质量增加幅度显著高于低剂量治疗组（<1274mg/d）的患者。目前，左旋肉碱改善骨骼肌质量的研究均为回顾性研究，证据级别低，需要开展前瞻性、多中心研究来确认左旋肉碱在肝硬化患者肌少症中的疗效与安全性。（三）营养补充剂1.β-羟基-β-甲基丁酸：β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）是亮氨酸的天然代谢产物，常被用作营养补充剂，尤其是在体育和健身领域。在一项为期12周的单盲随机对照临床试验中，24例肝硬化患者分别接受了HMB或安慰剂治疗。HMB治疗组的14例患者肌肉质量和功能均有显著改善。另一项随机对照临床试验中，43例营养不良的肝硬化患者被随机分配，接受富含HMB或不含HMB的营养补充剂治疗12周。结果显示，HMB治疗组患者握力显著上升。虽然这些初步研究显示补充HMB有助于改善肝硬化患者的肌肉质量和功能，但相关结论仍需在多中心、大样本、随机对照临床试验中进一步验证。2.支链氨基酸：支链氨基酸（BCAAs）在蛋白质合成和肌肉代谢中发挥重要作用。多项研究表明，补充BCAAs可增加肌肉质量，也有研究显示补充BCAAs并未显著改善肌肉质量。鉴于临床研究结果的不一致性，近期有学者进行了一项荟萃分析，结果显示：在患有肝硬化的肌少症患者中补充BCAAs显著提高了BMI并改善了生活质量，然而对握力、骨骼肌指数、步速均未产生影响。未来的研究应该纳入更大规模、更具多样性的受试人群，采用标准化的方案并延长随访时间，以提高研究结果的代表性和可靠性。3.维生素D：维生素D受体是核受体家族转录因子的一员，在骨骼肌中高表达。维生素D缺乏与肝硬化患者肌少症的患病风险增加有关。许多研究探讨了维生素D与BCAAs联合使用治疗肝硬化患者肌少症的疗效。结果显示，维生素D治疗12个月后，患者的L3-SMI显著提高（P=0.002），肌少症患病率显著降低（P=0.02）。（四）其他药物一项随机对照试验表明，与安慰剂组相比，肝硬化患者服用益生菌6周后营养参数有所改善，使用益生菌治疗的患者肌肉力量和三头肌皮褶厚度均有所增加。Bimagrumab是一种全人源单克隆抗体。一项双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床试验纳入180例患有肌少症的老年人发现，Bimagrumab与个性化锻炼、饮食咨询、营养补充剂和维生素D联合应用有助于改善患者的肌肉质量。三、总结与展望肌少症的有效治疗能够改善肝硬化患者的临床预后和生活质量。目前肝硬化患者肌少症的治疗策略包括营养管理和有规律的适量运动。临床迫切需要针对肝硬化患者肌少症的治疗药物。Ⅱ期临床试验表明，LPCN1148在等待肝移植的肝硬化男性患者肌少症治疗方面显示出应用前景。然而，存在样本量小、随访时间短、长期使用对HCC发生率的影响尚不清楚等问题，需要开展大样本、多中心、