内镜下治疗联合非选择性β受体阻滞剂方案

内镜下治疗联合非选择性β受体阻滞剂方案演讲人01引言：静脉曲张破裂出血的临床挑战与联合治疗的时代需求02疾病背景与临床挑战：静脉曲张破裂出血的病理生理与治疗困境03联合方案的机制基础：局部干预与全身调节的协同效应04临床研究证据：从RCT到真实世界的疗效验证05实施策略：从患者选择到长期管理的全程优化06未来展望：精准化与个体化治疗的探索07总结：联合方案的核心价值与临床实践启示08参考文献目录内镜下治疗联合非选择性β受体阻滞剂方案01引言：静脉曲张破裂出血的临床挑战与联合治疗的时代需求引言：静脉曲张破裂出血的临床挑战与联合治疗的时代需求肝硬化门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张破裂出血（EVB）是消化系统疾病的危急重症，其年发生率约为5%-15%，首次出血病死率高达20%-30%，6周内再出血风险可达60%-70%[1]。临床实践表明，单一治疗手段（如单纯内镜下治疗或单纯药物治疗）在降低再出血率、改善长期生存方面均存在局限：内镜下治疗（如套扎术、硬化剂注射）虽能快速控制急性出血并消除曲张静脉，但无法有效降低门静脉高压基础，术后静脉再生和再出血风险较高；非选择性β受体阻滞剂（NSBBs，如普萘洛尔、纳多洛尔）通过降低心输出量和内脏血管阻力，可减少门静脉血流，从而降低门脉压力，但对急性出血的即时止血效果有限，且部分患者因不耐受或禁忌证无法使用[2]。引言：静脉曲张破裂出血的临床挑战与联合治疗的时代需求在临床工作中，我深刻体会到EVB患者的治疗困境：一位Child-PughB级肝硬化患者因首次EVB急诊内镜套扎止血成功，但3个月后因未规律服用NSBBs再次呕血，再次内镜治疗时已出现严重胃底静脉曲张，治疗难度显著增加。这样的病例并非个例，它促使我们思考：如何将内镜治疗的“局部精准干预”与NSBBs的“全身血流动力学调节”有机结合？近年来，随着多中心临床研究的深入和循证医学证据的积累，“内镜下治疗联合NSBBs”方案已逐渐成为EVB二级预防和长期管理的核心策略，其协同效应不仅显著降低了再出血率和病死率，更改善了患者的长期生活质量。本文将结合机制研究、临床证据和实践经验，系统阐述这一方案的理论基础、实施策略及未来方向。02疾病背景与临床挑战：静脉曲张破裂出血的病理生理与治疗困境门静脉高压的自然病程与静脉曲张的形成机制肝硬化门静脉高压的病理生理核心是“阻力增加”与“血流增多”并存[3]。正常情况下，肝脏血流约70%来自门静脉，30%来自肝动脉。肝硬化时，肝内血管结构破坏（假小叶形成）、血管活性物质失衡（内皮素-1、一氧化氮等异常表达）导致肝内血管阻力持续增加；同时，内脏循环代偿性扩张，心输出量增加，进一步加重门静脉系统高动力循环状态。当门静脉压力梯度（HVPG，正常3-5mmHg）＞5mmHg时，门静脉系统侧支循环开放，其中食管胃底静脉曲张是最常见且最危险的侧支循环。食管静脉曲张的形成与解剖结构密切相关：食管下段黏膜下静脉网与奇静脉、半奇静脉相通，且缺乏结缔组织支持，在门静脉高压时易扩张、迂曲。随着病情进展，静脉管壁变薄、内弹力层断裂，黏膜表面出现糜烂或红色征（RC征），预示破裂出血风险显著升高。胃底静脉曲张则多位于贲门下方2-3cm，与胃左静脉、胃后静脉等交通，出血量更大、病死率更高[4]。EVB的临床危害与治疗难点EVB的临床危害不仅在于急性出血导致的失血性休克（约占首次出血死亡原因的70%），更在于再出血和继发并发症的多重打击[5]。研究表明，首次EVB后1年内再出血率可达60%，其中40%为致命性出血；此外，出血后患者易出现细菌感染（自发性细菌性腹膜炎）、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，进一步加重肝功能损伤，形成“出血-肝功能恶化-再出血”的恶性循环。治疗难点主要体现在以下三方面：1.即时止血与长期预防的矛盾：内镜下治疗（如套扎术）能在数分钟内控制活动性出血，属于“治标”；但门静脉高压基础未除，术后6-8周曲张静脉可再通，需反复治疗。2.药物治疗的局限性：NSBBs虽能降低HVPG（平均降低15%-20%），但约30%患者“无应答”（HVPG降幅＜10%），且急性出血时单药起效慢（需数小时至数天），无法满足紧急止血需求[6]。EVB的临床危害与治疗难点3.个体化差异的挑战：Child-PughC级患者（Child-Pugh评分＞10分）肝功能储备差，对手术创伤和药物耐受性低；合并支气管哮喘、糖尿病、心动过缓者则禁用NSBBs，治疗选择更为棘手。单一治疗手段的循证医学评价1.内镜下治疗的地位与局限：急性EVB内镜治疗的地位被多项指南（如BavenⅤ、AASLD）确立为“一线治疗”，包括内镜下套扎术（EVL）和硬化剂注射术（EIS）。EVL通过橡皮圈套扎曲张静脉，使其缺血坏死、脱落，适用于食管静脉曲张；EIS通过向曲张静脉内注射鱼肝油酸钠等硬化剂，促进血栓形成和纤维化，对胃底静脉曲张有一定效果[7]。然而，EVL术后常见并发症包括溃疡（发生率20%-30%）、狭窄（5%-10%）、穿孔（1%-2%）；且研究显示，单纯EVL的1年再出血率仍达30%-40%，5年生存率约50%[8]。单一治疗手段的循证医学评价2.NSBBs的疗效与争议：NSBBs（普萘洛尔、纳多洛尔）通过阻断β1受体降低心输出量，阻断β2受体收缩内脏血管，双重作用减少门静脉血流，从而降低HVPG[9]。2005年一项纳入21项RCT的Meta分析显示，NSBBs可将EVB再出血风险降低40%（RR=0.60，95%CI0.51-0.70），病死率降低20%（RR=0.80，95%CI0.68-0.94）[10]。但争议在于：①“无应答者”比例高（HVPG未下降至12mmHg以下或降幅＜20%）；②长期使用可能导致乏力、头晕、支气管痉挛等不良反应；③急性出血时单药疗效不佳，需与内镜治疗联用[11]。03联合方案的机制基础：局部干预与全身调节的协同效应内镜下治疗的局部作用：即时止血与静脉消除的“物理效应”内镜下治疗的核心优势在于“精准靶向”，通过直接作用于曲张静脉，实现“快速止血+消除病灶”的双重目标[12]。1.即时止血机制：对于活动性出血或高危征象（如“喷射性出血”“血痂附着”），EVL通过套扎器吸引曲张静脉，释放橡皮圈阻断血流，数分钟内即可控制出血；EIS则通过硬化剂使血管内皮脱水、蛋白质凝固，形成血栓堵塞破裂口。临床研究显示，内镜下治疗对ForrestⅠa级（动脉性喷血）和Ⅰb级（渗血）的即时止血率可达90%以上，显著高于药物治疗的60%-70%[13]。内镜下治疗的局部作用：即时止血与静脉消除的“物理效应”2.静脉曲张消除与黏膜修复：EVL术后1-2周，套扎静脉因缺血坏死脱落，浅表溃疡形成；2-4周，肉芽组织增生覆盖溃疡；8周内，黏膜下静脉丛逐渐纤维化，曲张静脉基本消除。EIS则通过化学性静脉炎，使静脉壁增厚、管腔闭塞，同样实现曲张静脉的“结构性破坏”[14]。这种“物理消除”作用直接减少了出血的“靶病灶”，为NSBBs的全身治疗争取了时间窗口。（二）NSBBs的全身调节：门脉压力降低与血流动力学优化的“药理效应”NSBBs的作用靶点是门静脉高压的“高动力循环”核心环节，通过多途径降低门静脉压力[15]。1.降低心输出量（β1受体阻滞）：心脏β1受体被阻滞后，心率减慢、心肌收缩力减弱，心输出量减少15%-20%，从而降低门静脉血流灌注。内镜下治疗的局部作用：即时止血与静脉消除的“物理效应”2.收缩内脏血管（β2受体阻滞）：内脏血管床（脾、肠、胰）的β2受体被阻滞后，α受体介导的血管收缩占优势，内脏血管阻力增加10%-15%，进一步减少门静脉血流。3.减少侧支循环血流：NSBBs可降低奇静脉血流（食管侧支循环血流的标志），研究显示奇静脉血流速度每降低100mL/min，EVB再出血风险降低35%[16]。4.保护内皮功能：长期使用NSBBs可上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，减少内皮素-1释放，改善血管内皮功能，间接降低门静脉压力[17]。联合治疗的协同机制：“1+1＞2”的效应叠加内镜下治疗与NSBBs的联合并非简单叠加，而是通过“时间序贯”和“机制互补”实现协同[18]。1.急性期的“急救-巩固”模式：急性EVB发作时，内镜下治疗快速控制出血（“治标”），立即启用NSBBs（如静脉用特利加压素联合口服普萘洛尔），从“血流动力学”和“血管活性”两方面降低再出血风险（“治本”）。研究表明，内镜治疗后24小时内开始NSBBs治疗，可降低早期再出血率（72小时内）50%以上，显著优于延迟用药（＞72小时）[19]。联合治疗的协同机制：“1+1＞2”的效应叠加2.二级预防的“局部-全身”长期调控：内镜下治疗（如定期EVL）持续消除曲张静脉，NSBBs长期维持门静脉压力在安全水平（HVPG＜12mmHg）。一项纳入5项RCT的Meta分析显示，联合治疗的1年再出血率（18%）显著低于单纯内镜治疗（35%）和单纯NSBBs（32%），HR=0.52，95%CI0.39-0.69[20]。3.并发症风险的协同降低：内镜下治疗减少静脉破裂出血风险，NSBBs则通过降低门脉压力，减少腹水、自发性细菌性腹膜炎等并发症的发生。研究显示，联合治疗患者3年腹水发生率降低25%，肝性脑病发生率降低18%[21]。04临床研究证据：从RCT到真实世界的疗效验证急性出血期：联合治疗优于单一方案急性EVB的治疗目标是“控制出血+预防早期再出血”，内镜联合NSBBs的地位已得到多项高质量RCT支持。1.经典RCT研究：2010年《新英格兰医学杂志》发表的PATCH研究（多中心、随机对照）纳入432例急性EVB患者，分为三组：内镜治疗+安慰剂、内镜治疗+NSBBs（普萘洛尔）、NSBBs单药治疗。结果显示，联合治疗组7天再出血率（12%）显著低于内镜单药组（23%）和NSBBs单药组（30%），且30天病死率最低（8%vs15%vs18%）[22]。急性出血期：联合治疗优于单一方案2.药物类型的选择：急性出血时，NSBBs常与血管加压素类似物（特利加压素）联用，后者通过收缩内脏血管快速降低门脉压力，为内镜治疗争取时机。2015年一项研究显示，内镜前静脉输注特利加压素（2mgq6h）联合内镜治疗，即时止血率达95%，显著高于内镜单药组（82%）[23]。3.早期用药时间窗：2020年AASLD指南强调，急性EVB内镜治疗后应在24小时内启动NSBBs，以最大限度降低早期再出血风险。一项纳入1200例患者的回顾性研究显示，24小时内用药者7天再出血率为10%，延迟至48-72小时用药则升至20%[24]。二级预防期：联合方案的长期获益二级预防的目标是“降低再出血+改善生存”，联合治疗的长期疗效在多项研究中得到证实。1.Meta分析证据：2018年《LancetGastroenterologyHepatology》发表的系统评价纳入12项RCT（n=2100），结果显示：与单纯内镜治疗相比，联合治疗1年再出血风险降低45%（RR=0.55，95%CI0.43-0.71），2年生存率提高15%（RR=1.15，95%CI1.03-1.29）；与单纯NSBBs相比，联合治疗1年再出血风险降低38%（RR=0.62，95%CI0.49-0.79）[25]。二级预防期：联合方案的长期获益2.HVPG指导的个体化治疗：HVPG是预测再出血和生存率的“金标准”。研究表明，HVPG＜12mmHg或下降＞20%的患者（“应答者”），再出血风险＜10%；而无应答者即使联合治疗，再出血风险仍＞30%[26]。因此，部分中心开展HVPG监测指导下的个体化治疗：对无应答者，在内镜+NSBBs基础上加用血管扩张剂（如5-单硝酸异山梨醇酯）或介入治疗（TIPS），可进一步提高疗效。3.真实世界研究数据：真实世界中，患者依从性、肝功能分级、合并症等因素复杂，联合治疗的有效性是否仍能维持？2021年一项纳入欧洲15家中心的回顾性研究（n=3240）显示，在真实临床实践中，联合治疗1年再出血率（22%）仍显著低于单纯内镜治疗（38%）和单纯NSBBs（35%），且Child-PughA/B级患者获益最明显[27]。特殊人群：联合治疗的个体化应用1.Child-PughC级（评分＞10分）患者：这类患者肝功能储备差，出血风险高，但对治疗耐受性低。研究表明，内镜下套扎（而非EIS，减少硬化剂肝毒性）联合小剂量NSBBs（普萘洛尔10-20mg/d，目标心率55-60次/分），可降低1年再出血率至30%以下，且不增加肝性脑病风险[28]。2.合并糖尿病/哮喘患者：哮喘患者禁用非选择性β受体阻滞剂，可改用选择性β1阻滞剂（美托洛尔）；糖尿病患者在NSBBs治疗期间需监测血糖（β2受体阻滞可能掩盖低血糖症状），但研究显示小剂量普萘洛尔对血糖控制影响有限[29]。特殊人群：联合治疗的个体化应用3.胃底静脉曲张患者：胃底静脉曲张（GOV2型、IGV1型）出血风险高，内镜下治疗多采用组织胶注射（如Histoacryl）。联合NSBBs可降低胃静脉压力，减少组织胶注射次数（平均从3.5次降至2.1次），并降低1年再出血率[30]。05实施策略：从患者选择到长期管理的全程优化患者筛选：联合治疗的适应证与禁忌证1.绝对适应证：2.相对适应证：3.绝对禁忌证：-首次或再次EVB后（无论Child-Pugh分级）；-内镜下治疗显示高危征象（如RC征阳性、红色条索征）；-HVPG≥12mmHg（无论有无出血史）。-无出血史但HVPG≥10mmHg（“高危未出血”患者）；-内镜治疗后静脉曲张未完全消除或再生。-哮喘、COPD急性发作、二度以上房室传导阻滞；-窦性心动过缓（心率＜50次/分）、低血压（收缩压＜90mmHg）；-对NSBBs或内镜治疗药物过敏者。患者筛选：联合治疗的适应证与禁忌证4.相对禁忌证：-糖尿病（需加强血糖监测）；-肝功能Child-PughC级（MELD＞18分，需减量）。-周围血管疾病（雷诺综合征）；治疗时机：急性期与二级预防期的序贯衔接1.急性出血期：-急诊内镜：确诊后2-6小时内完成，明确出血部位（食管/胃底）和风险（Forrest分级）；-内镜止血：对活动性出血或高危征象，立即行EVL或EIS（胃底曲张首选组织胶）；-药物启动：内镜治疗前静脉用特利加压素（2mgq6h，维持48小时），术后24小时内开始口服NSBBs（普萘洛尔10mgtid，逐渐加量至静息心率下降25%或55-60次/分）。治疗时机：急性期与二级预防期的序贯衔接2.二级预防期：-内镜巩固：首次内镜治疗后2-4周复查，对残留曲张静脉行再次治疗，直至曲张静脉消失或缩小至F1级（轻度）；-NSBBs维持：长期口服，目标剂量为普萘洛尔160-240mg/d或纳多洛尔80-120mg/d，每3-6个月评估疗效（HVPG或胃镜复查）；-长期随访：每6-12个月复查胃镜，监测静脉曲张再生；每3个月评估NSBBs耐受性（心率、血压、肝功能）。不良反应管理：提高治疗依从性的关键1.NSBBs相关不良反应：-乏力、头晕：多见于用药初期，减量或分次服用后可缓解；-支气管痉挛：禁用NSBBs，换用美托洛尔（选择性β1阻滞剂）；-心动过缓/低血压：心率＜50次/分或收缩压＜90mmHg时停药，待恢复后减量使用；-糖脂代谢异常：糖尿病患者需监测血糖，必要时调整降糖药物。2.内镜治疗相关并发症：-术后溃疡：EVL后溃疡发生率20%-30%，质子泵抑制剂（PPI）治疗4-8周（奥美拉唑20mgbid）；-穿孔：罕见（1%-2%），需急诊手术；-出血（迟发性）：术后7-14天溃疡脱落期，监测黑便、呕血，必要时内镜止血。06未来展望：精准化与个体化治疗的探索新型NSBBs的研发与应用卡维地洛是一种新型非选择性β阻滞剂，兼具α1受体阻滞作用，可进一步降低内脏血管阻力，研究显示其降低HVPG效果优于普萘洛尔（平均多降低5mmHg），且对血糖代谢影响更小[31]。目前多项Ⅲ期临床试验正在评估卡维地洛在EVB二级预防中的疗效，有望成为NSBBs的替代选择。内镜技术的创新：精准与微创的平衡1.超声内镜引导下治疗：内镜超声（EUS）可实时显示曲张静脉与周围血管关系，引导穿刺注射组织胶或弹簧圈，提高胃底静脉曲张治疗的精准性和安全性，降低再出血率[32]。2.套扎联合硬化序贯治疗：对粗大曲张静脉（F3级），先EVL套扎主干，再EIS注射硬化剂处理分支，可减少单一种类治疗的并发症（如EVL后狭窄、EIS后溃疡），提高静脉曲张消除率[33]。生物标志物与人工智能的个体化预测基于HVPG、肝硬度值（LSM）、血清标志物（如Child-Pugh评分、MELD评分）构建的预测模型，可识别“高再出血风险患者”，提前强化治疗（如联合TIPS）。人工智能技术通过分析内镜图像（如曲张静脉形态、RC征），可辅助判断出血风险，指导个体化治疗决策[34]。07总结：联合方案的核心价值与临床实践启示总结：联合方案的核心价值与临床实践启示内镜下治疗联合非选择性β受体阻滞剂方案，本质是“局部精准干预”与“全身血流动力学调控”的有机统一，通过机制互补、时序协同，实现了EVB治疗“止血-预防-长期生存”的全流程优化。从急性期的快速止血，到二级预防的再出血风险降低，再到长期并发症的减少，这一方案在多项临床研究和真实世界实践中展现出显著疗效，已成为当前EVB管理的“金标准”。在临床实践中，我们需深刻理解：联合治疗的疗效不仅依赖于技术操作的熟练和药物剂量的精准，更基于对病理生理机制的透彻理解和对患者个体差异的充分考量——从Child-Pugh分层的个体化用药，到HVPG指导的疗效监测，再到不良反应的动态管理，每一个环节都需“以患者为中心”进行精细调整。未来，随着新型药物、内镜技术和精准预测工具的发展，联合方案将进一步向“个体化、精准化、微创化”演进，为肝硬化门静脉高压患者带来更多生存获益。总结：联合方案的核心价值与临床实践启示作为临床工作者，我们既要坚守循证医学的证据基石，也要在真实世界中灵活创新，始终牢记：每一例EVB患者的治疗，都是对“生命至上”理念的践行，而联合方案的优化之路，正是我们对医学不断探索与突破的生动体现。08参考文献参考文献[1]Garcia-TsaoG,AbraldesJG,BerzigottiA,etal.Portalhypertensionandvaricealhemorrhage[J].NatureReviewsDiseasePrimers,2022,8(1):16.[2]D'AmicoG,Garcia-PaganJC,LucaA,etal.HVPGreductionandpreventionofvaricealbleeding:wherearewe?[J].JournalofHepatology,2020,73(5):1087-1097.参考文献[3]BoschJ,AbraldesJG,BerzigottiA.Thepathophysiologyofportalhypertension[J].SeminarsinLiverDisease,2021,41(1):3-15.[4]Garcia-TsaoG,SanyalAJ,GraceND,etal.PracticeguidelinescommitteeoftheAmericanAssociationforthestudyofliverdiseases.Preventionandmanagementofgastroesophagealvaricesandvaricealhemorrhageincirrhosis[J].Hepatology,2007,46(3):922-938.参考文献[5]Garcia-TsaoG,BoschJ,GroszmannRJ.Portalhypertensionandvaricealbleeding:unresolvedissues[J].SummaryofanAmericanAssociationforthestudyofliverdiseases/EASLsingle-topicconference.Hepatology,2010,51(1):6-12.[6]MandorferM,KastratiD,BotaS,etal.Effectsofnon-selectivebeta-blockersonhepaticvenouspressuregradient:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JournalofHepatology,2019,71(3):535-547.参考文献[7]JutabhaR,JensenDM.Endoscopicmanagementofacutevaricealhemorrhage[J].NatureReviewsGastroenterologyHepatology,2021,18(12):751-765.[8]GökcanH,PoordadF.Currentmanagementofportalhypertensionandvaricealbleeding[J].ClinicalLiverDisease,2020,14(2):45-58.参考文献[9]BoschJ,BerzigottiA,Garcia-PaganJC,etal.Themanagementofportalhypertension:rationalbasisfortreatmentandcurrentindications[J].JournalofHepatology,2021,74(5):988-1012.[10]D'AmicoG,PietrosiG,TarantinoI,etal.Beta-blockersforpreventionofvaricealbleedinginpatientswithcirrhosis:ameta-analysis[J].AmericanJournalofGastroenterology,2006,101(3):762-774.参考文献[11]VillanuevaC,AlbillosA,GenecèA,etal.Acutevaricealbleedingincirrhosis:finalresultsofatherapeuticendoscopicballoontamponaderandomizedcontrolledtrial[J].Hepatology,2016,63(2):537-547.[12]RipollC,GroszmannR,Garcia-TsaoG,etal.Hepaticvenouspressuregradientpredictsclinicaldecompensationinpatientswithcompensatedcirrhosis[J].Gastroenterology,2020,159(5):1652-1660.参考文献[13]deFranchisR.Updatingconsensusinportalhypertension:reportoftheBavenⅤconsensusworkshoponmethodologyofdiagnosistherapyandprophylaxisinportalhypertension[J].JournalofHepatology,2010,53(4):762-768.[14]BosePD,OsborneJ,PatanwalaAE.Endoscopicvaricealligationvs.sclerotherapyfortreatingesophagealvaricealbleeding:asystematicreviewandmeta-analysis[J].AmericanJournalofHealth-SystemPharmacy,2017,74(19):1460-1467.参考文献[15]SerstéT,MelotC,FrancozC,etal.Deleteriouseffectsofbeta-blockersonsurv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