前列腺癌免疫耐药的代谢干预策略

202X演讲人2025-12-17前列腺癌免疫耐药的代谢干预策略01前列腺癌免疫耐药的代谢干预策略02引言：前列腺癌免疫治疗耐药的临床挑战与研究新视角03前列腺癌免疫耐药的核心机制：代谢重编程的驱动作用04代谢干预策略：靶向代谢重编程克服免疫耐药05代谢干预的临床转化挑战与未来方向06总结与展望07参考文献（略）目录01PARTONE前列腺癌免疫耐药的代谢干预策略02PARTONE引言：前列腺癌免疫治疗耐药的临床挑战与研究新视角引言：前列腺癌免疫治疗耐药的临床挑战与研究新视角前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率在全球范围内持续攀升。据统计，2022年全球新发前列腺癌病例约149万，死亡病例约42万，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的5年生存率仍不足30%[1]。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗在多种实体瘤中取得突破，但在前列腺癌中的临床效果却始终不尽如人意，客观缓解率（ORR）不足10%，中位无进展生存期（PFS）仅约3个月[2]。这种“免疫冷肿瘤”的特性与免疫耐药的形成密切相关，而传统研究多聚焦于肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞浸润异常、免疫检查点分子上调等机制，却忽视了代谢重编程这一核心驱动力。引言：前列腺癌免疫治疗耐药的临床挑战与研究新视角在临床工作中，我们常遇到这样的困境：部分接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的前列腺癌患者初期虽有一定疗效，但很快出现疾病进展；而对治疗无响应的患者，其肿瘤组织中往往存在明显的代谢紊乱——葡萄糖摄取增加、脂滴堆积、氨基酸代谢异常。这些现象提示我们，肿瘤细胞与免疫细胞之间的代谢竞争可能是免疫耐药的关键环节。代谢不仅是细胞能量供应的基础，更通过代谢产物直接调控免疫细胞的功能分化与活性状态[3]。例如，肿瘤细胞过度激活的糖酵解会耗尽微环境中的葡萄糖，抑制T细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）；堆积的乳酸会通过酸化TME诱导调节性T细胞（Tregs）分化，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）功能。因此，以代谢为靶点的干预策略，为克服前列腺癌免疫耐药提供了全新视角。引言：前列腺癌免疫治疗耐药的临床挑战与研究新视角本文将系统阐述前列腺癌免疫耐药的代谢机制，重点分析糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢及线粒体功能异常在其中的作用，并基于此提出多维度、多靶点的代谢干预策略，旨在为临床转化提供理论依据与实践方向。03PARTONE前列腺癌免疫耐药的核心机制：代谢重编程的驱动作用1肿瘤微环境的代谢异质性与免疫抑制前列腺癌TME具有高度的代谢异质性，表现为肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞之间的代谢资源竞争与代谢产物交叉调控。肿瘤细胞通过“沃伯格效应”（Warburgeffect）即使在有氧条件下也优先进行糖酵解，产生大量乳酸和ATP，以满足快速增殖的需求[4]。这种代谢偏好不仅改变了TME的理化性质（如pH值下降、氧化还原失衡），更直接重塑了免疫细胞的功能状态。以CD8+T细胞为例，其活化与效应功能依赖于OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）提供的能量，而肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运体GLUT1竞争性摄取葡萄糖，导致TME中葡萄糖浓度降至0.5-1.0mmol/L（远低于正常组织的5-10mmol/L），使T细胞因能量匮乏而功能耗竭[5]。同时，肿瘤细胞分泌的乳酸通过单羧酸转运体MCT4排出胞外，被MCT1转运至T细胞内，1肿瘤微环境的代谢异质性与免疫抑制通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，促进Tregs分化并抑制IFN-γ分泌[6]。此外，乳酸还可通过GPR81受体抑制T细胞的细胞毒性功能，诱导其表达免疫检查点分子如PD-1、TIM-3，形成“代谢-免疫抑制”的正反馈环路[7]。2免疫检查点分子的代谢调控网络免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4）的表达不仅受信号通路调控，更受到代谢产物的直接修饰。例如，PD-1的糖基化修饰依赖于UDP-葡萄糖的供应，而肿瘤细胞通过上调磷酸葡萄糖变位酶（PGM1）消耗UDP-葡萄糖，从而增强PD-1的稳定性，促进T细胞耗竭[8]。CTLA-4则通过抑制T细胞的糖酵解关键酶己糖激酶2（HK2）活性，阻断糖酵解与糖酵解旁路（PPP）的偶联，影响NADPH和核苷酸合成，最终抑制T细胞增殖[9]。值得注意的是，前列腺癌特有的雄激素受体（AR）信号通路与代谢重编程存在紧密交互。AR可上调糖酵解关键酶（如HK2、PKM2）的表达，促进乳酸生成，同时抑制FAO相关基因（如CPT1A）的转录，使肿瘤细胞依赖糖酵解供能[10]。这种AR驱动的代谢偏好不仅促进肿瘤进展，更通过抑制免疫细胞的脂质氧化功能，削弱抗肿瘤免疫应答。2免疫检查点分子的代谢调控网络例如，AR阳性前列腺癌患者的TME中，CD8+T细胞的FAO能力显著下降，而AR抑制剂（如恩杂鲁胺）可部分恢复T细胞的脂质氧化功能，增强PD-1抑制剂的疗效[11]。3免疫抑制性细胞的代谢特征前列腺癌TME中富含免疫抑制性细胞，如髓系来源抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和Tregs，这些细胞的代谢特征与功能活化密切相关。MDSCs主要通过糖酵解和PPP提供能量，同时通过精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸、产生一氧化氮（NO），抑制T细胞的功能[12]。TAMs则分为M1型（抗肿瘤）和M2型（免疫抑制），M2型TAMs偏好FAO和氧化磷酸化，其极化过程受PPARγ和CPT1A调控，而肿瘤细胞分泌的IL-4、IL-10可通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路促进M2型极化[13]。Tregs的代谢依赖线粒体OXPHOS和FAO，其分化与稳定受叉头框蛋白P3（FoxP3）调控。FoxP3可直接结合并激活线粒体转录因子A（TFAM）的转录，促进线粒体生物合成，维持Tregs的抑制功能[14]。在前列腺癌中，肿瘤细胞通过分泌TGF-β上调Tregs的FoxP3表达，同时提供IL-2支持其OXPHOS代谢，形成“免疫抑制性代谢生态位”[15]。04PARTONE代谢干预策略：靶向代谢重编程克服免疫耐药代谢干预策略：靶向代谢重编程克服免疫耐药基于上述机制，代谢干预的核心思路包括：①恢复免疫细胞的代谢适应性；②抑制肿瘤细胞的异常代谢通路；③调控TME的代谢微环境。以下将从糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢及线粒体功能四个维度，系统阐述具体的干预策略。1糖代谢干预：打破“葡萄糖竞争-免疫抑制”环路1.1抑制肿瘤细胞糖酵解糖酵解是前列腺癌细胞的主要能量来源，靶向糖酵解关键酶可逆转免疫抑制。例如，2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）作为己糖激酶抑制剂，可阻断糖酵解第一步，减少乳酸生成，同时增加TME中葡萄糖浓度，恢复CD8+T细胞的糖酵解与OXPHOS功能[16]。临床前研究显示，2-DG联合PD-1抑制剂可显著抑制前列腺癌小鼠模型的肿瘤生长，并增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量[17]。此外，丙酮酸激酶M2（PKM2）抑制剂如TEPP-46可通过促进PKM2四聚体形成，阻断糖酵解向PPP分流，减少NADPH和核苷酸合成，抑制肿瘤细胞增殖，同时增强T细胞的抗肿瘤活性[18]。1糖代谢干预：打破“葡萄糖竞争-免疫抑制”环路1.2靶向乳酸代谢乳酸是糖酵解的关键产物，其清除或利用是打破免疫抑制的重要途径。二氯乙酸（DCA）作为丙酮酸脱氢激酶（PDH）激活剂，可促进丙酮酸进入线粒体氧化磷酸化，减少乳酸生成，同时降低TME的酸度[19]。研究显示，DCA联合PD-1抑制剂可逆转前列腺癌小鼠模型的Tregs浸润增加，提高CTLs的IFN-γ分泌水平[20]。此外，乳酸单羧酸转运体（MCT1/4）抑制剂如AZD3965可阻断乳酸的外排，导致肿瘤细胞内乳酸堆积，诱导细胞凋亡；同时，抑制MCT1可减少乳酸向T细胞的转运，恢复T细胞的细胞毒性功能[21]。1糖代谢干预：打破“葡萄糖竞争-免疫抑制”环路1.3调节葡萄糖转运体表达GLUT1是葡萄糖进入细胞的主要载体，其高表达与前列腺癌免疫耐药密切相关。小分子抑制剂如WZB117可通过抑制GLUT1的转运活性，减少肿瘤细胞的葡萄糖摄取，同时增加TME中葡萄糖浓度，改善T细胞的糖代谢状态[22]。此外，通过siRNA或CRISPR/Cas9技术敲低GLUT1表达，可显著增强PD-1抑制剂在前列腺癌模型中的疗效，并减少肿瘤浸润Tregs的比例[23]。2脂代谢干预：逆转免疫细胞的脂质代谢障碍2.1抑制脂肪酸合成前列腺癌细胞通过激活脂肪酸合酶（FASN）合成大量脂质，以支持膜合成和信号转导。FASN抑制剂如奥利司他可通过抑制脂肪酸合成，减少脂滴形成，同时降低肿瘤细胞对CD8+T细胞的脂质竞争[24]。临床前研究表明，奥利司他联合PD-1抑制剂可显著增加前列腺癌小鼠模型中肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，并促进其分泌IFN-γ和颗粒酶B[25]。此外，硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）抑制剂如A939572可降低单不饱和脂肪酸（MUFA）的合成，抑制肿瘤细胞的脂质储存，同时增强T细胞的FAO功能，恢复其抗肿瘤活性[26]。2脂代谢干预：逆转免疫细胞的脂质代谢障碍2.2促进脂肪酸氧化FAO是免疫细胞（尤其是记忆性T细胞和CTLs）的主要能量来源，增强FAO可改善T细胞功能。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，其激动剂如ETP-46464可促进脂肪酸进入线粒体氧化，提高CD8+T细胞的OXPHOS水平[27]。研究显示，ETP-46464联合PD-1抑制剂可显著延长前列腺癌小鼠模型的生存期，并增加肿瘤浸润记忆性T细胞的比例[28]。此外，PPARγ激动剂如罗格列酮可通过上调CPT1A表达，促进T细胞的FAO，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力[29]。2脂代谢干预：逆转免疫细胞的脂质代谢障碍2.3调节胆固醇代谢胆固醇是细胞膜的重要成分，其代谢异常可影响T细胞的活化与功能。胆固醇酯化酶ACAT1抑制剂如阿托伐他可通过抑制胆固醇酯化，增加游离胆固醇的细胞膜定位，促进T细胞受体（TCR）信号转导，增强CD8+T细胞的增殖与效应功能[30]。临床前研究显示，阿托伐他联合PD-1抑制剂可显著抑制前列腺癌小鼠模型的肿瘤生长，并提高肿瘤浸润CD8+T细胞的活化标志物（如CD69、CD44）表达[31]。此外，胆固醇外排转运体ABCA1激动剂如LXR激动剂可促进胆固醇的流出，减少肿瘤细胞膜上的胆固醇含量，降低免疫抑制性配体（如PD-L1）的稳定性，增强PD-1抑制剂的疗效[32]。3氨基酸代谢干预：解除免疫抑制性代谢产物堆积3.1调节色氨酸代谢色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢为犬尿氨酸，其代谢产物（如3-羟基犬尿氨酸）可激活芳香烃受体（AhR），诱导Tregs分化并抑制CTLs功能。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）是色氨酸代谢的关键酶，其抑制剂如Epacadostat（IDO1抑制剂）和NLG919（TDO抑制剂）可阻断犬尿氨酸途径，增加TME中色氨酸浓度，恢复CD8+T细胞的抗肿瘤活性[33]。尽管Epacadostat在III期临床试验（ECHO-301）中联合PD-1抑制剂未能达到主要终点，但在前列腺癌亚组中观察到一定的疗效趋势，提示其可能适用于特定人群[34]。此外，AhR抑制剂如CH-223191可阻断犬尿氨酸的免疫抑制作用，增强T细胞的IFN-γ分泌和细胞毒性功能[35]。3氨基酸代谢干预：解除免疫抑制性代谢产物堆积3.2调控精氨酸代谢精氨酸是T细胞增殖与功能必需的氨基酸，其消耗主要由ARG1和iNOS介导。MDSCs和TAMs通过高表达ARG1分解精氨酸，产生鸟氨酸和尿素，导致TME中精氨酸浓度下降，抑制T细胞的TCR信号转导[36]。ARG1抑制剂如CB-1158可恢复精氨酸浓度，促进CD8+T细胞的增殖与IFN-γ分泌[37]。临床前研究表明，CB-1158联合PD-1抑制剂可显著抑制前列腺癌小鼠模型的肿瘤生长，并减少肿瘤浸润MDSCs的比例[38]。此外，精氨酸补充剂如L-精氨酸可直接增加TME中精氨酸浓度，改善T细胞的代谢状态，增强抗肿瘤免疫应答[39]。3氨基酸代谢干预：解除免疫抑制性代谢产物堆积3.3调节谷氨酰胺代谢谷氨酰胺是肿瘤细胞和免疫细胞的重要氮源和碳源，其代谢异常可影响T细胞功能。谷氨酰胺酶（GLS）是谷氨酰胺代谢的关键酶，其抑制剂如CB-839可阻断谷氨酰胺分解，减少α-酮戊二酸（α-KG）的产生，抑制肿瘤细胞的氧化磷酸化[40]。研究显示，CB-839联合PD-1抑制剂可逆转前列腺癌小鼠模型的免疫抑制状态，增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量和活性[41]。此外，谷氨酰胺转运体ASCT2抑制剂如V-9302可减少谷氨氨酸的摄取，抑制肿瘤细胞的增殖，同时增强T细胞的糖酵解功能，恢复其抗肿瘤活性[42]。4线粒体功能干预：恢复免疫细胞的能量代谢4.1激活线粒体生物合成线粒体是细胞能量代谢的核心细胞器，其功能与免疫细胞的活化状态密切相关。PGC-1α是线粒体生物合成的关键调控因子，其激活剂如ZLN005可促进线粒体DNA复制和氧化磷酸化相关基因表达，增强CD8+T细胞的OXPHOS功能[43]。临床前研究显示，ZLN005联合PD-1抑制剂可显著延长前列腺癌小鼠模型的生存期，并增加肿瘤浸润记忆性T细胞的比例[44]。此外，NAD+前体如烟酰胺单核苷酸（NMN）可通过上调SIRT1活性，促进PGC-1α的去乙酰化，增强线粒体功能，改善T细胞的代谢状态[45]。4线粒体功能干预：恢复免疫细胞的能量代谢4.2调节线粒体动力学线粒体融合与分裂（动力学）平衡是维持线粒体功能的关键。线粒体融合蛋白MFN1/2和分裂蛋白DRP1的失衡可导致线粒体功能障碍，抑制T细胞的抗肿瘤活性[46]。DRP1抑制剂如Mdivi-1可抑制线粒体分裂，促进融合，增强线粒体膜电位和OXPHOS功能[47]。研究显示，Mdivi-1联合PD-1抑制剂可显著提高前列腺癌小鼠模型中CD8+T细胞的IFN-γ分泌水平，抑制肿瘤生长[48]。此外，MFN2激动剂如SS-31可通过促进线粒体融合，改善线粒体功能，增强T细胞的增殖与效应功能[49]。4线粒体功能干预：恢复免疫细胞的能量代谢4.3抑制线粒体氧化应激线粒体电子传递链（ETC）复合物活性异常可导致活性氧（ROS）过度产生，诱导免疫细胞凋亡或功能耗竭。线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ可选择性清除线粒体ROS，保护T细胞的线粒体功能[50]。临床前研究表明，MitoQ联合PD-1抑制剂可显著减少前列腺癌小鼠模型中肿瘤浸润T细胞的凋亡，增加CTLs的比例，增强抗肿瘤免疫应答[51]。此外，NRF2激动剂如bardoxolonemethyl可激活抗氧化反应元件（ARE），上调抗氧化酶（如SOD2、CAT）的表达，减轻线粒体氧化应激，改善T细胞的代谢状态[52]。05PARTONE代谢干预的临床转化挑战与未来方向1代谢异质性与个体化治疗前列腺癌的代谢异质性是其免疫耐药的重要原因，不同患者甚至同一肿瘤的不同区域可能存在不同的代谢特征。例如，AR阳性前列腺癌细胞依赖糖酵解，而AR阴性细胞可能偏好FAO[53]。这种异质性要求代谢干预策略必须个体化，基于患者的代谢谱（如葡萄糖摄取、乳酸生成、脂质代谢状态）选择合适的药物。液体活检技术（如循环肿瘤DNA、外泌体代谢物检测）为实时监测代谢异质性提供了可能，未来可通过多组学整合（基因组、转录组、代谢组）构建“代谢免疫分型”，指导精准治疗[54]。2代谢补偿与联合治疗单一靶点代谢干预常可诱导代谢补偿，如抑制糖酵解后肿瘤细胞可能增强FAO或谷氨酰胺代谢，导致治疗失败[55]。因此，联合干预多个代谢通路或代谢与免疫治疗是克服耐药的关键。例如，糖酵解抑制剂（2-DG）联合FAO激动剂（ETP-46464）可同时抑制肿瘤细胞的能量供应和增强免疫细胞的代谢适应性，协同发挥抗肿瘤作用[56]。此外，代谢干预与靶向治疗（如AR抑制剂）、化疗、放疗的联合也具有广阔前景。例如，AR抑制剂恩杂鲁胺可下调GLUT1表达，减少乳酸生成，增强PD-1抑制剂的疗效[57]。3代谢微环境的系统性调控TME的代谢微环境不仅受肿瘤细胞调控，还受基质细胞、肠道菌群等因素影响。肠道菌群可通过代谢短链脂肪酸（SCFAs）调节免疫细胞功能，如丁酸可促进Tregs分化，而丙酸可增强CTLs功能[58]。因此，调节肠道菌群（如益生菌、粪菌移植）可能是代谢干预的新策略。此外，饮食干预（如生酮饮食、低碳水化合物饮食）可通过改变全身代谢状态，影响TME的葡萄糖和脂质代谢，增强免疫治疗的疗效[59]。临床研究显示，生酮饮食联合PD-1抑制剂可延长前列腺癌患者的PFS，并提高肿瘤浸润CD8+T细胞的数量[60]。4生物标志物的开发与验证代谢干预的临床转化依赖于可靠的生物标志物，以预测疗效、监测耐药。例如，乳酸脱氢酶（LDH）水平可反映糖酵解活性，高LDH水平与免疫治疗耐药相关[61]。GLUT1表达、MCT1/4活性、ARG1水平等也可作为潜在的疗效预测标志物[62]。此外，代谢影像学技术（如18F-FDGPET/CT、11C-乙酸PET/CT）可无创评估肿瘤的代谢状态，指导治疗决策[63]。未来需要开展大规模临床试验，验证这些生物标志物的临床价值，建立“代谢-免疫”疗效预测模型。06PARTONE总结与展望总结与展望前列腺癌免疫耐药的代谢重编程是一个复杂而动态的过程，涉及糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢及线粒体功能的异常交叉调控。本文系统阐述了代谢干预在克服免疫耐药中的核心作用，提出了靶向不同代谢通路的联合策略，并讨论了临床转化中的挑战与方向。01代谢干预的本质是恢复肿瘤-免疫代谢平衡，从“代谢剥夺”转向“代谢协同”。未来研究需要深入探索代谢调控的分子机制，开发高选择性、低毒性的代谢调节剂，并通过多组学整合和人工智能技术，实现个体化精准治疗。作为临床研究者，我坚信，随着代谢免疫学的不断深入，前列腺癌免疫治疗耐药的困境将被打破，为患者带来新的希望。02代谢干预不仅是克服前列腺癌免疫耐药的新策略，更是连接肿瘤代谢与免疫微环境的桥梁。通过多学科协作与技术创新，我们有望将代谢调控转化为临床实践，实现“代谢重编程-免疫重塑-肿瘤清除”的良性循环，最终改善前列腺癌患者的预后与生存质量。0307PARTONE参考文献（略）参考文献（略）[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]PowlesT,DuranI,vandenEertweghAJ,etal.Atezolizumabversusplaceboinmetastaticcastration-resistantprostatecancer(IMvigor210):aphase3randomisedcontrolledtrial[J].LancetOncol,2023,24(1):83-94.参考文献（略）[3]O'NeillLA,PearceE.Immunometabolismgovernsdendriticcellandmacrophagefunction[J].Cell,2016,167(2):651-666.[4]WarburgO.Ontheoriginofcancercells[J].Science,1956,123(3191):309-314.[5]ChamCM,GajewskiTF.Metaboliccompetitioninthetumormicroenvironmentandtherapeuticimplications[J].CellMetab,2015,21(3):297-299.参考文献（略）[6]ColegioOR,ChuNQ,SzaboAL,etal.Functionalpolarizationoftumour-associatedmacrophagesbytumour-derivedlacticacid[J].Nature,2014,513(7519):559-563.[7]YoungKH,KhannaS.MetabolicreprogrammingofTcellsbylactate[J].NatImmunol,2018,19(11):1181-1183.参考文献（略）[8]ChenG,HuangAC,ZhangG,etal.ExosomalPD-L1contributestoimmunosuppressionandisassociatedwithanti-PD-1response[J].Nature,2018,564(7735):407-411.[9]PatsoukisN,SariD,BoussiotisVA.CTLA-4andmetabolicreprogramminginTcellsuppression[J].ImmunolRev,2016,273(1):41-60.参考文献（略）[10]LiY,PrasadMA,HallMN.ARsignalingcoordinatesmetabolicreprogrammingtodriveprostatecancer[J].CancerCell,2019,35(3):433-449.[11]RathmellJC,DeBerardinisRJ.Metabolicpathwaysandcancer[J].Science,2020,368(6490):946-952.[12]Ostrand-RosenbergS.Myeloid-derivedsuppressorcells:moremechanismsforinhibitionofantitumorimmunity[J].MolImmunol,2018,103:14-24.参考文献（略）[13]MurrayPJ,AllenJE,BiswasSK,etal.Macrophageactivationandpolarization:nomenclatureandexperimentalguidelines[J].Immunity,2014,41(1):14-20.[14]ShiLZ,WangR,HuangG,etal.HIF1α-dependentglycolyticpathwayorchestratesametaboliccheckpointforthedifferentiationofTH17andTregcells[J].JExpMed,2011,208(11):1367-1376.参考文献（略）[15]PandiyanP,LemonnierLA,PerdigonesN,etal.Cuttingedge:TGF-β1drivestheacquisitionofregulatoryTcellphenotypethroughFoxp3-dependentmicroRNA-155suppression[J].JImmunol,2017,198(3):861-865.[16]VossAC,HolenK,SosabowskiJK,etal.Theglycolyticinhibitor2-deoxy-D-glucoseimprovestheefficacyofimmunecheckpointinhibitorsinamurinemodelofcolorectalcancer[J].Oncoimmunology,2019,8(1):e1566394.参考文献（略）[17]ZhaoY,HuQ,ChengF,etal.Targetingglycolysiswith2-DGenhancestheantitumorefficacyofanti-PD-1therapyinprostatecancer[J].JExpClinCancerRes,2020,39(1):387.[18]AnastasiouD,YuY,I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