小核酸药物行业市场前景及投资研究报告：罕见病常见病治疗范式

小核酸药物：从罕见病到常见病，治疗范式革命前夜Oligonucleotide

Drug:

OnThe

Eve

OfATherapeuticParadigm

Revolution2025年10月13日序言我们在2021年1月20日发布的报告《小核酸药物：小分子和单抗后的第三浪，未来可期》，认为小核酸药物凭借其直击“不可成药”靶点、高研发效率及长效优势，有望成为小分子、抗体药物后的第三大药物类型。我们复盘行业发展：

符合或超预期的：①小核酸药物突破常见病，Inclisran大卖，3年累计销售12亿美元；②2022年至市7款siRNA/ASO新药，解决未满足需求；③长效是小核酸药物最大差异化优势，目前Alnylam、舶望制药等公司已经探索q6-12M给药的可能性。

不及预期的：①双抗和ADC接棒单抗，小核酸药物在CNS等肝外领域受挫；②ASO商业化前景低于预期，在慢病领域给药便利性不及siRNA，在肿瘤领域进展缓慢。行业研发趋势向siRNA倾斜。③基因疗法不及预期，竞争格局好于预期。我们认为多个科学证据、BD交易趋势显示，小核酸药物市场已至爆发临界点。建议关注布局差异化递送技术、靶点的企业，关注潜在BIC/FIC交易机会。海外企业：Alnylam、Arrowhead、Avidity、ADARx等；国内企业（非上市）舶望制药、靖因药业、圣因生物、大睿生物、苏州瑞博、浩博医药等；（上市）石药集团、恒瑞医药、中国生物制药、君实生物、悦康药业、腾盛博药、华东医药、信立泰、迈威生物等。

（不分先后）①肝内常见病未来5年有望出现多个革新治疗范式的药物。这些药物主要聚焦降脂血新获益靶点、降血压、乙肝三大适应症。②新修饰技术初步证明肝外靶向可行。在最难突破的CNS领域，C16/VP修饰技术在人体数据层面证明小核酸靶向肝外可行。③新偶联技术未来2年有望在肝外实现商业化。肌肉领域，抗体偶联小核酸先导药物已经进入III期临床，II期临床数据获益显著。④新联用策略在减肥赛道动物试验数据积极。ALK7

siRNA联合替尔泊肽在小鼠模型中显示，减重效果增强，肌肉流失减少。⑤MNC

BD交易活跃度达到历史高点。目前临床阶段的FIC药物基本都被MNC买下，其渴求不止于成药，包括收购公司、合作biotech共同探索临床前药物和筛选靶点，包括礼来、诺和诺德、诺华、赛诺菲、艾伯维等。Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

2资料：《小核酸药物：小分子和单抗后的第三浪，未来可期》，国际回顾2021年我们对行业的判断小核酸药物成功由罕见病突破至常见病Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

3小核酸药物公司市值变化反映技术进程2021年底，Alnylam

203亿美元，Arrowhead

69亿美元，Ionis

43亿美元，Sarepta

78亿美元。2025/8/21，Alnylam

601亿美元，Arrowhead

28亿美元，Ionis

68亿美元，Sarepta

20亿美元。2021年小核酸药物公司市值分化尚不明显，4年后拉开10x差距。市值高增长的Alnylam是因为在TTR和降脂血赛道研发了两个爆款药物，验证了GalNAc肝内递送平台。ASO进展不及siRNA，siRNA安全性和长效优势突出。小核酸药物公司的市值变化反映技术从概念验证到商业化进程2016年，安全性事件Alnylam：Revusiran（靶向TTR

siRNA/第一代GalNAc）

ph3治疗组患者率异常偏高，临床中止。公司坚持继续开发LNP和GalNAc递送技术。到2021年，GalNAc递送升级第二代，肝靶向常见病获批Alnylam：2018年，

Patisiran治疗hATTR获批（LNP）。2019年，肝卟啉症药物Givosiran获批，GalNAc进入第二代。然后呢？到2025年，行业尝试肝内和肝外其他常见病，获批药物出现商业化爆款（0到1）GalNAc的肝内递送被验证后，行业进入适应症开拓时代，肝内（降脂血、降血压、乙肝、MASH）、肝外（肾病、AMD、AD）推入ph2/3临床。7006005004003002001000随后2018-2021年间，治疗DMD（肌肉）、AHP（肝脏）、PH（肝脏）的siRNA/ASO罕见病药物陆续获批。Arrowhead：ARC-520（靶向HBV抗原siRNA）ph2阶段，非临床灵长类动物毒理学研究中出现2021年12月，FDA批准了Alnylam/诺华的Inclisiran用于降脂血（PCSK9/高胆固醇血症及混合性血脂异常/GalNAc

）。Alnylam：2022年前后上市两款药物成爆款，3年时间，第二代ATTR药物Amvuttra

销售额10亿美金（2024），Inclisran

8亿美金（2024）。案例，FDA叫停所以使用该递送平台的临床。2013201420152016201720182019202020212022202320242025Alnylam(siRNA)Arrowhead（siRNA）Ionis（ASO）Sarepta（ASO）Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

4资料BBG，：Alnylam和Arrowhead官网，国际机制：作用于基因层面，从源头治疗疾病小核酸药物：由十几到几十个核苷酸串联而成，典型siRNA和ASO作用机制对比主要包括两部分，1）经修饰的核糖、骨架、碱基组成的活性成分，2）递送系统，Linker（连接基团）以及靶向特定受体的配体（如GalNAc、抗体、多肽）。机制：小核酸药物通过碱基互补配对原则，特异性地靶向细胞内的mRNA、pre-mRNA等，从而调控蛋白质的表达，治疗疾病。肝细胞细胞质细胞核分类：本篇报告主要探讨两个较为成熟的分类，包括siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核苷酸）。••siRNA是双链，在细胞质发生作用，通过RISC机制降解靶mRNA；ASO是单链，在细胞核或细胞质发生作用。通过RNase

H1机制降解靶mRNA或通过空间位阻调节pre-mRNA剪接。内体Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

5资料：ACS

Omega

2021，国际优势：开发难度降低，靶点数量翻倍，长效五大类药物全面对比，小核酸药物的优势主要体现在：开发难度降低，靶点数量翻倍：已知致病基因序列即可设计药物，针对无药可治的罕见病，潜在靶点数千。长效：依靠siRNA

RISC可循环使用的机制，siRNA可实现最长6个月给药，部分前沿平台尝试6-12个月给药，可以解决慢性病长期服药、口服药物依从性差、夜间指征波动、药物相互作用、耐药等缺点。五大类药物全面对比类型分子量本质小核酸5-25kDa小分子<1

kDa多肽1-10kDa抗体～150kDa大分子蛋白质蛋白质ADC>150kDa短链核苷酸有机化合物蛋白质短链氨基酸蛋白质抗体+连接子+毒素细胞作用维度研发特点持续时间研究靶点优势mRNA/pre-mRNA序列已知即可设计长效（3个月到1年）数千个大量化合物筛选短效合成相对简单短效依赖生物制备技术

结构复杂、需优化中长效，数周～400个中长效，数周~80个～700个较少，集中GLP-1R特异性高、安全稳定性靶点广、效果持久

口服方便，成本低递送系统

脱靶毒性、耐药高特异性精准强效挑战入胞、免疫原性稳定性、毒性Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

6资料：Mol

Ther，Cell

Metab，PharmacolRev，国际市场：Alnylam将GalNAc迭代极致，Ionis探索大量靶点siRNA9月，罗氏/Alnylam高血压AGT药物进入ph3ASO迭代GalNAc（IKARIA，深度超长抑制）验证用GalNAc递送ASO适配体7月，浩博医药HBV药物进入Ph3验证siRNA常见病商业价值迭代GalNAc（ESC增强稳定化学）验证效果更佳的GalNAc递送（STC标准模版化学）12月，Ionis/AZATTR-PN药物上市7月，Alnylam第三代ATTR药物验证LNP递送Nucresiran

Ph312月，SareptaDMD药12月，Alnylam/诺华高胆固醇血症药物上市9月，诺和诺德/AlnylamPH1药6月，IonisSCN2A癫痫进入ph3迭代GalNAc（ESC+，追求半年-1年给药）物上市物上市12月，Inois/Biogen

SMA药10月，Ionis/AZATTR-PN药物上市11月，Alnylam肝卟啉症药物上市11月，Alnylam/DicernaPH1药8月，8月，6月，Archemix/安斯泰来地图状萎缩药物上市Ionis/大冢遗传性血管性水肿药物上市Avidity面肩肱型肌营养不良症DUX4/TfR1进入ph3物上市物上市6月，SareptaDMD药物上市8月，Alnylam/赛诺菲ATTR-PN药物上市5月，3月，日本新药DMD药物上市12月，SareptaDMD药6月，Alnylam/赛诺菲ATTR-CA4月，IonisALS药物上12月，Ionis/诺华家族性高乳糜微粒血症药物上市3月，Alnylam/赛诺菲血友病药物上市3月，AlnylamHBX药物进入ph3Ionis家族性高乳糜微粒血症药物上市物上市药物上市市2016201820192020202120222023202420252025重要进展Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

7资料：公司官网及公告，国际已上市的小核酸药物中Amvuttra和Leqvio最具潜力从已上市小核酸药物的布局来看，TTR和高脂血症赛道最有机会诞生50亿美金以上药物。Alnylam研发的Amvuttra已经过1次迭代，因3个月给药一次、神经和心肌双重获益、较好的安全性，正处于快速放量期。其第三代药物Nucresiran，25/7已启动III期临床，旨在实现超长TTR抑制（q6M）。Ionis等公司短期较难追赶。高脂血症是小核酸药物中目前唯一商业化的常见病，Leqvio

2024年销售额近8亿美元。全球小核酸药物治疗慢病呈现“大量企业布局高脂血症、进度较快企业研发其他靶肝慢病、少数玩家挑战肝外”的格局。药品厂家类型适应症首次上市收入（亿美元）202217.9202317.49.5202415.7Spinraza

(Nusinersen)PMOsInois/

BiogenSareptaASO/SMN2/鞘内注射ASO/exon

51/53/45/静脉siRNA/TTR/GalNAcsiRNA/PCSK9/GalNAcsiRNA/ALAS1/GalNAcsiRNA/TTR/LNPSMADMD2016/122016/98.40.91.11.75.60.79.79.77.52.62.51.70.90.2Amvuttra

(Vutrisiran)Leqvio

(Inclisiran)Givlaari

(Givosiran)Onpattro

(Patisiran)Oxlumo

(Lumasiran)Wainua

(Eplontersen)Alnylam/

赛诺菲Alnylam/

诺华AlnylamATTR-CA高脂血症肝卟啉症ATTR-PNPH12022/65.62021/12*US2019/112018/83.62.2Alnylam/赛诺菲Alnylam/

DicernaIonis/AZ3.6siRNA/HAO1/GalNAcASO/TTR/GalNAc2020/112023/122018/101.1ATTR-PNATTR-PNTegsedi

(Inotersen)Ionis/PTCASO/TTR/皮下注射0.3资料：公司官网及公告，国际；注释：SMA（脊髓性肌萎缩）、ATTR-CA（转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病）、ATTR-PN（转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）；PH1（1型原发性高草酸尿症）；DMD（杜氏肌营养不良）Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

8ASO不及预期的原因：给药便利性不及siRNA在GalNAc肝靶慢病方面，siRNA以长效给药的便利性优势胜出。Ionis在PCSK9降脂血方面进展缓慢。与AZ合作的ION449

ph2b试验，尽管降低LDLC的效果（LDL-C

-62%）略优于Inclisran（LDL-C

-50%），但需要每个月给药，使得患者依从度远不及Inclisran每6个月给药。2024年AZ公告停止研发。Inclisran（ALN-PCSSC）AZD8233（ION449）厂商交易AlnylamIonis2019年诺华通过收购The

Medicines获得了当时处于ph3的该药物，对价97亿美元2015年阿斯利康与Ionis达成合作授权协议靶点适应症PCSK9高胆固醇血症PCSK9高脂血症类型siRNAASO配体/载体里程碑GalNAcGalNAcEMA批准上市2020-12；FDA批准上市2021-12ORION-10、ORION-11（N=3178）美国、欧洲III期284mg，皮下，q6M给药540天LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）相对基线变化ORION-10：LDL-C（510天）-54%（95%CI）ORION-11：LDL-C（510天）-50%（95%CI）不良反应轻微Ph2b试验完成2022-07SOLANO（N=411）ph2b

MRCT60mg，皮下，q1M给药28周LDL-C相对基线变化关键临床给药方式主要终点药效LDL-C降低约62%安全性不良反应轻微Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

9资料：诺华、阿斯利康公告，国际ASO过去安全性不及siRNA，但迭代产品有所改善ASO过去进展缓慢的另一原因是安全性，但新一代产品表现出更好的安全性和耐受性，逐渐弥补和siRNA的差距。2018年FDA批准了Ionis的ATTR-PN药物Inotersen，但因血小板减少症和肾小球肾炎风险被附带黑框警告，上市后销售额受到显著影响。其迭代产品Eplontersen显示出更好的安全性和耐受性，临床获益显著。Patisiran（第一代）Alnylam2014年赛诺菲通过子公司（健赞）就该药物达成战略合作TTR（血清转甲状腺素蛋白）Vutrisiran（第二代）Eplontersen（第二代）厂商交易AlnylamIonis2021年，阿斯利康宣布与Ionis就该药物达成超35亿美元的协议TTR与赛诺菲合作靶点TTRATTR-PN（转甲状腺素蛋白淀粉样

ATTR-CM（转甲状腺素蛋白淀粉样适应症ATTR-PN变性多发性神经病）siRNA变心肌病）siRNA类型配体/载体里程碑关键临床给药方式主要终点ASOGalNAcFDA获批2023-12LNPGalNAcFDA获批2018-8FDA获批2025-03（ATTR-CM）HELIOS-B（N=655）III期25mg，皮下，q3M给药36个月APOLLO（N=225）III期0.3mg/kg，IV，q3W给药18个月mNIS+7评分相对基线变化NEURO-TTRansform（N=168）III期45mg，皮下，q4W给药35周mNIS+7、NorfolkQoL-DN评分mNIS+7:-9.0（95%CI，-13.5to

-4.5）NorfolkQoL-DN:-11.8（95%CI，-16.8to

-6.8）全因率和复发心血管事件HR=0.718（95%CI，0.555-0.929）风险降低三成，显著获益药效mNIS+7

-6.0±1.7（PBO28.0±2.6）安全性安全性和耐受性良好安全性和耐受性良好安全性和耐受性良好Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

10资料：赛诺菲、阿斯利康公告，国际关注：罕见病验证靶点和递送，常见病打开市场空间过去10年，小核酸领域主要完成了肝内靶点和递送系统的概念验证，未来逐渐复制肝内靶点的科学成果。肝外整体处于概念验证阶段，主要在于递送系统的有效性验证，当前我们已经观察到一些积极数据。因此，肝内扩大“战果”，肝外递送技术突破，将持续证明小核酸药物的潜力。我们认为，罕见病验证靶点和递送，常见病打开市场空间是小核酸药物的核心逻辑。挑战在于，不同器官都需要针对性的递送系统，行业机遇与风险并存，递送平台的先进性和差异化是未来小核酸药物公司的核心价值所在，这一点并不同于其他药企。小核酸药物研究的核心逻辑

小核酸药物关注药物成功率和商业化潜力肝靶向非肝靶向有效性靶点选择两个维度。药物成功率主要取决于靶点的选择和递送平台的有效性。商业化潜力主要关注疾病市场空间和竞争格局。药物成功率商业化潜力

相较其他药物，递送技术在小核酸药物概念验证中占据前所未有的核心地位。因为小核酸分子稳定性差、穿透细胞膜能力弱，其发展一直受限于递送系统。递送平台市场空间竞争格局安全性小核酸药物给药频率Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

11资料：国际国际布局：先行者奠定肝内优势，后发者更关注肝外肝内：关注1）乙肝Ionis

ph3；Alnylam/Arrowhead

ph2；2）高血压

Alnylamph3，Ionisph2；3）MASH。肝外：关注1）肌肉：FSHD、DM1、MG；2）肾脏：IgAN、aHUS；3）神经：HD、AD；4）眼科：AMD。Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

12资料：Insight，国际；注释：不完全统计。中国布局：围猎高脂血/乙肝/高血压，少数参与肝外肝内：关注1）高脂血症：靶向ANGPTL3、Lp(a)

的潜在BIC或follower，与PCSK9差异化竞争，包括舶望、君实等。2）高血压：中国高血压AGT靶点小核酸药物竞争相对激烈，但大多处于ph1。进展最快的是舶望授权诺华的BW-00163。3）乙肝：国内最快为浩博医药AHB-137，25/7已推入ph3；需要持续关注舶望、恒瑞、瑞博、腾盛博药产品的药效。中国乙肝市场大，有望诞生大单品。肝外：关注国内公司肾病领域进度快，其他潜在药物大多处于临床前，包括CNS、肌肉、肥胖等领域，与国际热点方向一致。Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

13资料：Insight，国际；注释：根据不完全统计。前沿：量变到质变，双靶点小核酸药物可能成为热点2025年9月迈威生物Newco出海其双靶点小核酸药物、曾任Alnylam

CEO的John

Maraganore再次创业，愿景通过每年给药一次的双靶点RNAi，降低人们一生的动脉粥样硬化性心血管风险（ASCAD），引起市场关注。由于现有小核酸药物仅通过编码特定序列针对某个特定疾病或疾病的某段致病基因，导致临床获益有限，荟萃研究中，我们发现近几年双靶点小核酸药物热度攀升，前沿产业端积极布局。我们认为，降脂血赛道降低LDL-C和甘油三酯、降压/降脂/减肥、肾脏疾病等领域多重获益的药物将越来越受到市场关注。公司药物SA1211靶点HBV+PD-L1AGT+PCSK9IL33+TSLPCFB+MASP2NA阶段申请临床2025/8临床前适应症乙肝类型siRNAsiRNAsiRNAsiRNAsiRNARNAi苏州时安生物广州必贝特Arrowhead前沿生物BEBT-701IL33/TSLP

siRNAFB7011高血压、高脂血症临床前慢性阻塞性肺病、哮喘IgA肾病、自身炎症性疾病血脂异常、降低心血管事件风险降胆固醇、降血压临床前迈威生物2MW7141NA临床前Corsera

Health圣诺医药AGT+PCSK9TGF-β1/COX-2临床前STP705ph2鳞状细胞原位癌、基底细胞癌RNAiForfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

14资料信息仅供参考：相关公司官网，国际；注释：表格仅列举部分近3年活跃的研究或管线，递送平台：成药核心因素，关注工程学能力和差异化1）序列设计：关注与靶基因的匹配和GC含量（35-55%）。2）核苷酸修饰：目的是增加对核酸酶的抗性、增强与靶标的亲和力、改善药代动力学特性、减少促炎反应。①骨架：主要修饰磷酸基团；②核糖：主要修饰2号位羟基；③碱基：携带遗传信息，修饰较少。3）Linker：需要平衡稳定性和可裂解性，不干扰药物活性。4）配体/载体：连接糖类（GalNAc）、LNP、病毒、抗体、多肽、适配体或外泌体，与细胞表面特异性受体结合，介导内吞。抗体、多肽偶联的小核酸药物在肝外递送潜力较大简单骨架修饰替代骨架修饰小核酸药物需要平台型技术，是多个“零件”协整共同作用的结果序列设计修饰骨架核糖碱基硫代最常见，增加核酸酶抗性、降低亲水性，促进与血清蛋白结合、延长循环半衰期递送平台核糖修饰-2’羟基核糖修饰-桥连核酸Linker配体/载体提高靶标亲和力和稳定性、更短序列仍保持特异性Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

15资料：EMBO

J.2023

Nov2，国际递送平台：Alnylam引领肝内递送，将药效迭代极致小核酸药物研发面临最大的三个瓶颈，即3个“E”。Entry（富集和细胞摄取）、Escape（内体溶酶体逃逸）、Efficacy（体内效力表现）。在过去的十几年里，Alnylam在GalNAc偶联技术掀起了一场革命。药效（Potency）提升了约10000倍（从100

mg/kg到接近0.01

mg/kg）。当效力达到极高水平后，行业的研究重点已经从“如何让药物更有效”转向了“如何让药物更安全、更精准”（提升Specificity）。小核酸递送技术不断提升药效和特异性IKARIATM•

STC（标准模版化学修饰）：第一代成熟、可规模化的GalNAc-siRNA平台。•

ESC（增强稳定化学修饰）：当前大多数已上市的GalNAc-siRNA药物所基于的平台。增强稳定性、高效释放、降低脱靶效应。•

Advanced

ESC/ESC+：极致效力、更高特异性、更长久药效。•

IKARIATM：开发新型配体，实现肝外递送（肺部/肌肉/脂肪等），可能因更高的特异性而进一步提高给药剂量，以达到超长间隔给药（每年一次）。Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

16资料：Alnylam，Nat

Biotechnol

40,

641–650

(2022)，注释：ED50表示半数有效量国际；递送平台：最先进技术有望实现“一年一针”超长药效是小核酸药物目前以及未来相较传统药物最大的差异化优势。Advanced

ESC平台通过化学修饰的升级，只需十分之一的剂量，且仅注射一次，相比STC“天给药”或“周给药”已经大幅提升。如图，对于同一靶点序列，采用Advanced

ESC的小核酸药物在人体试验表现为更长的作用持续时间。Advanced

ESC对比STC，给药频率大幅缩短（Ph1人体试验）Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

17资料：Alnylam，国际递送平台：C16/VP修饰有挑战肝外潜力为了给药CNS、眼睛和肺部，Alnylam正在开发基于十六烷基（C16）片段作为亲脂配体的替代共轭方法，通过将C16

修饰于

siRNA

正义链

N6

位（最优位点），结合

5‘-乙烯基膦酸酯（VP）修饰（增强

RISC

结合）。2022年Alnylam发布的研究成果，首次系统验证了C16共轭技术可实现siRNA在CNS、眼、肺的高效递送，解决肝外组织靶向瓶颈；且C16修饰与现有siRNA化学优化（如VP、GNA）协同，提升药效、稳定性和安全性。C16/VP修饰的siRNA修饰类型功能解决的问题亲脂性递送：增强siRNA与细胞膜的亲和力，实现肝外组织

膜、难以到达肝外靶器官的问解决siRNA无法有效穿透细胞C16（十六烷基）（CNS、肺、眼）靶向题增强沉默效果：确保能被RISC复合体正确识别和加载解决天然5’-磷酸在体内不稳定、易被降解的问题VP（乙烯基磷酸酯）Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

18资料：Alnylam，Nature

Biotechnology

2022，国际递送平台：C16/VP修饰用于CNS治疗的人体数据积极目前Alnylam靶向CNS和眼睛的siRNA药物与再生元深度合作。针对APP的C16-siRNA已经推进至临床，用于治疗早发AD、脑淀粉样血管病（CAA）、亨廷顿舞蹈症和渐冻症，CAA和EOAD已经读出药效和安全性积极的人体数据；眼部和肺部靶点（如TTR、Sod1）处于临床前开发阶段，临床前NHP或小鼠数据积极。我们认为，这些早期数据一定程度上展示C16-siRNA有潜力在CNS、眼睛、肺部靶标实现安全、有效、持久的沉默。药物进展药效/持续时间2025AAIC

ph1

EOAD100mg单次，N9，M1（aAPPβ-84%），M10（aAPPβ-61%）药效持续；50mg/Q6M，N10M1二次给药后-84%。安全性MivelsiranPh2/24-05

CAA/中期数据积极。中度

轻度，主要与穿刺反应有关，无重度不良反应MivelsiranALN-HTT02Ph1/22-01

EOADPh1/24-10

HDCNS在>90%的深度抑制阶段亦无不良反应2024EHDN

NHP

Q3M二次，中/高剂量组HTT蛋白清除率（PD）>80%临床前NHP，靶向TTR，相比无C16修饰，实现剂量依赖的显著强效沉默（>80%），100μg/300μg持续6个月，未观察到眼部毒性。眼睛肺部临床前小鼠，靶向Sod1，10mg/kg

组2个月剂量依赖性的沉默（57%）Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

19资料：Alnylam，Nature

Biotechnology

2022，AAIC，EHDN，国际递送平台：肌肉递送的组合式创新，关注AOCAOC指寡核苷酸偶联抗体，将寡核苷酸连接在特定抗体或片段上，让抗体作为“导航系统”，将小核酸精准递送到特定细胞或组织，从而解决小核酸药物在体内递送，尤其是肝外组织递送方面的难题。Avidity首次证实了AOC的确能成功将

siRNA

靶向递送至人类肌肉组织，为肝外递送打开了更广阔的思路。公司先导产品AOC

1001（del-desiran）旨在治疗肌强直性营养不良1型（DM1）。其利用靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的抗体，将靶向DMPK

mRNA的siRNA递送至肌肉组织，2024年已启动ph3临床，截止目前完成入组。未来2年AOC领域有望出现首个商业化产品。Avidity预计2026H2在美国、欧洲、日本提交AOC

1001的上市申请。公司受到市场大量关注，据2025年8月FT消息，诺华正在评估收购Avidity的可能性。AOC

1001的三组件结构AOC

1001

4mg/kg

ph2

Open-Label试验结果（）Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

20资料：MDA

Clinical

&Scientific

Conference

2024，FinancialTimes，国际竞争格局：肝内拥挤，肝外有更大的差异化空间全球进入临床阶段的小核酸新药，主要围绕高脂血症、DMD、MASH、HBV和高血压。目前MASH和高血压尚未有获批小核酸药物，有望成为下一个肝内递送突破的里程碑，建议关注全球较快临床进展。中国呈现高脂血症、HBV和高血压高热度，DMD和MASH领域竞争格局相对友好。相较全球，中国在小核酸药物领域尽管后发，但重点押注了成功概率更高的siRNA赛道，布局ASO领域的公司相对较少。全球小核酸临床新药布局TOP15/siRNA+ASO中国小核酸临床新药布局TOP15/同前高脂血症32高脂血症乙型病毒性肝炎高血压21肌营养不良症代谢功能障碍相关脂肪性肝病乙型病毒性肝炎高血压22121413139IgA肾病55降低心血管风险代谢功能障碍相关脂肪性肝病肝癌阵发性睡眠性血红蛋白尿症C3肾小球病实体瘤IgA肾病肌萎缩侧索硬化症肥胖胰腺癌年龄相关性黄斑变性淀粉样变性10222222222299888亨廷顿舞蹈病淀粉样变性肌萎缩侧索硬化症膜增生性肾小球肾炎血栓形成/栓塞血脂异常72型糖尿病结直肠癌肝癌666上市NDAph3ph2ph1上市NDAph3ph2ph1Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

21资料：Insight，国际；注释：图表统计了处于积极状态的临床及商业化阶段药物，若海外药物在中国开展临床，则纳入中国市场统计并与全球重叠降脂血赛道来自口服药物的竞争预计加剧靶向PCSK9的多技术路线siRNA、多肽、小分子在3-4年后将进入同台竞争的局面。默沙东明星药物Enlicitide上市在即，药效不弱于注射剂；阿斯利康的AZD0780在2025年读出了积极的ph2b数据。Inclisran（ALN-PCSSC）AlnylamEnlicitide

(MK-0616)默沙东AZD0780阿斯利康PCSK9高脂血症小分子化药厂商靶点适应症类型PCSK9高胆固醇血症PCSK9高胆固醇血症环状多肽/siRNAGalNAc配体/载体/EMA批准上市2020-12；FDA批准Ph3首例入组25-06（心血管二级、一级风险）；Ph2试验结果25-03AZURE-Outcomes（N=15100）III期PURSUIT

（N=428）IIb期1mg/3mg/10mg/30mg，口服，q1d给药12周LDL-C相对基线变化PURSUIT：LDL-C，1mg/3mg/10mg/30mg

-35%/-38%/-45%/-51%里程碑Ph3试验完成2025-07上市2021-12ORION-10、ORION-11（N=3178）美国、欧洲III期关键临床CORALreefLipids（N=2912）III期给药方式主要终点284mg，皮下，q6M给药540天LDL-C相对基线变化20mg，口服，q1d给药24周LDL-C相对基线变化ORION-10：LDL-C（510天）-54%ORION-11：LDL-C（510天）-50%药效CORALreefLipids：LDL-C

-60%安全性年费用安全性和耐受性良好USD7024（US）安全性和耐受性良好-安全性和耐受性良好-Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

22资料：Alnylam、MSD、AZ公告，2025

WellsFargo

Healthcare

Conference，ACC2025，D，

国际从竞争到竞合，小核酸联用GLP-1更有想象空间Arrowhead在肥胖治疗领域开启新的探索，小核酸联用GLP-1有潜力实现1+1>2的减重效果。2025年9月，根据公司在Obesity

Science

&

Innovation

2025公布的数据，动物试验表明ALK7-siRNA联用替尔泊肽能够提高减重降幅效果、保留更多肌肉、维持长时间的血糖控制，相比单药有显著获益。该药物ARO-ALK7在2025-04已在新西兰开启关于肥胖症的I/II期临床，有较好的临床前景。ALK7

siRNA联合替尔泊肽（Tirzepatide）在DIO小鼠模型中，增强减重效果，减少肌肉流失Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

23资料：Obesity

Science

&Innovation

2025，Arrowhead，国际肌肉领域的基因疗法迭代，难复制的个例美国公司Sarepta专注于ASO和基因疗法，在杜氏肌营养不良（DMD）治疗领域处于领先地位。其核心4款商业化产品，包括3款ASO药物如下图，以及基因疗法Elevidys。Elevidys

2024财年销售额8亿美元。向siRNA转型，基因疗法的安全性风险难把控。2024年11月Sarepta宣布与

Arrowhead合作，支付8亿美元首付款，此外还有高达100亿美元的里程碑付款，获得Arrowhead

TRiM™平台的7个在研项目（5个临床阶段+2个临床前）的全球独家权益，以及为最多6个新靶点开发药物的权利，涉及FSHD、DM1、SCA2、IPF、HD领域。Sarepta

2024-2025销售情况药品适应症获批时间机制EXONDYS

51FDA

2016-09用专有的磷酰二胺吗啉代寡聚物（PMO）化学和外显子跳跃技术，旨在“跳过”DMD基因中的特定突变外显子，从而产生功能更完整的抗肌萎缩蛋白VYONDYS53AMONDYS45FDA

2019-12FDA

2021-02DMD一款AAV病毒载体基因疗法，通过单次输注将编码抗肌萎缩蛋白的转基因递送到体内，从根源上解决蛋白缺失问题ELEVIDYSFDA

2023-06Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

24资料现第二例与治疗相关的致死性急性肝衰竭，FDA添加为黑框警告，7月公司宣布战略重组计划。：Sarepta公告，国际；注释：安全性事件再出，2025年6月Sarepta宣布Elevidys出来自基因疗法的竞争较弱安全性、高成本和生产难度让基因疗法在可预见的时间里难以成为广泛应用的药物。由于CRISPR/AAV递送的安全性问题，高成本和生产难度问题，实际基因疗法发展更慢于小核酸药物，仍集中于超罕见病。SpinrazaIonis/BiogenSpinraza（高剂量试验）ZolgensmaRegenxbio/诺华厂商靶点Ionis/BiogenSMN2SMN2SMN1适应症类型配体/载体里程碑关键临床SMA（脊髓性肌萎缩症）SMAASO/SMA基因疗法ASO/腺相关病毒9型（AAV9）FDA获批上市2019-05STR1VE（N=21）III期IV，1.1×

10¹⁴载体基因组/kg，一次18个月龄时能否独立坐立至少30秒

；14个月龄无事件生存率EFSFDA获批上市2016-12CHERISH（N=126）III期高剂量Ph3结果公布2025-06DEVOTE（N=40）III期鞘内，12mg，63天内4次注射达

鞘内，高剂量组，50mg负荷剂量2次间到负荷剂量，q4M维持剂量

隔14天+28mgq4M维持剂量第15个月，HFMSE功能性运动量

第6个月，B关键组：CHOP-INTEND评分给药方式主要终点表

评分较基线的变化较基线变化；C扩展组：HFMSE结论：高剂量方案展现出更快的神经保护作用，并能突破长期标准治疗患者的平台期，安全可控EFS：68%（13/19）30s：48%（10/21）药效EG

+4.0；CG

-1.9，积极多数与腰椎穿刺操作相关，如头痛、背痛、呕吐等Y171万美元/Y2-n

35万美元高剂量组与标准剂量组的总体不良事件发生率相似，未发现剂量依赖毒性Y171万美元/Y2-n

35万美元发热、上呼吸道感染，部分患儿出现肝转氨酶升高、血小板减少210万美元安全性年费用USForfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

25资料：Biogen、诺华公告，GoodRx，国际市场空间：慢病突破主要关注肝内大适应症在慢病领域，建议关注患者人群大、临床进展快、有增量获益和未满足需求的领域，主要包括高血压、血脂异常、AMD和慢性乙肝。肾病可能较快突破，但仍需关注延缓肾功能下降的终点获益效果和竞争格局。神经领域主要关注使用新修饰方法如C16/VP的人体临床数据推进情况，但招募速度可能导致临床进展较慢。Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

26资料：WHO和GBD数据库，Alnylam、Ionis、诺华等相关公司公告，

国际市场空间：罕见病领域关注新递送方式验证和新靶点罕见病领域，建议关注AOC药物获批进展，及其未来靶向其他器官或常见病的潜力；以及Alnylam补体C5靶点在重症肌无力和阵发性睡眠性血红蛋白尿症领域的药效和安全性，有望提高小核酸药物市场C5、C3、CFB等补体靶点的活跃度和关注度。Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

27资料：WHO和GBD数据库，Alnylam、Ionis、诺华等相关公司公告，

国际第二部分：改变治疗范式的潜在革新性药物Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

2810款未来5年有望商业化的革新性药物Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

29资料：ClinicalTrails，CDE，国际高血压：变革治疗范式，临床数据读出逐步验证靶向AGT进展最快的是Alnylam/罗氏的Zilebesiran，尽管KARDIA-3临床的3M

SBP数据p值不显著，但可能因采取多重检验校正严格统计，以及选择心血管高危、难治性高血压患者有关。公司在6个月24小时动态收缩压和夜间收缩压看到统计学意义显著性，因此公司认为现有证据足够支持进入下一阶段。并开展了11000人的大规模III期心血管结局试验（ZENITH）。我们认为，靶向AGT的降压小核酸药物在特定人群和联用方面具有较大潜力。海外企业Zilebesiran中国企业BW-00163舶望制药药物厂商Alnylam2023年授权罗氏/中外，upfront

3.1亿美元，交易总额28亿美元AGT交易靶点2024年授权诺华AGT高血压siRNAGalNAc适应症类型降低高血压患者的心血管风险，高血压siRNA配体/载体里程碑关键临床给药方式主要终点药效GalNAc最早ph3临床公示2025-09KARDIA-3（N=270）II期海外临床进入ph2，2025-03NCT06905327（N=56）I期150/300/600mg，皮下，单次安全性评估300/600mg，皮下，单次半年3M和6M诊室SBP（收缩压）相对基线变化3个月：300mg：SBP-5.0mmHg

vs.PBO；600mg：SBP-3.3mmHg

vs.PBO6个月：300mg：SBP-3.9mmHg

vs.PBO；600mg：SBP-3.6mmHg

vs.PBO。尽管单药组未达到统计学意义，但仍然显示了安全的降压获益，尤其对服用利尿剂患者获益显著增强。-安全性大多不良事件（如高钾血症、肾功能障碍和低血压）为轻中度-Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

30资料：European

Society

ofCardiologyCongress

2025，罗氏官网，国际高脂血：关注有独立获益的靶点APOA/Lp(a)靶向APOA/Lp(a)（载脂蛋白a/脂蛋白a）的小核酸药物主要通过降低血液中Lp(a)的浓度，降低动脉粥样硬化和血栓形成的风险。尽管靶向PCSK9的药物已经上市，但降Lp(a)对残余风险的降低获益仍具备较好价值和市场空间。全球进展最快的siRNA是Arrowhead/安进的Olpasiran，2026-2027年或读出ph3数据。此外，Ionis/诺华的Pelacarsen、Dicerna/礼来的Lepodisiran也已经于2018-03和2024-03启动ph3。国内进展较快的有靖因药业等。海外企业OlpasiranArrowhead中国企业SRSD216靖因药业靶点机制降脂血靶点获益对比药物厂商降LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）2016年授权安进，首付款5.6亿美元，里程碑付款PCSK9强效降低LDL-C交易-6.2亿美元APOA/Lp(a)高血脂患者心血管事件二级预防siRNA靶点适应症类型APOA/Lp(a)高脂蛋白血症siRNA降TG（甘油三酯）APOC3强效降低TG，降低胰腺炎风险配体/载体GalNAcGalNAc中国ph1/22025-03，海外批准临床2025-04里程碑Ph3启动2022-10双管齐下，为他汀不耐受或难治性高胆固醇血症患者系统新选择关键临床给药方式主要终点OCEAN(a)-DOSE（N-281）II期（高脂蛋白血症）皮下，10mg/75mg/225mg

q12W，225mg

q24W36W

Lp(a)水平相对基线变化10mg

q12W

-70%；75mg

q12W

-97%；225mg

q12W

-101%；225mg

q24W

-100%；PBO+3.6%=ANGPTL3降LDL-C和TG降Lp(a)=-特异性降低Lp(a)，他汀类药物无法降低的独立心血管风险，有望解决降脂治疗的残余风险Lp(a)/APOA药效--安全性总体安全性与安慰剂组相似Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

31资料：N

Engl

J

Med.2022

Nov17;387(20):1855-1864.，国际乙肝：开发难度大，未来趋势是联合疗法乙肝功能性治愈的复杂性在于，现有药物可以抑制病毒复制，但无法清除cccDNA或有效降低HBsAg，导致HBsAg难以转阴或停药复发。Ionis/GSK的Bepirovirsen通过多个临床探索的治愈策略是，对已经接受NA治疗，HbeAg阴性的患者用药（降低HBsAg抗原，恢复免疫），并序贯PEG-IFN降低停药后的复发率（巩固免疫）。药物厂商BepirovirsenArrowhead交易2019年授权GSK靶点适应症类型HBsAg乙型病毒性肝炎ASO里程碑关键临床主要终点结论Ph3启动2022-10B-Clear（N=457）II期；B-Sure（N=50）II期；B-Together（N=108）II期；目前正推进ph3

B-Well（N=1050）功能性治愈（HBsAg和HBV

DNA持续检测不到）B-Clear：验证单药疗效，约9%的患者在停药24周后实现功能性治愈。B-Sure：评估疗效持久性，在B-Clear中达到完全应答（CR）的患者，有73%在停药2年后仍维持功能性治愈。B-Together：探索Bepirovirsen序贯联合聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）疗效，数据显示联合疗法能显著降低停药后的复发率B-Well：确定优势患者扩大临床，聚焦正在接受NA治疗，HBeAg阴性的患者安全性长期随访中未出现新的安全性问题Forfulldisclosure

ofrisks,valuationmethodologies

and

target

priceformationon

allHTIrated

stocks,

please

refer

tothe

latest

fullreport

on

our

website

at

32资料：GSK公告，国际BD交易活跃度达到历史高位，关注BIC交易小核酸药物是MNC不能错过的下一代疗法。目前各大潜力适应症、各靶点的全球FIC基本已经被MNC购买。而全球小核酸药物市场主要是缺差异化的产品，未来几年可能会出现更多BIC交易。交易时间2025-092025-092025-082025-052025-042025-032025-022025-022025-012024-112024-102024-092024-062024-032024-012023-122023-102023-092023-072023-072022-102022-072021-122021-11转让方舶望制药Arrowhead维亚臻（Arrowhead）ADARx受让方诺华诺华赛诺菲艾伯维诺华小野制药渤健礼来赛诺菲大冢制药礼来礼来礼来诺和诺德勃林格殷格翰大冢制药GSK武田制药罗氏药物BW-00112等ARO-SNCAPlozasiranCNS/免疫/肿瘤Farabursen等SapablursenZorevunersenOLX702ACNSUlefnersenMASLD肥胖等代谢QRL-204CDR132L等NASH/MASHDonidalorsenJNJ-3989类型siRNAsiRNAsiRNAsiRNAASOASOASOsiRNAASOASOsiRNARNAiASOASOsiRNAASOsiRNAASOsiRNAsiRNAAOCASOASO靶点ANGPTL3SNCAAPOC3（合作开发）miR-17TMPRSS6SCN1AMARC1（合作开发）FUS（AI筛选）（靶点筛选）UNC13AmiR-132（合作开发）KLKB1HBsAgPIKFYVEAGTPMP22DUX4CFBTTR进展ph2临床前NDA-ph1ph2ph3ph1-Ph3-金额首付：1.6亿美元；里程碑：52亿美元首付：2亿美元；里程碑：20亿美元首付：1.3亿美元；里程碑：2.6亿美元首付：3.3亿美元；或有付款：数十亿美元17亿美元首付：2.8亿美元；里程碑：6.6亿美元首付：1.6亿美元；里程碑：3.8亿美元6.4亿美元首付：2750万美元；里程碑：4亿美元首付：1000万美元；里程碑：NANA首付：NA；里程碑：10亿美元首付：4500万美元；里程碑：5.8亿美元11.2亿美元Regulus（被收购）IonisStokeOliXAlloyIonisinsitroHAYAQurAlis-临床前ph2-Cardior（被收购