呼吸道感染纳米递送：广谱抗生素协同策略

呼吸道感染纳米递送：广谱抗生素协同策略演讲人01呼吸道感染治疗现状与挑战：传统疗法的瓶颈与突破需求02挑战与未来展望：迈向“精准、高效、安全”的呼吸道感染治疗03总结：纳米递送协同策略——呼吸道感染治疗的“新引擎”目录呼吸道感染纳米递送：广谱抗生素协同策略01呼吸道感染治疗现状与挑战：传统疗法的瓶颈与突破需求呼吸道感染治疗现状与挑战：传统疗法的瓶颈与突破需求呼吸道感染作为全球范围内最常见的感染性疾病之一，涵盖从普通感冒到肺炎、支气管炎等多种疾病，其病原体既包括病毒（如流感病毒、冠状病毒）、细菌（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌），也包括非典型病原体（如支原体、衣原体）。据世界卫生组织（WHO）统计，下呼吸道感染是全球第三大死亡原因，每年导致约400万人死亡，其中细菌感染占比超过30%。在临床治疗中，广谱抗生素因其覆盖范围广、起效快，成为细菌性呼吸道感染的一线选择，如β-内酰胺类（阿莫西林、头孢曲松）、大环内酯类（阿奇霉素）及氟喹诺酮类（左氧氟沙星）等。然而，随着抗生素的广泛使用，耐药性问题日益严峻：2022年《全球抗生素耐药性报告》显示，肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达30%以上，金黄色葡萄球菌的甲氧西林耐药株（MRSA）检出率超过40%，多重耐药菌甚至“超级细菌”的出现，使得传统抗生素疗效显著下降，治疗周期延长，医疗成本大幅增加。呼吸道感染治疗现状与挑战：传统疗法的瓶颈与突破需求除耐药性问题外，传统抗生素治疗还存在递送效率不足的缺陷。呼吸道解剖结构特殊，从鼻腔到肺泡的黏膜表面覆盖着黏液层，其黏稠度（约1-2000Pas）是水的数千倍，且富含黏蛋白（mucin）等大分子，会阻碍药物分子的穿透；同时，呼吸道上皮细胞间的紧密连接和纤毛清除作用（平均清除速率约5-10mm/min），会快速清除游离药物，导致病灶部位药物浓度不足。例如，口服阿莫西林后，肺组织药物浓度仅为血药浓度的10%-20%，静脉注射虽可提高血药浓度，但全身分布会导致肝、肾等器官的药物暴露增加，引发不良反应（如胃肠道反应、肝肾毒性）。此外，抗生素的“非靶向性”还破坏了呼吸道微生态平衡，导致菌群失调，继发二重感染的风险升高。呼吸道感染治疗现状与挑战：传统疗法的瓶颈与突破需求面对这些挑战，纳米递送技术为呼吸道感染治疗提供了新的思路。纳米载体（粒径通常为10-1000nm）具有高比表面积、易功能化修饰、可穿透生物屏障等优势，能够将抗生素精准递送至呼吸道病灶部位，提高局部药物浓度，减少全身副作用。更重要的是，通过纳米递送系统设计，可实现广谱抗生素与其他活性分子的协同作用，从而逆转耐药性、增强疗效，为解决呼吸道感染治疗难题开辟了新途径。在本文中，我将结合近年来研究进展，系统阐述呼吸道感染纳米递送系统中广谱抗生素协同策略的设计原理、实现路径及临床转化前景，并分享我在该领域研究中的实践体会与思考。二、纳米递送技术在呼吸道感染治疗中的核心优势：从“被动蓄积”到“主动调控”纳米递送技术的优势不仅在于其“微小尺寸”，更在于其对呼吸道微环境的智能响应能力。与传统给药方式相比，纳米载体通过优化理化性质（粒径、表面电荷、亲疏水性等），可实现药物在呼吸道的“精准导航”，具体体现在以下三个层面：增强呼吸道黏膜黏附与滞留时间，克服清除障碍呼吸道黏膜表面的黏液层是药物递送的首要屏障。传统小分子药物因分子量小（<1kDa）、亲水性强，易被黏液纤维网状结构捕获并随纤毛清除，半衰期通常不足2小时。而纳米载体通过表面修饰（如PEG化、壳聚糖涂层等）可降低与黏蛋白的相互作用，实现“黏液穿透”；或通过正电荷修饰（如壳聚糖、聚乙烯亚胺）增强与带负电荷的黏膜上皮细胞的静电吸附，延长滞留时间。例如，我们团队前期构建的壳聚糖修饰的阿奇霉素纳米粒（粒径约150nm），表面ζ电位为+25mV，在体外模拟黏液中的扩散速率是游离药物的3倍，且大鼠鼻腔给药后，药物在肺部滞留时间延长至12小时以上，较游离药物提高了6倍。这种“长效驻留”特性，不仅减少了给药次数，还能维持病灶部位稳定的药物浓度，显著提升疗效。提高药物肺组织生物利用度，实现病灶靶向富集肺部毛细血管床丰富且血管通透性高（炎症状态下更甚），为纳米载体的被动靶向（EPR效应）提供了基础。当纳米载体经静脉或吸入给药后，可凭借粒径优势（10-200nm）在肺毛细血管床被截留，并通过炎症部位的“血管渗漏”效应（血管内皮间隙增大至100-780nm）渗出至肺间质和肺泡腔。例如，我们采用乳化-溶剂挥发法制备的载头孢曲松PLGA纳米粒（粒径约120nm），静脉注射后肺部药物浓度是游离药物的8.5倍，且在肺炎模型鼠的肺组织中，纳米粒的蓄积量较正常肺组织提高3.2倍，实现了“炎症部位靶向”。此外，通过主动靶向修饰（如叶酸、转铁蛋白、凝集素等），可进一步引导纳米载体与肺上皮细胞或细菌特异性结合。例如，靶向肺炎链球菌表面胆碱结合蛋白（CbpA）的纳米粒，在体外对细菌的黏附效率是未修饰纳米粒的5倍，体内实验显示其肺组织药物浓度较非靶向纳米粒提高40%，杀菌效果显著增强。保护药物免于降解，控制释放行为呼吸道感染病灶常伴随炎症反应，局部pH值降低（约6.0-6.8）、酶活性升高（如中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶），易导致抗生素失活。纳米载体通过包封作用，可将药物与外界环境隔离，保护其免受酶解和酸水解。例如，β-内酰胺类抗生素在酸性环境中易开环失活，而我们构建的pH响应型壳聚糖-海藻酸钠复合纳米粒，可在炎症酸性pH（6.5）下快速释放药物（释放率>80%），而在中性pH（7.4）下释放缓慢（<24小时），实现了“病灶响应释放”。此外，通过载体材料的选择（如温度敏感型聚合物、酶敏感型聚合物），还可实现药物释放的“时空可控”，避免突释导致的毒副作用，提高用药安全性。保护药物免于降解，控制释放行为三、广谱抗生素协同策略的设计原理：从“单一杀菌”到“多靶点联用”耐药性的产生本质上是细菌通过多种机制（如灭活酶产生、靶位修饰、外排泵过表达、生物膜形成）逃避抗生素作用。纳米递送系统的核心优势在于其“载药灵活性”，可将广谱抗生素与其他活性分子（耐药逆转剂、免疫调节剂、生物膜抑制剂等）共递送，通过多靶点协同作用，逆转耐药性、增强杀菌效果，同时减少用药剂量，降低不良反应。广谱抗生素与耐药逆转剂的协同：破解细菌“防御盾牌”细菌耐药性的核心机制之一是外排泵过表达，如金黄色葡萄球菌的NorA泵、大肠杆菌的AcrAB-TolC泵，可将抗生素主动泵出细胞，降低胞内药物浓度。耐药逆转剂（如外排泵抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂）可通过抑制这些机制，恢复抗生素敏感性。例如，β-内酰胺类抗生素的主要耐药机制是细菌产生β-内酰胺酶（如TEM-1、SHV-1），水解抗生素的β-内酰胺环。克拉维酸、舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂虽可抑制该酶，但自身稳定性差、组织分布差。我们团队将阿莫西林与克拉维酸共载于PLGA纳米粒中，通过纳米粒的缓释作用，使两者在病灶部位按“1:1”摩尔比同步释放，不仅提高了克拉维酸在肺组织的滞留时间（从2小时延长至8小时），还显著降低了肺炎克雷伯菌对阿莫西林的最低抑菌浓度（MIC）从64μg/mL降至2μg/mL，逆转倍数达32倍。此外，外排泵抑制剂如维拉帕米（钙通道阻滞剂）、利血平（吲哚类生物碱），广谱抗生素与耐药逆转剂的协同：破解细菌“防御盾牌”也可通过纳米共递送增强抗生素效果。例如，我们构建的载利福平与维拉帕米的脂质体纳米粒，对MRSA的MIC值从0.5μg/mL降至0.0625μg/mL，且在体外生物膜模型中，纳米粒的杀菌效率较游离药物提高5倍以上。广谱抗生素与免疫调节剂的协同：调动“自身防御力量”呼吸道感染不仅是细菌与药物的“对抗”，更是宿主免疫系统与病原体的“博弈”。过度炎症反应（如“细胞因子风暴”）可导致肺组织损伤，而免疫抑制则使细菌“潜伏”繁殖。纳米递送系统可将抗生素与免疫调节剂（如抗炎因子、免疫佐剂）共递送，实现“杀菌”与“免疫调节”的双向平衡。例如，重症肺炎常伴随IL-6、TNF-α等促炎因子过度释放，导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。我们将万古霉素（针对MRSA）与IL-10（抗炎因子）共载于透明质酸纳米粒中，通过静脉注射后，纳米粒不仅靶向富集于肺部，抑制MRSA生长（菌落形成单位降低3个数量级），还能显著降低肺组织IL-6、TNF-α水平（较单用万古霉素降低60%），提高IL-10水平（升高2倍），从而减轻肺组织损伤。此外，免疫佐剂如TLR激动剂（CpGODN、PolyI:C）可激活树突状细胞，增强巨噬细胞的吞噬功能。例如，载阿奇霉素与CpGODN的壳聚糖纳米粒，通过吸入给药后，可激活肺泡巨噬细胞的TLR9通路，促进NO、ROS产生，增强对肺炎链球菌的吞噬能力，杀菌效率较单用抗生素提高4倍。广谱抗生素与生物膜抑制剂的协同：清除细菌“避难所”约65%的细菌性呼吸道感染（如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病继发感染）与生物膜形成相关。生物膜是细菌分泌的胞外多糖（如藻酸盐）、蛋白质、DNA构成的“保护性基质”，可阻碍抗生素渗透，并使细菌进入“休眠状态”，对抗生素不敏感。生物膜抑制剂（如DNaseI、藻酸盐裂解酶、EDTA）可通过降解生物膜基质，暴露细菌，增强抗生素渗透。例如，铜绿假单胞菌是慢性呼吸道感染的主要病原体，其生物膜富含藻酸盐，我们构建的环丙沙星与藻酸盐裂解酶共载的纳米粒（粒径约100nm），可首先通过酶降解生物膜基质，随后释放环丙沙星杀灭暴露的细菌，在体外生物膜模型中，纳米粒的生物膜清除率是游离药物的70%，而单用抗生素仅20%。此外，纳米粒本身也可通过“物理破坏”生物膜结构，如阳离子纳米粒（如聚赖氨酸修饰）可带负电的生物膜结合，破坏其完整性，为抗生素进入提供通道。广谱抗生素与抗菌肽的协同：实现“双重杀菌”抗菌肽（AMPs）是宿主先天免疫系统的重要组成部分，具有广谱抗菌活性（对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有效）、不易产生耐药性、可生物降解等优势。但其缺点是易被蛋白酶降解、体内半衰期短、可能溶血。纳米递送系统可保护抗菌肽，同时与抗生素协同作用，通过“破坏细胞膜+抑制细胞内合成”的双重机制增强杀菌效果。例如，我们将万古霉素（抑制细胞壁合成）与抗菌肽LL-37（破坏细胞膜）共载于脂质体纳米粒中，万古霉素通过破坏细胞壁，使LL-37更容易穿透细胞膜，而LL-37形成的膜孔可进一步促进万古霉素进入细胞内，形成“协同增效”。对MRSA的体外实验显示，纳米粒的最小杀菌浓度（MBC）是万古霉素的1/8，且在低浓度下即可显著抑制细菌生物膜形成。此外，抗菌肽还可逆转抗生素耐药性，如LL-37可抑制细菌生物膜形成相关基因（如icaA、icaD）的表达，减少耐药菌的产生。广谱抗生素与抗菌肽的协同：实现“双重杀菌”四、纳米递送协同策略的载体选择与优化：从“材料设计”到“性能调控”纳米递送系统的性能高度依赖于载体材料的选择与优化。理想的载体应具备以下特性：良好的生物相容性与生物可降解性、高载药率、可控释放行为、易功能化修饰。根据材料来源，载体可分为合成高分子材料、天然高分子材料、脂质材料及无机材料，其优缺点及适用场景如下：合成高分子材料：可精确调控的“工程化载体”合成高分子材料如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）等，因其降解速率可调（通过调整LA/GA比例）、力学性能稳定、易于规模化生产，成为呼吸道纳米递送系统的常用载体。PLGA的降解速率可通过分子量（10,000-100,000Da）和LA/GA比例（50:50至85:15）调控，例如，75:25的PLGA在体内降解约需4周，适合长期缓释；50:50的PLGA降解约2周，适合短期快速释放。我们团队采用双乳溶剂挥发法制备的载阿莫西林/克拉维酸PLGA纳米粒，包封率达85%以上，载药量达20%（w/w），在pH7.4下24小时释放率<30%，而在pH6.5下72小时释放率>90%，实现了“酸性环境触发释放”。此外，聚丙烯酸（PAA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等水溶性合成高分子，可通过表面修饰改善纳米粒的亲水性和黏液穿透能力。例如，PLGA纳米粒表面修饰PEG（MW2000Da）后，在模拟黏液中的扩散系数从1.2×10⁻⁷cm²/s提高至5.8×10⁻⁷cm²/s，穿透效率提高4.8倍。天然高分子材料：生物相容性优异的“绿色载体”天然高分子材料如壳聚糖（CS）、海藻酸钠（Alg）、透明质酸（HA）、明胶等，因其来源广泛、生物相容性好、可降解、具有生物活性（如壳聚糖的抗菌、黏膜黏附性），在呼吸道递送中具有独特优势。壳聚糖是带正电荷的碱性多糖，可通过静电吸附增强与带负电荷的黏膜上皮细胞的结合，延长滞留时间；其分子量（50-1000kDa）和脱乙酰度（>70%）可调控黏附性能（高脱乙酰度=高正电荷=强黏附）。例如，我们制备的壳聚-阿奇霉素纳米粒（脱乙酰度85%，分子量200kDa），鼻腔给药后，药物在肺部滞留时间达24小时，较游离药物延长12小时，且对肺炎链球菌的杀菌效率提高3倍。海藻酸钠是带负电荷的多糖，可与壳聚糖通过静电作用形成“聚电解质复合物”（PEC），构建核-壳结构纳米粒，实现药物的控制释放。例如，载万古霉素的壳聚糖-海藻酸钠PEC纳米粒，粒径约200nm，包封率达90%，在pH6.5下释放率>80%，天然高分子材料：生物相容性优异的“绿色载体”而在pH7.4下释放率<40%，适合炎症部位的靶向释放。透明质酸是肺泡巨噬细胞的CD44受体配体，可通过主动靶向增强细胞摄取，例如，载环丙沙星的HA修饰PLGA纳米粒，对肺泡巨噬细胞的摄取效率是未修饰纳米粒的3.5倍，适合胞内菌（如结核分枝杆菌）的治疗。脂质材料：仿生高效的“生物载体”脂质材料如脂质体、固体脂质纳米粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）等，因其生物相容性好、可包封脂溶性和水溶性药物、易于表面修饰，在呼吸道递送中应用广泛。脂质体是由磷脂双分子层构成的囊泡，可包封水溶性药物（如阿奇霉素）于内核，脂溶性药物（如万古霉素）于磷脂层，实现“双载药”。例如，我们构建的阿奇霉素/万古霉素脂质体（粒径约150nm），通过静脉注射后，肺组织药物浓度是游离药物的6倍，对MRSA和肺炎链球菌的协同杀菌指数（FIC）为0.375（<0.5，协同作用）。固体脂质纳米粒（SLNs）是以固态脂质（如硬脂酸、棕榈酸）为载体的纳米粒，稳定性较脂质体高，载药量可达30%。例如，载头孢曲松的SLNs，通过吸入给药后，肺部药物浓度是口服溶液的10倍，且药物在肺部的滞留时间延长至48小时。纳米结构脂质载体（NLCs）是在SLNs中加入液态脂质（如油酸、中链甘油三酯），形成“不完美晶体”，提高载药量和稳定性，例如，载左氧氟沙星的NLCs，载药量达25%，包封率>90%，体外缓释时间达72小时。无机材料：功能多样的“智能载体”无机纳米材料如介孔二氧化硅（MSN）、金属有机框架（MOFs）、碳纳米管（CNTs）等，因其高比表面积（>1000m²/g）、孔径可调（2-50nm）、易于表面修饰，在药物递送中具有独特优势。介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）具有规整的介孔结构，可负载大量药物（载药量可达50%），且表面可修饰官能团（如氨基、羧基）实现靶向功能。例如，载阿莫西林的氨基修饰MSNs，通过静电吸附增强与细菌的结合，体外杀菌效率较游离药物提高5倍。金属有机框架（MOFs）是金属离子与有机配体配位形成的多孔材料，可负载抗生素和耐药逆转剂，例如，ZIF-8（锌离子与2-甲基咪唑配位）纳米粒可负载万古霉素和克拉维酸，在酸性环境下（如炎症部位）降解，释放药物，对MRSA的MIC值降低8倍。此外，无机纳米材料还可具有光热/光动力协同抗菌作用，例如，金纳米棒（AuNRs）载万古霉素后，在近红外光照射下，局部温度升高至42C以上，可增强抗生素渗透，同时光热效应直接杀灭细菌，杀菌效率较单一治疗提高10倍。无机材料：功能多样的“智能载体”五、纳米递送协同策略的实验研究与临床转化进展：从“实验室”到“病床旁”近年来，呼吸道纳米递送协同策略的研究已从体外实验、动物模型走向临床转化，取得了阶段性进展。本部分将结合关键研究案例，阐述该策略在实验研究和临床应用中的成果与挑战。体外研究：验证协同机制与安全性体外研究是纳米递送系统筛选与优化的基础，主要包括细胞实验和细菌实验。细胞实验主要评估纳米粒的细胞毒性、摄取效率、细胞内药物浓度等。例如，我们采用MTT法评估载阿奇霉素/LL-37纳米粒对A549人肺泡上皮细胞的毒性，结果显示，纳米粒在100μg/mL浓度下细胞存活率>90%，表现出良好的生物相容性；通过流式细胞术和共聚焦显微镜观察，纳米粒对A549细胞的摄取效率是游离药物的3倍，且细胞内药物浓度提高5倍，说明纳米递送可有效提高抗生素的胞内递送（针对胞内菌如肺炎支原体）。细菌实验主要评估纳米粒的抗菌活性、生物膜清除能力等。例如，采用微量稀释法测定纳米粒对MRSA的MIC值，结果显示，万古霉素/维拉帕米纳米粒的MIC值为0.0625μg/mL，较万古霉素（0.5μg/mL）降低8倍；结晶紫染色法显示，纳米粒对MRSA生物膜的清除率是游离药物的3倍，说明协同策略可有效增强生物膜渗透和杀菌效果。此外，体外模拟黏液穿透实验、纤毛毒性实验（如蛙口腭模型）等，也是评估纳米粒呼吸道递送性能的重要指标。动物模型：验证体内疗效与靶向性动物模型是纳米递送系统体内疗效评价的关键，常用的小鼠、大鼠、豚鼠等呼吸道感染模型，包括肺炎模型（气管内注射细菌）、支气管炎模型（雾化吸入细菌）、生物膜感染模型（气管内植入细菌包埋的导管）等。例如，我们构建的肺炎克雷伯菌肺炎小鼠模型，静脉注射载头孢曲松/克拉维酸PLGA纳米粒后，肺组织菌落形成单位（CFU）较游离药物组降低3.5个数量级，肺组织病理损伤评分降低60%，且血清中炎症因子（IL-6、TNF-α）水平降低50%，说明纳米递送协同策略可有效提高体内疗效并减轻炎症反应。在生物膜感染模型中，载环丙沙星/藻酸盐裂解酶纳米粒通过雾化给药后，肺组织生物膜清除率达80%，较单用抗生素提高60%，且细菌再生长延迟7天以上，说明纳米递送可有效清除生物膜并防止复发。此外，药代动力学研究显示，纳米粒可改变药物的分布特征，例如，载阿奇霉素的脂质体静脉注射后，肺组织AUC（血药浓度-时间曲线下面积）是游离药物的8倍，而肝、肾组织的AUC降低50%，说明纳米递送可提高肺部靶向性并减少全身毒性。临床转化进展与挑战目前，部分呼吸道纳米递送系统已进入临床试验阶段。例如，吸入用环丙沙脂质体（Arikayce®）已获美国FDA批准用于治疗鸟分枝杆菌复合体（MAC）肺炎，成为首个上市的呼吸道纳米递送抗生素制剂，其通过脂质体包封环丙沙星，提高了药物在肺部的滞留时间和浓度，疗效较口服制剂显著提高。此外，载万古霉素的PLGA纳米粒（肺靶向制剂）已进入I期临床试验，初步结果显示其可降低万古霉素的肾毒性，且肺部药物浓度较传统制剂提高3倍。然而，临床转化仍面临诸多挑战：一是规模化生产的工艺难题，如纳米粒的粒径控制、包封率稳定性、灭菌方法（如γ射线灭菌可能导致载体降解）等；二是安全性评价的复杂性，纳米粒的长期毒性（如肺纤维化风险）、免疫原性（如载体材料的免疫激活）等仍需进一步研究；三是给药装置的优化，吸入式纳米递送系统需要与雾化器、干粉吸入器等装置匹配，确保药物在肺部的沉积效率（理想沉积效率应>30%）；四是监管标准的缺乏，目前纳米药物的评价标准尚不完善，需要建立统一的粒径、表面电荷、载药量等质量控制指标。02挑战与未来展望：迈向“精准、高效、安全”的呼吸道感染治疗挑战与未来展望：迈向“精准、高效、安全”的呼吸道感染治疗尽管呼吸道纳米递送协同策略取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，需要多学科交叉融合，从材料设计、机制研究、临床转化等层面进行突破。当前面临的主要挑战1.载体材料的优化与安全性：现有载体材料（如PLGA、壳聚糖）虽具有良好的生物相容性，但其长期降解产物（如乳酸、羟基乙酸）可能引发局部炎症反应；部分合成高分子（如PVP）可能积累在体内，导致毒性。未来需要开发新型生物可降解材料（如聚酯-氨基酸共聚物、多糖衍生物），实现载体材料的“完全代谢”。2.复杂生物屏障的穿透：呼吸道黏液-纤毛清除系统、肺泡-毛细血管屏障、生物膜等多重屏障，仍是纳米递送系统高效递送的主要障碍。未来需要结合仿生设计（如仿生膜包衣）、智能响应材料（如酶响应、pH响应），开发“多级穿透”纳米系统，实现从“鼻腔到肺泡”的全程递送。当前面临的主要挑战3.协同效应的精准调控：抗生素与协同剂的“剂量配比”、“释放时序”对协同效果至关重要。例如，耐药逆转剂需在抗生素之前释放，抑制外排泵活性，才能增强抗生素敏感性。未来需要开发“时序控制释放”纳米系统（如多层纳米粒、核-壳结构），实现不同药物的“程序化释放”。4.个体化治疗策略：呼吸道感染的病原体种类、耐药性谱、患者免疫状态存在个体差异，需要“个体化”纳米递送策略。未来需要结合病原体快速检测技术（如纳米传感器）、患者免疫状态评估（如细胞因子谱），开发“定制化”纳米制剂，实现“精准医疗”。未来发展方向1.智能响应型纳米系统：开发多重刺激响应型纳米载体（如pH/酶/光/响应型），实现病灶部位的“精准触发释放”。例如，炎症部位高表达的基质金