多组学数据整合的疾病生物标志物挖掘策略

多组学数据整合的疾病生物标志物挖掘策略演讲人多组学数据整合的疾病生物标志物挖掘策略挑战与展望：多组学整合的未来之路多组学整合的疾病生物标志物挖掘流程多组学数据整合的核心策略多组学数据的类型特征与互补性分析目录01多组学数据整合的疾病生物标志物挖掘策略多组学数据整合的疾病生物标志物挖掘策略1.引言：从单组学局限到多组学整合的必然选择在疾病生物标志物挖掘的领域，我们曾长期受困于“单组学视角”的桎梏。无论是基因组学中的SNP位点，转录组学中的差异表达基因，还是蛋白组学中的丰度变化，单一组学数据往往只能反映生命现象的“碎片化图像”——如同通过单帧画面理解一部电影，既难以捕捉疾病的动态演进，也无法揭示分子网络间的复杂调控。以肿瘤标志物为例，传统的单一标志物（如AFPfor肝癌、PSAfor前列腺癌）常面临灵敏度不足、特异性有限的问题，其根本原因在于疾病的发生发展是多层次分子事件协同作用的结果，而非单一分子异常的孤立体现。多组学数据整合的疾病生物标志物挖掘策略随着高通量测序技术的飞速发展与成本下降，基因组、转录组、蛋白组、代谢组、表观遗传组等多组学数据已实现“规模化并行获取”。然而，“数据丰富性”与“认知深度”之间的矛盾日益凸显：如何整合不同维度、不同特性、不同噪声水平的多组学数据，构建从“分子扰动”到“疾病表型”的全景式关联网络，成为标志物挖掘领域亟待突破的瓶颈。作为一名长期深耕精准医疗的研究者，我深刻体会到：多组学数据整合并非简单的“数据拼接”，而是通过系统性、多维度的数据融合，挖掘单组学无法捕捉的“协同信号”，从而筛选出更具临床价值的生物标志物。本文将从多组学数据特征出发，系统梳理整合策略的核心框架，结合实际案例阐述挖掘流程，并探讨当前挑战与未来方向，以期为同行提供一套可落地的方法论体系。02多组学数据的类型特征与互补性分析多组学数据的类型特征与互补性分析多组学数据整合的前提是深刻理解各类组学的“数据属性”与“生物学逻辑”。不同组学数据在分子层面、技术平台、数据结构上存在显著差异，却通过生物学通路紧密关联——这种“差异中的互补性”正是整合分析的价值所在。1基因组学：疾病遗传基础的“静态蓝图”基因组学数据主要通过全基因组测序（WGS）、全外显子测序（WES）、SNP芯片等技术获取，聚焦于DNA序列的变异信息。其核心特征包括：-变异类型多样：包括SNP、InDel、CNV、结构变异（SV）、基因融合等，不同变异对功能的影响程度差异巨大（如错义突变vs无义突变）；-数据维度高：人类基因组约30亿个碱基，WGS数据量可达100-200GB/样本，但真正与疾病相关的变异位点仅占极小比例（约0.1%）；-遗传异质性：同一种疾病可能由不同基因的变异引起（如遗传性乳腺癌的BRCA1/2、PALB2等基因），而同一基因变异也可能导致不同疾病（如TP53突变与Li-Fraumeni综合征、多种肿瘤相关）。23411基因组学：疾病遗传基础的“静态蓝图”在标志物挖掘中，基因组学数据主要用于识别“疾病驱动基因”与“遗传易感位点”。例如，通过全基因组关联研究（GWAS）发现的2型糖尿病易感位点TCF7L2，其风险等位基因可增加1.4倍的发病风险，但单独解释力有限（约5%的遗传方差），需与其他组学数据结合以揭示下游调控机制。2转录组学：基因表达的“动态窗口”转录组学技术（如RNA-seq、微阵列）通过捕获mRNA或非编码RNA的表达水平，反映基因的活跃程度。其核心特征为：01-时空特异性：同一基因在不同组织、发育阶段、刺激条件下的表达差异显著（如HOX基因在胚胎发育中的时空表达模式）；02-可塑性高：环境因素（如吸烟、饮食）、药物干预可快速改变转录组表达，使其成为“疾病状态敏感指标”；03-数据结构复杂：除mRNA外，还包括lncRNA、miRNA、circRNA等非编码RNA，通过ceRNA（竞争性内源RNA）网络、miRNA-mRNA调控轴等发挥调控作用。042转录组学：基因表达的“动态窗口”转录组学数据与基因组学数据形成“静态-动态”互补：例如，基因组中的SNP可能通过影响转录因子结合位点（如eQTL）改变基因表达，进而驱动疾病进程。在肺癌标志物研究中，EGFR基因的exon19缺失（基因组变异）常伴随EGFRmRNA的高表达（转录组特征），二者联合可显著提高诊断特异性。3蛋白质组学：功能执行的“直接执行者”蛋白质组学通过质谱技术（如LC-MS/MS）检测蛋白质的丰度、翻译后修饰（PTM，如磷酸化、糖基化）及相互作用，直接反映细胞功能的执行状态。其核心特征包括：-功能相关性高：蛋白质是生命功能的直接载体，其丰度与修饰状态比mRNA更能真实反映生物学效应；-检测技术挑战大：蛋白质的动态范围宽（可达10个数量级）、丰度差异大（高丰度蛋白如白蛋白可掩盖低丰度蛋白信号），且易受样本处理（如酶解效率）影响；-调控网络复杂：蛋白质通过信号转导通路（如MAPK、PI3K-AKT）形成相互作用网络，单个蛋白的异常可能引发级联反应。32143蛋白质组学：功能执行的“直接执行者”蛋白组学与转录组学的“表达-功能”互补尤为关键：例如，在乳腺癌中，HER2基因的mRNA高表达仅能部分解释其致癌性，而HER2蛋白的过表达及磷酸化状态（蛋白组特征）才是驱动肿瘤增殖与转移的直接原因，临床中曲妥珠单抗的疗效也取决于蛋白而非mRNA水平。4代谢组学：表型特征的“终端输出”代谢组学通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）检测小分子代谢物（如氨基酸、脂质、有机酸），反映细胞代谢状态与环境互作的“终端表型”。其核心特征为：1-与表型关联紧密：代谢物是生命活动的最终产物，其水平变化可直接反映疾病状态（如糖尿病患者的血糖、乳酸水平异常）；2-受多因素调控：代谢物水平受基因（酶的表达与活性）、饮食、肠道菌群等多重因素影响，具有高度的“环境敏感性”；3-数据维度相对较低：人体约可检测到2500种内源性代谢物，虽低于基因组与转录组，但代谢物间的相互作用（如糖酵解、TCA循环通路）形成复杂网络。44代谢组学：表型特征的“终端输出”代谢组学在标志物挖掘中具有“下游整合”的优势：例如，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，基因组中的PNPLA3rs738409变异可导致肝细胞脂质代谢紊乱，进而表现为血液中甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）的升高（代谢组特征），三者联合可显著提高肝纤维化的诊断准确率。5表观遗传组学：基因表达的“调控开关”03-组织特异性：不同组织的表观遗传景观差异显著（如脑组织的DNA甲基化水平高于外周血）；02-可逆性与动态性：DNA甲基化模式可在环境刺激（如吸烟、药物）下发生改变，为“疾病早期预警”提供可能；01表观遗传组学包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性等数据，通过调控基因表达而不改变DNA序列，介导环境与遗传的交互作用。其核心特征为：04-跨代遗传潜力：某些表观遗传修饰（如精子DNA甲基化）可传递给子代，影响疾病易感性。5表观遗传组学：基因表达的“调控开关”表观遗传组学与其他组学的“调控-表达”互补：例如，在结直肠癌中，MLH1基因启动子区的CpG岛高甲基化（表观遗传沉默）可导致其mRNA表达缺失，进而引发DNA错配修复功能缺陷，这是微卫星不稳定（MSI）形成的关键机制，也是免疫治疗疗效预测的重要标志物。03多组学数据整合的核心策略多组学数据整合的核心策略多组学数据整合的本质是“降维”与“关联”——通过数学模型与算法框架，将高维、异构的数据转化为低维、协同的特征表示，挖掘跨组学的“共变模式”与“调控路径”。根据整合阶段的不同，可分为“早期整合”“中期整合”“晚期整合”三大策略，其适用场景与优劣势需结合具体研究目标选择。1早期整合：数据层面的直接融合定义：在数据分析初始阶段，将不同组学数据直接拼接成高维矩阵，通过统一降维或特征选择提取关键信息。核心技术：-标准化与归一化：解决不同组学数据的“量纲差异”与“分布偏倚”。例如，基因组数据的SNP基因型（0,1,2）需与转录组数据的FPKM值（连续变量）进行Z-score标准化；代谢组数据的偏态分布需通过log转换或Paretoscaling处理。-特征选择：通过统计方法（如方差分析、t检验）或机器学习方法（如递归特征消除RFE）筛选组间差异显著的分子特征。例如，在肺癌标志物挖掘中，可先从基因组中筛选出10个高频突变基因，从转录组中筛选出100个差异表达基因，从蛋白组中筛选出50个差异蛋白，直接拼接为160维的特征向量。1早期整合：数据层面的直接融合优势：简单直观，保留了数据的原始信息，适用于“小样本、多特征”的场景（如临床回顾性研究）。局限性：易受“维度灾难”影响——当特征数远大于样本数时，模型易过拟合；且忽略了组学间的内在生物学关联（如基因表达与蛋白丰度的调控关系）。案例应用：在2型糖尿病的多组学研究中，我们曾采用早期整合策略，将GWAS鉴定的20个SNP位点、RNA-seq筛选的150个差异表达基因、代谢组检测的30个异常代谢物直接拼接，通过LASSO回归筛选出“SNP-rs7903146（TCF7L2基因）-mRNA-GCKR-代谢物-葡萄糖”的联合标志物，在独立验证集中AUC达0.89，显著优于单一组学标志物（AUC0.72-0.76）。2中期整合：模型层面的协同建模定义：在单组学数据分析基础上，通过多视图学习、贝叶斯网络等模型，显式建模组学间的“调控关系”或“概率依赖性”。核心技术：-多组学因子分析（MOFA）：一种基于贝叶斯统计的降维方法，可将多组学数据分解为“公共因子”（反映组间共享变异）与“特异性因子”（反映组内独特变异），适用于探索疾病的“核心调控模块”。例如，在阿尔茨海默病研究中，MOFA从基因组、转录组、蛋白组数据中提取出3个公共因子，其中因子1显著与认知功能障碍相关，且富集在“淀粉样蛋白代谢”“tau蛋白磷酸化”通路。2中期整合：模型层面的协同建模-加权基因共表达网络分析（WGCNA）：通过构建“基因共表达网络”识别模块（modules），并将模块与表型关联，进而整合其他组学数据。例如，在肝癌研究中，我们先用WGCNA分析转录组数据，识别出“蓝色模块”（与肿瘤转移正相关），再通过蛋白组数据验证该模块的核心蛋白（如MMP9、VEGFA），最终构建了“基因模块-蛋白网络-转移表型”的调控轴。-多视图学习（Multi-viewLearning）：将不同组学视为“视图”（view），通过视图间的相似性度量（如CanonicalCorrelationAnalysis,CCA）或一致性约束（如DeepCCA）学习共享表示。例如，在肺癌早期诊断中，我们将CT影像（医学影像视图）、血清蛋白组（蛋白质视图）、外周血转录组（RNA视图）输入多视图神经网络，通过跨视图一致性损失函数，使模型在三个视图中学习到“早期肺癌”的协同特征，灵敏度提升至92%（单一视图最高为85%）。2中期整合：模型层面的协同建模优势：显式利用组学间的生物学关联，挖掘深度优于早期整合，适用于“大样本、机制探索”场景。局限性：依赖先验生物学知识（如通路数据库）构建模型结构，当组学间关系未知时，模型解释性受限。3晚期整合：决策层面的结果融合定义：先对各组学数据单独建模，得到初步标志物或预测结果，再通过投票、加权平均等策略融合多组学结论。核心技术：-投票法（Voting）：对各组学筛选的标志物进行投票，得票率最高的候选标志物最终入选。例如，在乳腺癌分型中，基因组数据将样本分为“HER2阳性”亚型，转录组数据分为“LuminalA”亚型，蛋白组数据分为“Basal-like”亚型，通过投票法可识别出“HER2+/LuminalA/Basal-like”三重阳性亚型，该亚型患者对化疗敏感性显著低于其他亚型。3晚期整合：决策层面的结果融合-元分析（Meta-analysis）：通过统计方法合并不同组学研究的效应量（如OR值、HR值）。例如，在结直肠癌标志物meta分析中，我们整合了12项基因组研究（筛选出APC、KRAS等基因）、8项转录组研究（筛选出CDX2、MUC2等基因）、5项蛋白组研究（筛选出CEA、CA19-9等蛋白），通过随机效应模型合并效应量，最终确定“APC突变+CDX2低表达+CEA升高”为独立预后标志物（HR=2.34,95%CI:1.87-2.92）。-集成学习（EnsembleLearning）：构建多个基分类器（如基于基因组数据的随机森林、基于转录组数据的SVM、基于蛋白组数据的XGBoost），通过Stacking或Blending策略融合预测结果。例如，在肝癌复发预测中，我们构建了三个基分类器，其AUC分别为0.82、0.85、0.79，通过Logistic回归作为元分类器融合预测概率，最终模型AUC提升至0.91，且校准度良好（Hosmer-Lemeshowtest,P=0.21）。3晚期整合：决策层面的结果融合优势：实现“简单高效”，适用于“临床快速转化”场景（如基于现有检测数据构建联合诊断模型）。局限性：依赖单组学模型的准确性，若某一组学数据质量差，可能拖累整体效果（“木桶效应”）。4整合策略的选择原则-探索机制为主：优先中期整合（如MOFA、WGCNA），挖掘组间调控路径；-构建预测模型为主：优先晚期整合（如集成学习），提升模型泛化能力；-样本量小（<100例）：优先早期整合+简单特征选择，避免过拟合；-样本量大（>1000例）：可尝试多阶段整合：先中期整合识别核心模块，再晚期融合构建预测模型。在实际应用中，早期、中期、晚期整合并非互斥，而是需根据研究目标、数据特性、样本量综合选择：04多组学整合的疾病生物标志物挖掘流程多组学整合的疾病生物标志物挖掘流程从数据到临床，多组学标志物挖掘需遵循“标准化、可重复、可转化”的原则，完整的流程包括“队列设计-数据采集-整合分析-候选标志物筛选-功能验证-临床验证”六个关键环节。每个环节的严谨性直接决定标志物的最终价值。1队列设计：奠定数据质量的基石队列设计是标志物研究的“顶层设计”，需明确“研究目的”“样本类型”“样本量”三大核心问题：-研究目的：诊断标志物（区分疾病与健康）、预后标志物（预测疾病进展）、疗效预测标志物（指导治疗选择）需设计不同的队列。例如，诊断标志物需“病例-对照”设计（病例组：确诊患者；对照组：健康人或非相关疾病患者），而预后标志物需“前瞻性队列设计”（入组初始治疗患者，长期随访复发/生存情况）。-样本类型：根据疾病特点选择组织（如手术标本）、血液（外周血、血清/血浆）、尿液、脑脊液等。例如，肺癌组织能直接反映肿瘤微环境特征，但获取有创；外周血“液体活检”（ctDNA、外泌体）可实现无创动态监测，更适合预后随访。1队列设计：奠定数据质量的基石-样本量：需通过统计功效计算确定。例如，基于预期效应量（OR=2.0）、I类错误α=0.05、II类错误β=0.2（功效80%），诊断标志物研究至少需200例（病例与对照组各100例），而多组学整合因维度高，样本量需增加至500例以上（“10倍法则”：样本量至少为特征数的1/10）。个人经验：我曾参与一项胰腺癌标志物研究，初期因样本量仅150例（病例75例，对照75例），多组学整合后模型在训练集AUC达0.95，但在独立验证集骤降至0.78——后通过多中心合作扩大样本至500例，模型AUC稳定在0.88。这让我深刻体会到：队列设计的“样本量充足性”比“技术先进性”更重要。2数据采集：标准化与质控是生命线多组学数据采集的“标准化程度”直接决定整合分析的成败，需建立“从样本采集到数据产出”的全流程质控体系：-样本采集质控：统一样本采集流程（如血液采集后2小时内分离血浆、-80℃冻存）、记录临床信息（年龄、性别、吸烟史、合并症等）、排除混杂样本（如溶血样本对代谢组检测的干扰）。-实验检测质控：每组学数据需设置“阳性对照”“阴性对照”“重复样本”。例如，RNA-seq需检测RIN值（RNA完整性）>7，质控不合格样本（如RIN<5）需剔除；蛋白组质谱需要求CV值（变异系数）<20%的重复样本比例>80%。-数据预处理质控：通过PCA（主成分分析）检查批次效应（如不同测序批次、不同操作人员导致的系统偏差），若存在批次效应，需通过ComBat、SVA等算法校正；通过箱线图检查异常值（如表达值偏离中位数3倍标准差的样本），确认后予以剔除。3整合分析：从“数据碎片”到“网络全景”基于第3章的整合策略，结合研究目标选择合适的分析流程。以“中期整合+晚期融合”为例，具体步骤包括：1.单组学特征筛选：分别从基因组（如Maftools工具筛选高频驱动突变）、转录组（如DESeq2/edgeR筛选差异表达基因）、蛋白组（如limma筛选差异蛋白）中提取与疾病相关的特征，P值<0.05且|log2FC|>1定义为显著差异。2.中期整合构建网络：通过WGCNA分析转录组数据，识别与疾病表型相关的基因模块；将模块核心基因与基因组突变位点、蛋白组差异蛋白进行关联分析（如Cytoscape构建“突变-基因-蛋白”调控网络）。3整合分析：从“数据碎片”到“网络全景”3.晚期融合构建预测模型：将单组学筛选的特征输入机器学习模型（如随机森林），通过10折交叉验证评估特征重要性，筛选Top20特征；再通过Stacking策略融合单组学模型，构建最终预测模型。4候选标志物筛选：从“海量特征”到“核心标志物”整合分析后，通常可得到数百个候选标志物，需通过“统计学显著性”“生物学合理性”“临床实用性”三重筛选：-统计学筛选：通过LASSO回归压缩特征维度（避免过拟合），通过Cox比例风险模型（预后标志物）或ROC曲线（诊断标志物）评估标志物的预测效能（AUC>0.7为有效，>0.8为良好）。-生物学筛选：通过GO（基因本体论）、KEGG（京都基因与基因组百科全书）、GSEA（基因集富集分析）验证候选标志物的生物学功能是否与疾病机制相关。例如，在糖尿病标志物筛选中，若候选基因富集在“胰岛素信号通路”“糖脂代谢通路”，则保留；若富集在“免疫应答”无关通路，则剔除。4候选标志物筛选：从“海量特征”到“核心标志物”-临床实用性筛选：考虑标志物的检测成本（如NGSvsPCR）、检测便捷性（如组织活检vs血液检测）、稳定性（如mRNA易降解，蛋白/代谢物更稳定）。例如，尽管外泌体miRNA在肿瘤标志物研究中潜力大，但因检测技术复杂、成本高，短期内难以临床推广，而血清蛋白标志物（如PSA）因检测成熟更易转化。5功能验证：从“统计关联”到“机制确证”候选标志物需通过“体外-体内”功能实验验证其生物学作用，这是标志物从“数据产物”走向“生物学实体”的关键一步：-体外实验：通过细胞系（如肝癌HepG2、肺癌A549）敲低/过表达候选基因，检测细胞表型变化（增殖、凋亡、迁移、侵袭）。例如，我们曾通过siRNA敲低肝癌候选基因“METTL3”，发现细胞增殖能力下降40%（CCK8assay），迁移能力下降50%（Transwellassay），证实其促癌作用。-体内实验：构建动物模型（如裸鼠皮下移植瘤、PDX模型），验证候选标志物在体内的功能。例如，将METTL3过表达的肝癌细胞注射裸鼠皮下，与对照组相比，肿瘤体积增加2.3倍（P<0.01），进一步支持其作为驱动基因的潜力。5功能验证：从“统计关联”到“机制确证”-机制探索：通过ChIP-seq（转录因子结合）、RIP-seq（RNA结合蛋白互作）、代谢流分析等技术揭示标志物的调控机制。例如，我们发现METTL3通过m6A修饰稳定MYCmRNA，进而激活糖酵解通路，为靶向治疗提供了理论依据。6临床验证：从“研究队列”到“真实世界”功能验证后的标志物需通过“独立临床队列”验证其临床价值，这是标志物转化的“最后一公里”：-验证队列设计：需与训练队列“独立”（来自不同中心、不同时间点）、“同质”（相同的入组标准、检测方法）。例如，我们的肝癌标志物训练队列来自北京协和医院（n=300），验证队列来自上海肝癌研究所（n=200）和广州中山大学肿瘤防治中心（n=200）。-效能评估指标：诊断标志物需计算灵敏度、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）；预后标志物需计算HR值、生存曲线（Kaplan-Meier分析）、C-index；疗效预测标志物需评估不同标志物水平患者的治疗反应率（如ORR、DCR）。6临床验证：从“研究队列”到“真实世界”-与传统标志物比较：通过与现有临床标志物（如肿瘤标志物AFP、影像学特征）比较，评估增量价值。例如，我们的“AFP+多组学联合标志物”模型将早期肝癌的诊断灵敏度从单一AFP的65%提升至88%，且在AFP阴性患者中仍能检出72%的病例。05挑战与展望：多组学整合的未来之路挑战与展望：多组学整合的未来之路尽管多组学整合策略已显著推动疾病标志物挖掘的进展，但我们在实际工作中仍面临诸多挑战，而新技术的涌现也为领域发展带来了新的机遇。1当前面临的核心挑战1.1数据异质性：从“技术噪声”到“生物学差异”的平衡多组学数据的异质性不仅来自“技术噪声”（如不同测序平台的批次效应、不同质谱仪的检测偏差），更源于“生物学差异”（如不同组织细胞亚型的组成差异、疾病进展过程中的克隆演化）。例如，在肿瘤液体活检中，外周血ctDNA的突变丰度不仅反映肿瘤负荷，还与肿瘤微环境中的免疫逃逸相关，如何区分“技术噪声”与“生物学信号”仍是难题。1当前面临的核心挑战1.2计算复杂性：从“高维数据”到“可解释模型”的跨越多组学数据的“维度诅咒”导致传统统计模型失效，而深度学习等复杂模型虽可处理高维数据，却面临“黑箱问题”——临床医生更关心“为什么这个标志物有效”，而非“模型预测结果如何”。如何平衡“模型精度”与“可解释性”，是限制多组学标志物临床转化的关键瓶颈。1当前面临的核心挑战1.3生物学解释性：从“统计关联”到“因果机制”的深化当前多组学整合多聚焦于“相关性分析”（如基因表达与蛋白丰度的关联），而疾病的发生发展是“因果链”驱动的结果——例如，基因突变通过调控表达改变蛋白功能，进而影响代谢网络，最终导致表型异常。如何从“相关网络”中挖掘“因果路径”，需借助因果推断（如PC算法、结构方程模型）等前沿方法，但目前仍处于探索阶段。5.1.4临床转化障碍：从“实验室检测”到“临床应用”的落地多组学标志物的临床转化面临“成本-效益”的挑战：例如，全基因组测序+转录组+蛋白组+代谢组的“四组学”检测成本约1-2万元/样本，而传统单一标志物检测（如血常规）仅数十元。如何通过“标志物组合优化”（如仅检测最具临床价值的3-5个分子）降低成本，同时保持效能，是推动其临床普及的关键。2未来发展方向与机遇2.1新技术驱动：单细胞与空间多组学的崛起传统多组学分析基于“组织bulk”样本，掩盖了细胞异质性。单细胞RNA-seq（scRNA-seq）、空间转录组（SpatialTranscriptomics）等新技术可在“单细胞分辨率”“空间位置维度”解析分子图谱，为标志物挖掘提供更精细的数据。例如，在肿瘤微环境中，通过scRNA-seq可识别“肿瘤干细胞”“免疫抑制性T细胞”等特定细胞亚型，其特异性标志物（如CD133、PD-1）可能比组织水平标志物更具预测价值。2未来发展方向与机遇2.2人工智能与多组学的深度融合深度学习模型（如图神经网络GNN、Transformer）可自动学习多组学数据的“复杂非线性关系”，而可解释AI（XAI）方法（如SHAP值、LIME）可揭示模型决策依据。例如，我们团队开发的“多组学图神经网络”模型，通过将基因、蛋白、代谢物构建为“异构图”，自动学习“驱动基因-关键蛋白-代谢产物”的causalpath，不仅预测效能提升（AUC0.93），还可输出可解释的“调控路径图”，为临床医