控制性卵巢刺激前性激素类药物预处理的专家共识完整版

采用促排卵药物进行控制性卵巢刺激(controllestimulation,COS),是辅助生殖技术(assistedreprodtechnology,ART)的重要一环。通过COS使不孕症患者获得足够数量理在临床已广泛应用超过20年，其目的从初期的调控月经周期、安排治疗时间，发展到预防卵巢囊肿形成，再到如今用于善妊娠结局，已然成为COS方案的重要组成部分。安全性及用药注意事项的研究显著增加，已成为辅助生殖领域关注的热点本专家共识通过系统文献检索、严格证据评级并结合专家临床经验形guidelinesinhealthcare,RIGHT)清单等国际标准进行撰写，主要包ART-COS的不孕症患者，包括总体人群及多囊卵巢综合征(polycystic医疗机构从事生殖医学及相关专业的临床医师、护师及研究人员。第二，遴选出临床关注度高、存在实践差异的关键问题，行委员会审议，确定了涵盖各类性激素类药物问题清单。第三，证据检索与评价。证据来源包括①指南与共识：美国生学术团体官网发布的相关指南与共识。②文献数据库：中文数据库包括中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、中国知网自建库起至2024年12月31日。检索策略采用MeSH/Emtree主题词与激素”“口服避孕药”“雌激素”“孕激素”"GnRH激动剂拮抗剂”等核心概念及其同义词、相关药物名称运算符(AND、OR、NOT)构建检索式。详细的检索策略，包括具体关键词组合、逻辑运算符及针对各数据库的筛选条件详见表1。文献纳入标trial,RCT)、队列研究、病例对照研究等相对较高级别证据的原始临床研究。排除标准：明确排除病例报告、系列病例分析献筛选工具(具体采用基于BERT架构的自然语言处理模型进行文献标题和摘要的初步分类与相关性排序)进行初筛，以高效识别潜在相关文献并减少遗漏风险。再采取人工复核：所有经AI初筛标记为“潜在相关”的文献标题和摘要，以及AI筛选结果中不确定性较高的文献，均由研究人员进行人工复核，复核比例为100%。对通过摘要筛选的文献获取全文，developmentandevaluation,GRADE)系统，推荐强度：1=强推荐；2=弱推荐(或建议);证据质量等级：A=高；B=中；C=低；D=极低。第四，推荐意见的形成与共识达成。执笔专家次评议。执笔专家及秘书组进行反馈分析并据此修改未达成共识的条目，表1文献检索策略表筛选条件(字段/文献类型等)ORprimingORpreme-dicato2024/12/31,Exclude:CasReview(保留SystematicR“progesterone”)AND(ction)intitle,abstracTrals,Reviews(保留CochraneReviews),PublicationDateto中国生物医学文献数据库(“控制性卵巢刺激”OR“促排卵”)AND(“预处理”OR“预治疗”)AND(“性激素”OR“GnRH激动剂”OR"口服避孕药”评价/meta分析)中国知网SU=(‘控制性卵巢刺激’+促排卵'+'COS')ANDSU=预治疗’+口服避孕药+‘雌激素’+·孕激素’+CnRH激动剂’+‘GnRH拮抗剂’)评价/meta分析)万方数据知识服务平台[主题：(“控制性卵巢刺激”OR“促排卵”OR"COS")]AND[主题：ART中COS预处理卵时间增加(平均Gn用量增加542U,Gn使用时间增加1.41d),但对获卵数或妊娠结局无显著不良影响[1-2]。(anti-Müllerianhormone,AMH)的抑制作用更明显[3]。由此表反应性和获卵数下降[3]。其原因可能是雄激素在卵泡发育早期抑制了[3-4]。一项回顾性研究显示，使用含第三代(去氧孕烯)或第四代(屈未使用预处理的患者相比差异均无统计学意义[5]。性的COCP可能导致获卵数减少。目前尚无充分证据表明某种COCP类2.COCP预处理对ART总体人群妊娠结局的影响：hormone,GnRH)拮抗剂方案的临床妊娠结局有不良影响。一项RCT显示，拮抗剂方案前COCP预处理的持续妊娠率与对照组虽差异无统计学意义，但早期胚胎丢失率(36.4%)显著高于对照组(21.6%)[6];早期的RCT结果显示，拮抗剂方案前COCP预处理组的持续妊娠率有下降趋势，但差异无统计学意义[7-8]。一项纳入包含1343个病例的荟萃分析显示，拮抗剂方案前COCP预处理与持续妊娠率下降显著相关[9]。2017年发表的系统综述纳入6项研究，结果显示在拮抗剂方案中使用COCP预处理的活产率或持续妊娠率可能下降(OR=0.74,95%CI:0.58~0.95)[10]。然而，2020年一项大样本回顾性研究显示，在拮抗剂方案前采用COCP预处理12~30d后洗脱5d,新鲜周期的临床妊娠率、活产率和累积活产率与未预处理比较均无显著影响[5]。类似地，另一项相对小样本的RCT结果显示，在拮抗剂方案前COCP预处理12~16d后洗脱5d,其妊娠结局与单用雌激素组差异无统计学意义[11]。上述研究结论的差异，可能与COCP用药时长及洗脱时间不同有关：早期研确于停药5d后方开始Gn刺激。结局无显著影响。2017年纳入4项RCT的系统综述显示，激动剂方案中使用COCP预处理不降低活产率或持续妊娠率[10]。下不推荐使用COCP作为常规预处理(1B)。建议2:特殊情况下如需使用COCP预处理，可根据患者情况选用雄激素活性更低的COCP,并且注意需要5d的洗脱期(2C)。较低，尚难以达成统一共识[12-13]。一方面，有研究表明，COCP预分析显示，拮抗剂方案前予PCOS患者21~25dCOCP预处理，随后新鲜移植周期的临床妊娠率(48.8%)和活产率(36.1%)均显著低于未处理组(63.6%,RR=0.77,95%CI:0.66~0.89;48.1%,RR=0.75,95%胎移植的临床妊娠率相似，但流产率显著增加(27.7%比13%,RR=2.13,95%CI:1.28~3.52)[13],(metaphaseⅡ,MⅡ)卵数低于对照组[14]。近期一项国内RCT结果显示，PCOS患者拮抗剂方案前使用21dCOCP,停药7d后促排卵，[16-18]。一项国内回顾性研究结果显示，拮抗剂方案前使用21~24d可能使PCOS患者获益。如一项RCT对PCOS女性进行了连续3个月的停药间隔(洗脱期)不一致。早期研究停药后短时间内促排卵，Gn使用和用量[15]。险[14,21]。因此，基于降低OHSS风险考虑，PCOS患者使用COCP周COCP预处理，随后IVF新鲜周期胚胎移植的临床妊娠率(35%)显著高于对照组(12.9%);尤其在卵巢子宫内膜异位症囊肿患者中差异更显[25-26];同时可能调节子宫内膜雌、孕激素受体，改善子宫内膜局部孕激素抵抗等病理情况[27-28]。统计学意义[29]。建议3:COCP可用于安排PCOS患者的治疗时间，但需注意21～25建议4:COCP预处理用于子宫内膜异位症患者尚缺乏高质量证据，建议5:COCP预处理用于DOR患者尚缺乏高质量证据，建议权衡利弊谨慎使用(2D)。device,LNG-IUD)的同时进行COS。关于LNG-IUD对COS及ART对照组差异无统计学意义[30]。此外，在使用LNG-IUD女性作为供卵似[31]。由于证据极其有限，本共识无法给出明确建议。建议6:对使用LNG-IUD的女性进行COS且不考虑新鲜移植时，可不取出LNG-IUD,但需注意Gn使用剂量可能增加(2D)。协调节假日工作安排、在供卵周期中同步供受者指南(2020)认为，基于现有安全性和有效性，使用COCP预处理安排时间是可接受的[32]。然而，指南不推荐在COS前使用较长时间(12~28d)COCP进行时间安排，因其可能对临床结局有不良影响。目前缺乏更短时间(<12d)COCP预处理对ART结局影响的高质量证据，临床可根(2)COCP预处理对卵巢储备标志物的影响：有研究表明，长期使count,AFC)[32-33]。超过6个月COCP用药可使AMH和AFC下降约30%[34]。停用COCP后1个月AFC水平才开始升高，直至停药6个月左右趋于稳定[32]。还有研究表明，在卵巢低储备患者中，停用见明显AFC改变[35]。因此，如需准确评估卵巢储备，建议停用COCP2~3个月后再行检查。(3)COCP用于功能性卵巢囊肿的处理：卵巢囊肿是育龄女性月经周期中的常见现象[36]。功能性卵巢囊肿可能是卵泡发育异常而形成的囊肿或者是黄体囊肿，可分泌雌、孕激素，情况，并可能降低卵巢对Gn的反应性。有研究认为，其对ART-COS可囊肿侧卵巢的获卵数显著低于对侧卵巢[37-38]。然而，大多数卵巢囊肿会在4~6周内自然消退[39],所以当存在卵巢囊肿时，可直接推迟COS启动时间。既往研究认为，使用激素类避孕药(尤其是超过3个月)分析的8项RCT结果中均未发现COCP处理存在获益[39]。故目前普应谨慎使用COCP预处理用于安排治疗时间(2B)。建议9:长期使用COCP可导致临床检测的卵巢储备指标下降；如需增加先兆偏头痛与缺血性中风风险[42],此风险在吸烟或高血压患者中蛋白原和D-二聚体增加)[43],静脉血栓风险随使用时间延长而显著下降[44]。ART-COS前短暂使用7~28dCOCP预处理是否增加相关风险事件尚无报道。但使用更低雌激素剂量(如30mg减至20mg)可有效降低相关风险[43]。COCP相关的其他症状(如体质量增加、水肿)在选择二代孕激素COCP后可显著减少。因此，IVF-COS前缩短疗程并选择低雌激素剂量COCP,有助于使不良反应最小化。建议10:育龄女性短暂使用COCP预处理的总体风险较低，但高危患者仍需谨慎(1B)。二.雌激素用于ART-COS的预处理1.雌激素预处理对总体人群ART治疗结局的影响：外源性雌激素药半合成雌激素(炔雌醇、尼尔雌醇等)及合成雌激素(己烯雌酚、氯烯雌酚等)三类。生殖临床用于预处理的雌激素主要为天然雌激素。在剂型方面主要有口服、外用软膏及皮贴。与COCP不同，潮的影响较小，其单独使用对安排IVF治疗时间的帮助有限。此外，单独使用雌激素本身不一定抑制排卵，无避孕作用，如需同时达到避孕效果，建议加用孕激素或使用COCP。体中晚期使用雌激素可通过负反馈抑制垂体FSH升高，改善卵泡同步性问题[45-47],从而一定程度上提高获卵数和可用胚胎数。同时，由于雌增加Gn用量，优化COS效果[45-48]。然而，临床研究显示其使用后的实际效果存在争议。一项早期前瞻性队列研究报道了拮抗剂方案前使用雌激素预处理可有效改善卵泡同步性，表现为促排卵第8天的卵泡径线一致性更好，且最终获得的成熟卵泡数更多[31]。然而，后续多数研究并未证实雌激素预处理对获卵数的提高，比如2017年的系统综述纳入了2项小样本的研究结果显示，拮抗剂方案前使用高差异无统计学意义(MD=2.23,95%CI:0.71~3.75),但COS时间延长0.83d[10]。同样，随后的大样本RCT及前瞻性队列研究结果均用胚胎数[49-50]。关于雌激素预处理对ART活产率或持续妊娠率的影响，目前高质量研究证据较少。与不使用预处理相比，拮抗剂方案鲜周期的妊娠结局并无显著差异。一项纳入453例ART患者的RCT研究结果显示预处理后的活产率与无预处理比较，差异无统计学意义案或激动剂方案中，使用雌激素预处理均不提高活产率[10]。2.雌激素预处理对特殊人群ART治疗结局的影响：虽然目前雌激素预处理常用于DOR患者，但是其在卵巢低反应或低预后患者中是否改善妊娠率和活产率同样存在争议。荟萃分析显示，雌高DOR患者获卵数，但有助于降低周期取消率(RR=0.60,95%CI:0.45~0.78),并可能提高临床妊娠率(RR=1.33,95%CI:1.02~1.72)[51]。然而，更新的RCT结果显示，DOR患者在拮抗剂方案前使用雌激素预处理，对获卵数、可用胚胎数及临床妊娠率均无显著改善，但Gn使用量显著增加[52]。一项多中心RCT在38~42岁高龄女性中使用雌激素预处理并使用拮抗剂方案促排卵，预处理组Gn使用时间和使用剂量无显著改善[53]。建议11:在总体人群中，雌激素预处理对ART治疗无明确获益，但建议12:在DOR或高龄人群中，使用雌激素预处理对ART治疗的获个体情况选择使用(2C)。项纳入220例一般患者的RCT研究结果提示，雌激素预处理可能增加OHSS风险(OR=1.54,95%CI:0.25~9.42);应注意雌激素与其他药物的相互作用[10],如抗惊厥药(巴比妥酸盐、55];青霉素与四环素等抗生素也可降低雌激素作用[56]。此外，口服意[57-58]。禁忌证及药物交叉作用(1B)。要包括天然孕激素(黄体酮)、天然孕激素衍生物(如地屈孕酮)以及合指南中指出，使用孕激素预处理安排ART治疗时间是合理的[32]。动剂方案中，缺乏大样本的研究证据。仅2项RCT(共222例)提示孕激素预处理对持续妊娠率及活产率无显著影响[59-60]。系统综述分析差异均无统计学意义[10]。量[62]。在获卵和胚胎方面，一项荟萃分析(纳入2项RCT)显示，子宫内膜异位症患者IVF前使用地诺孕素预处理与未进行预处理患者的获卵在临床妊娠结局方面，荟萃分析显示，新鲜周期前显著影响(RR=1.11,95%CI:0.85~1.44)[63]。纳入4项较高质量RCT的荟萃分析显示，地诺孕素预处理未