子宫内膜癌复发风险评估方法学中国专家共识完整版

01背景子宫内膜癌(endometrialcarcinoma,EC)是女性常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在发达国家以及发展中国家呈现逐年上升的趋势[1-2]。尽管大多数患者能够早期发现，但仍有10%～20%的患者会出现远处复发及转移，导致患者预后不良[3-7]。因此，如何准确评估患者的复发风险成为临床关注重点之一[8]。一般而言，EC复发的危险因科联盟(FIGO)分期以及分子分型等[5,9-12]。鉴于病理联合分子分成本较高且需要一定的检测时间，无法在术前明确[13]。因此，开发客团队开发建立了预测EC患者复发风险的模型，旨在更加客观、精准地评师分会联合中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组组织相关专家讨论并制定了《子宫内膜癌复发风险评估方法学中国专家共识(2025年版)》,以期在现有方法的基础上为评估患者的复发提供更加经济高效、02共识制定方法学2.1共识制定标准本共识的制定遵循2014年发布的《世界卫生组织指南制订手册》[14]和《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则》[15],并在国际实践指2.3临床问题的遴选与确定本共识组建编写团队，设立文献检索小组确定检索策略，重点关注前沿内容，通过会议讨论确定相关临床问题，包括不同评估方法预测EC患者的临床复发情况，根据目前现有文献证据提出推荐意见，为临床实践提供指导依据。(2)检索时间：涉及文献限于2000年至2024年。评价分级(gradesofrecommendation,assessment,developmentandevaluation,GRADE)系统进行评估[16]。证据质量分为4个等和治疗效果分为强推荐和弱推荐(表1)。表1本专家共识证据质量等级和推荐强度具体描述证据质量等级高(A)未来的研究不太可能对目前的评估结果有重要影响，从而不大可能改变当前推荐中(B)未来的研究可能对目前的评估结果有重要影响，从而可能改变当前推荐低(C)推荐强度未来的研究很可能对目前的评估结果有重要影响，从而很可能改变当前推荐强推荐明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱推荐利弊不确定或无论高或低质量的证据均显示利弊相当3.1EC复发的危险因素2014年欧洲肿瘤内科学会(theEuropeanOncology,ESTRO)首次针对EC诊疗相关12个问题制定多学科循证指南；随着分子分型提出[17],2020年ESGO、ESTRO和ESP对该指南进一步更新(表2)[18],尤其对EC的复发风险更加细化，旨在充分识别具有复发风险的人群，做到精准施治以期改善患者生存结局。表2EC预后危险因素分类危险分组分子分型未知分子分型已知中危高-中危晚期转移IA期子宫内膜样癌+1~Ⅱ期，POLEmut子宫内低级别+淋巴脉管间膜样癌，无残留病灶隙浸润(LVSI)无或IA期dMMR/NSMP子宫内IB期子宫内膜样癌+IB期dMMR/NSMP子宫内低级别+LVSI无或膜样癌+低级别+LVSIIA期子宫内膜样癌+IA期dMMR/NSMP子宫内高级别+LVSI无或膜样癌+高级别+LVSIIA期非子宫内膜样IA期p53abn和(或)非子癌(浆液性癌、透明宫内膜样癌(浆液性癌、透细胞癌、未分化癌、明细胞癌、未分化癌、癌肉癌肉瘤、混合细胞瘤、混合细胞癌),无肌层癌),无肌层浸润浸润I期子宫内膜样癌+弥1期dMMR/NSMP子宫内膜漫性LVSI,无论级样癌+弥漫性LVSI,无论别和浸润深度级别或浸润深度IB期子宫内膜样癌+IB期dMMR/NSMP子宫内高级别，无论LVSI膜样癌高级别，无论LVSIⅡ期Ⅱ期dMMR/NSMP子宫内膜Ⅲ~IVA期，无残留病灶I~IVA期，非子宫内膜样癌(浆液性癌、胞癌)伴肌层浸润，无残留病灶Ⅲ~IVA期伴残留病灶IVB期Ⅲ~IVA期，dMMRNSMP子宫内膜样癌无残留病灶1~IVA期，p53abn子宫内膜样癌伴肌层浸润，无残1~IVA期dMMR/NSMP非层浸润，无残留病灶Ⅲ~IVA期伴残留病灶，任何分子分型IVB期，任何分子分型推荐意见：整合分子分型(如POLEmut、dMMR、p53abn),将子宫内膜癌复发风险从传统病理分层(分期、分级、LVSI)升级为分子-病理联合分层，精准识别低危、中危、高危人群(证据质量等级：B;推荐强度：强推荐)。3.2预测EC复发风险相关模型病理分期具有一定的主观性，分子分型成本较高，因而联合用以预测患者复发风险具有一机器学习在临床研究中的应用，不同研究团队开发可靠的预测模型[19]。3.2.1HECTOR多模态深度学习模型HECTOR模型整合了影像组学、基因组学、临床病理参数及动态治疗反应数准风险分层[20]。该模型纳入了8个EC队列(包括PORTEC-1/2/3随机对照试验)患者的临床数据[21-23],主要包含苏木素-伊红像块，使用ViT对图像块进行自监督学习，从中提取图像特征。采用五部HECTOR的内部测试集和2个外部测试集的C-index分别为0.789、0.828和0.815,显著优于病理联合分子分型检测的方法。Kaplan-Meier10年远处无复发率分别为97%、77.7%和58.1%。该模型不仅能预测远处复发风险，还可预测辅助化疗的获益，在PORTEC-3随机对照试验中，HECTOR高风险组患者接受辅助化疗后，远处无复发率显著提高。HECTOR模型使用临床常规诊断中较易获得的参数，具备广泛的可行性和成本效益。通过该模型预测的低风险组与险组则表现出L1细胞黏附分子(L1CAM)和紧密链接蛋白的上调，可能为未来EC的靶向治疗提供新的潜在靶点。该模型是目前样本量最大的模型，通过深度融合多模态数据，突破了传统单维度分层的局限，为EC提供了从诊断到随访的全周期复发风险管理工具，结论具有较高的可靠性，模态数据(H&E切片、临床、分子信息)、能预测化疗获益的优点，且其成本效益优于分子分型。然而，该模型也具有一定的局限型，模型对算法HECTOR模型仍然是目前为止基于多个大型随机对照试验队列数据建立推荐意见：(证据质量等级：B;推荐强度：强推荐)。指标，直观展示变量与目标结局(如复发风险)的概率关系[24]。其核GynecologicOncology,FRANCOGYN)首次应用Nomogram模型评估复发风险[4]。该研究基于前瞻性多中心研究数据库(n=861),以等[26]利用Nomogram建立血小板指数评分(plateletindexscore,(plateletdistributionwid×109/L,MPV<8.8fL以及PDW≥12.1fL定义为0分，3项中任意1项异常计为1分，3项中任意2项异常计为2分，所有指标均异常计为3分，Nomogram构建更加精准的复发模型。Miao等[27]开发包含8个变(CA125)、子宫颈侵犯、血管侵犯及手术入路),其C-index显著优于也纳入分析[28-31]。Zheng等[28]将临床参数与免疫组化结果联合分析，构建早发型EC患者(年龄<50岁)术后复发模型，多中心回顾性预测患者3年及5年复发的C-index分别为0.844及0.876。Li等[30]和Yao等[31]利用Nomogram算法进行多中心回顾性研究，将年龄、的复发无关利用其余5个变量进行建模，该模型在3个队列中的C-index分别达到0.880、0.835以及0.875。所生成EC预测复发模型可在https://figp2023.shinyapps.io/EC-PredictRFS/网址查询。闫佳等[32]也将免疫组化指标ER、孕激素受体(PR)、L1CAM纳入复发风险因素分析，分别在低级别(G1,G2)EC以及高级别EC(G3)两组中构建了不同的复发风险的Nomogram模型。与既往临床预测复发风险仅考虑临床和组织学变量不同，以上研究模型将免疫组化相关指标以及免疫指标一并纳入到复发风险的评估，鉴于该类研究为回顾性研究，具有一定的局限性，纳等[33]将炎症-免疫-营养评分(inflammation-immunity-nutritionscore,IINS)与传统的预测指标结合建立预测EC复发模型。该研究基于患者术前的C反应蛋白、淋巴细胞和白蛋白水平构建患者IINS,利用单因素和多因素Cox回归分析筛选与EC复发相关的独立危险因素并建立Nomogram模型，将患者IINS、年龄、FIGO分期、病理类型、肌层浸等[35]分别将腹水细胞学情况以及血液循环肿瘤DNA、CA125纳入Nomogram模型构建，也展示出较高的C-index。理及生化指标(如PIS、IINS、免疫组化标志物)、模型构建相对简单等优点。然而，该模型多基于回顾性研究，存在选择偏倚；不同研究纳入变量不一，缺乏统一标准。此外，Nomogram模型多为静态模型，未纳入动态治疗反应，未来需通过前瞻性多中心队列验证及动态指标融合推动Nomogram向精准化、实时化方向演进。该模型的优势使其适用于绝大然后与患者沟通的医疗中心。尽管Nomogram模型大多数基于回顾性研直观的临床决策支持，对于具有详细临床信息的患者，联合多种临床参数3.2.3NaroNet模型NaroNet是第一个分析多路复用图像的弱监督深度学习(weakly-superviseddeeplearning,WSDL)框架。NaroNet型的总体准确率为83.3%,并利用免疫细胞的空间浸润模式、T细胞活化标志物CD137的表达和程序性细胞死亡-1受体(PD-1)16在多路免疫荧光图像上进行了训练和验证[36]。Jiménez-Sánchez等[37]通过多重免疫荧光图像构建用于预测低级别EC复发风险的NaroNet模型。该模胞周围特点以及组织所在区域3个层面，通过多通路免疫荧光可视化以及CD68+巨噬细胞、CD8+T细胞、FOXP3+调节T细胞、PD-L1/PD1蛋白表达和肿瘤细胞定量建立模型。模型纳入250例患者489个肿瘤标本，训练多级深度学习模型，经过十折交叉验证，曲线下面积0.9(95%置信区间：0.83～0.95),预测复发的一致性可达96.8%。该模型通过综合多路免疫荧光，发现肿瘤免疫微环境是预测低级别早期EC复发的最重要因该模型的独特之处在于其解析肿瘤免疫微环境的空间构象，在低级别早期EC复发风险的预测中精度较高，可能更适用于该类EC患者，然而该模型需要较为专业的计算平台，技术门槛较高，目推荐意见：基于NaroNet模型对肿瘤免疫微环境空间互作网络的解析能力，建议将其用于低级别早期EC患者的复发风险分层，作为现有分子分型系统的补充决策工具(证据质量等级：C;推荐强度：强推荐)。InformationCriterion)”又称AIC。AIC通过平衡模型的拟合优度和复杂性评估不同模型的性能，从而用于筛选包含多Song等[38]基于患者的临床及组织学特点，通过比较AIC值对早期EC患者手术后复发风险进行预测模型构建，其中纳入的患者临床信息包括：年龄、体重指数、合并症、淋巴结切除情况ER、PR、乳清酸性蛋白4-二硫化氢核心结构域2(wheyacidicprotein4-disulphidecoredomain2,WFDC2)以及p53。通过比较AIC数值逐步选择后，建立了包含年龄、辅助治疗、组织学类型、子宫肌层浸润、Ki67、ER、PR、WFDC2的复发风险预测模型。该模型在训练队列中的C-index可达0.85,在验证队列中C-index为0.8,但校正程度中等。该该参数主要提供了一种统计学上较为严谨的变量筛选方法，有助于临床数据推荐基于AIC参数筛选与EC复发相关的临床参数构建预测EC复发的模型(证据质量等级：C;推荐强度：强推荐)。3.2.5放射组学相关方法影像学检查是EC术前评估的重要手段之一，瘤异质性、侵袭性、免疫水平等生物学信息[39-43],然而影像学检查放射组学分析是从影像学资料中提取有用的像[44-45]。磁共振成像(MRI)放射组学分析在预测EC的病理类型、是否伴随高危因素以及患者的预后等方面具有重要的作用[46-51]。Song等[52]基于多模态的MRI放射组学表型，回顾性分析355例经病理诊断的中-高危EC患者术前MRI特征，通过临床参数聚类分析，将患者分流至表型1和2。其中表型1患者特征为肿瘤直径较大、子宫颈黏膜和深联合FIGO分期时C-index可达0.72。Reton等[53]通过T2信号加权、表观扩散系数以及T1加权动态对比增强系列，对71例EC患者的术前MRI图像进行分割，从分割的图像中提取包含一阶直方图统计、形状描述、灰度依赖矩阵、灰度共生矩阵、灰度运行长度矩阵、灰度大小区域矩阵以及相邻灰度差异矩阵在内的7个放射学特征，计算其纹理特征进而预测患者的无复于起步阶段，其预测EC的复发风险尚未取得阶段性成果。陈树清等[54]采用5种机器学习法构建影像组学模型并计算影像组学评分，联合临床预测指标构建联合模型，结果提示影像组学评分联合临床分期以及CA125放射组学具有无创、可重复的优势，利用常规的图像挖掘深层信息，在术前即可进行评估[55]。然而，该预测方法尚处于研究初期，临床转化证据有限，预测性能尚不稳定，目前主要能用于术前辅助决策，识别隐匿的高危患者。当前多为探索性、小样本研推荐意见：放射组学预