小分子靶向药物治疗NSCLC疗效的动态监测策略

小分子靶向药物治疗NSCLC疗效的动态监测策略演讲人01小分子靶向药物治疗NSCLC疗效的动态监测策略02引言：动态监测在NSCLC靶向治疗中的核心价值03基线评估：动态监测的“基准坐标”04治疗中动态监测：疗效与安全的“实时导航”05耐药机制分析与干预：突破瓶颈的“关键策略”06个体化监测策略的优化：精准医疗的“终极目标”07总结与展望：动态监测引领NSCLC精准治疗新未来08参考文献目录01小分子靶向药物治疗NSCLC疗效的动态监测策略02引言：动态监测在NSCLC靶向治疗中的核心价值引言：动态监测在NSCLC靶向治疗中的核心价值非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌最常见的病理类型，约占所有肺癌病例的85%，其中驱动基因阳性患者约占30%-40%[1]。小分子靶向药物通过特异性抑制驱动基因突变通路，显著改善了这类患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），已成为临床治疗的重要支柱。然而，靶向治疗并非“一劳永逸”：肿瘤的异质性、微环境的动态变化以及药物选择性压力，常导致耐药的发生；同时，部分患者可能存在原发性耐药或早期进展[2]。因此，建立系统化的疗效动态监测策略，对于实时评估治疗反应、早期预警耐药、及时调整治疗方案至关重要。作为一名长期从事肺癌临床与基础研究的肿瘤科医生，我深刻体会到：靶向治疗的疗效如同“逆水行舟”，唯有通过精准、全程的动态监测，才能及时把握治疗方向，为患者争取最佳生存获益。本文将从基线评估、治疗中监测、耐药机制分析及个体化策略优化四个维度，系统阐述NSCLC靶向治疗的动态监测体系，旨在为临床实践提供循证依据。03基线评估：动态监测的“基准坐标”基线评估：动态监测的“基准坐标”基线评估是动态监测的起点，其核心在于全面掌握患者的肿瘤生物学特征、疾病负荷及机体状态，为后续疗效判定提供参照系。不充分的基线信息可能导致疗效评估偏差，甚至延误治疗决策[3]。1驱动基因检测：精准治疗的“金钥匙”驱动基因状态是决定靶向药物选择的首要依据。NSCLC常见的驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET14外显子跳跃突变、RET融合、NTRK融合等，不同基因突变对靶向药物的敏感性存在显著差异[4]。例如：-EGFR突变：19外显子缺失突变和21外显子L858R突变对一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）敏感，而T790M突变是三代TKI（如奥希替尼）的靶点；-ALK融合：常见融合伴侣有EML4、KIF5B等，一代ALK-TKI（克唑替尼）、二代（阿来替尼、塞瑞替尼）和三代（洛拉替尼）疗效逐步提升[5]。1驱动基因检测：精准治疗的“金钥匙”检测方法的选择：组织活检是传统金标准，但存在有创、取样偏差等问题（尤其对于晚期、多发转移患者）。液体活检（ctDNA检测）因其微创、可重复、能反映肿瘤异质性，近年来成为重要补充[6]。对于无法获取组织样本的患者，NCCN指南推荐优先进行液体活检；若液体活检阴性但临床高度可疑驱动基因阳性，仍需尝试组织活检。临床实践要点：基线检测需覆盖所有可能的驱动基因，避免“单基因检测”导致的漏诊。例如，一例初诊肺腺癌患者，仅检测EGFR阴性，未行ALK检测，后经液体活检发现EML4-ALK融合，换用克唑替尼后疗效显著。2肿瘤负荷基线量化：疗效评估的“参照刻度”肿瘤负荷基线评估需结合影像学（CT、MRI、PET-CT）和血清学（如CEA、CYFRA21-1、SCCA等肿瘤标志物）指标。影像学上，需记录靶病灶的数量、直径（最长径）及总和，非靶病灶的特征（如是否存在胸腔积液、骨转移等）；血清肿瘤标志物可辅助评估肿瘤活性，尤其对于影像学难以评估的病灶（如弥漫性病变）[7]。量化工具的应用：RECIST1.1是目前最常用的实体瘤疗效评价标准，以靶病灶直径总和的变化作为客观缓解的依据；而iRECIST（改良RECIST）则针对靶向治疗和免疫治疗中的“假性进展”现象，强调对可疑进展病灶的动态确认[8]。此外，肿瘤负荷评分（如TLG：总糖酵解活性）通过PET-CT半定量分析，能更敏感地反映肿瘤代谢变化，优于传统影像学[9]。3患者状态基线评估：个体化治疗的“基础底盘”患者状态包括体能评分（ECOGPS/Karnofsky评分）、合并症（如心肺功能、肝肾功能）、用药史及生活质量（QoL）。例如，老年患者或合并严重心肺疾病者，对TKI相关不良反应（如间质性肺炎、心脏毒性）的耐受性较差，需谨慎选择药物并加强监测[10]。生活质量基线记录：采用EORTCQLQ-C30或LCSS肺癌特异性量表，评估患者咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状的严重程度。基线QoL不仅是疗效评价的重要维度，也是治疗目标制定的核心——对于晚期患者，延长生存期的同时改善生活质量，是治疗的关键目标[11]。04治疗中动态监测：疗效与安全的“实时导航”治疗中动态监测：疗效与安全的“实时导航”治疗中动态监测是全程管理的核心，旨在早期识别治疗反应、预警耐药及不良反应，及时调整治疗策略。监测频率需根据药物半衰期、肿瘤增长速度及患者个体化情况制定，一般建议：-靶向治疗初期（前3个月）：每4-6周评估1次；-疗效稳定期：每8-12周评估1次；-临床怀疑进展或不良反应时：随时评估[12]。1影像学动态监测：疗效判定的“客观影像”影像学是评估肿瘤客观反应的“金标准”，但靶向治疗中的影像学表现可能出现“假性进展”（肿瘤相关水肿或坏死导致病灶暂时增大）或“假性缓解”（治疗后肿瘤细胞死亡但纤维组织残留导致病灶缩小不明显），需结合临床综合判断[13]。1影像学动态监测：疗效判定的“客观影像”1.1传统影像学（CT/MRI）的动态评估-靶病灶变化：按照RECIST1.1标准，靶病灶直径总和较基线减少≥30%为部分缓解（PR），增加≥20%为疾病进展（PD），介于两者之间为稳定疾病（SD）。例如，一例EGFR19del患者接受奥希替尼治疗，2个月时靶病灶缩小60%（PR），6个月时病灶进一步缩小（维持PR），提示持续有效[14]。-非靶病灶变化：非靶病灶完全消失为完全缓解（CR），存在任何非靶病灶进展为PD。需注意，非靶病灶的缓慢缩小可能需要更长时间才能判定疗效，避免过早停药[15]。1影像学动态监测：疗效判定的“客观影像”1.2功能影像学的早期价值传统影像学反映的是解剖结构变化，而功能影像学（如PET-CT、DWI-MRI）能早期评估肿瘤代谢和活性变化，早于解剖学进展数周[16]。-PET-CT：通过标准化摄取值（SUV）变化评估肿瘤葡萄糖代谢，SUVmax下降≥30%提示治疗有效。例如，一例ALK阳性患者使用阿来替尼，1个月时CT显示病灶缩小不明显，但PET-CT显示SUVmax下降50%，提示代谢缓解，继续治疗2个月后CT确认PR[17]。-DWI-MRI：通过表观扩散系数（ADC值）评估水分子扩散，ADC值升高提示肿瘤细胞坏死。研究显示，ADC值变化早于CT形态学变化，可作为早期疗效预测指标[18]。2分子生物学动态监测：耐药预警的“液体活检”液体活检（ctDNA检测）通过外周血中循环肿瘤DNA的动态变化，实现无创、实时的肿瘤负荷和耐药机制监测，被誉为“液体病理活检”[19]。2分子生物学动态监测：耐药预警的“液体活检”2.1ctDNA水平变化与疗效相关性-早期预测疗效：治疗1-4周内ctDNA水平显著下降，提示治疗敏感；若ctDNA持续高水平或早期升高，可能提示原发性耐药。例如，FLAURA研究显示，奥希替尼治疗1周后ctDNA清除率与PFS显著相关（HR=0.32，P<0.001）[20]。-微小残留病灶（MRD）监测：治疗后ctDNA转阴的患者，复发风险显著低于ctDNA持续阳性者。一项针对EGFR突变患者的研究显示，奥希替尼治疗后ctDNA持续阴性者中位PFS达28.6个月，而ctDNA阳性者仅12.3个月（P<0.01）[21]。2分子生物学动态监测：耐药预警的“液体活检”2.2耐药机制早期预警ctDNA检测可提前3-6个月发现耐药突变，为后续治疗调整提供窗口期。例如：-EGFRT790M突变：一代TKI耐药后，ctDNA检测T790M突变阳性率约50%-60%，换用三代TKI（奥希替尼）可再次获得缓解[22]；-C797S突变：三代TKI耐药后，ctDNA可检测到C797S突变，根据其与T790M的位置关系（顺式/反式），可选择联合化疗或其他TKI[23]。临床实践挑战：ctDNA检测的敏感度和特异性受肿瘤负荷、检测平台等因素影响。对于低肿瘤负荷患者（如术后辅助治疗），ctDNA可能假阴性；需结合影像学和临床综合判断[24]。3症状与生活质量动态监测：患者为中心的“人文关怀”症状改善是患者最直接的治疗获益，也是疗效评价的重要维度。需定期评估咳嗽、胸痛、呼吸困难、乏力等症状的变化，以及ECOGPS评分和生活质量量表评分[25]。3症状与生活质量动态监测：患者为中心的“人文关怀”3.1症状缓解的时间窗靶向药物起效较快，多数患者在用药后2-4周内症状即可改善。例如，EGFR-TKI治疗1周后，约40%患者咳嗽症状减轻；2周后，60%患者呼吸困难改善[26]。若症状持续加重或出现新症状（如头痛、骨痛），需警惕脑转移或疾病进展。3症状与生活质量动态监测：患者为中心的“人文关怀”3.2生活质量的动态评估采用肺癌特异性量表（如EORTCQLQ-LC43）评估QoL变化，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、社会功能及症状领域（如疲劳、疼痛、食欲丧失）。研究显示，靶向治疗相比化疗，能显著改善患者QoL，但需关注药物相关不良反应（如皮疹、腹泻）对QoL的影响[27]。3症状与生活质量动态监测：患者为中心的“人文关怀”3.3患者报告结局（PROs）的应用PROs是通过患者自身报告的症状和生活质量数据，能更敏感地反映治疗获益。近年来，电子PROs（ePROs）系统逐渐应用于临床，患者可通过手机APP实时报告症状，医生及时调整治疗，提高患者依从性[28]。05耐药机制分析与干预：突破瓶颈的“关键策略”耐药机制分析与干预：突破瓶颈的“关键策略”耐药是靶向治疗的主要挑战，约50%-70%的NSCLC患者在靶向治疗1年内出现耐药[29]。动态监测的核心目标之一是早期识别耐药机制，制定个体化干预策略。1耐药时间与模式分析1.1原发性耐药与获得性耐药-原发性耐药：一线靶向治疗即无效（如PFS<3个月），常见原因包括驱动基因阴性、存在耐药突变（如EGFR20外显子插入突变）、肿瘤异质性（驱动基因仅存在于部分病灶）[30]。-获得性耐药：靶向治疗有效后出现进展（PFS>6个月），更常见，机制复杂[31]。1耐药时间与模式分析1.2耐药模式分类-局部进展：单个或少数病灶进展，其余病灶稳定，可考虑局部治疗（如放疗、手术）联合原靶向药物[32]；-全身进展：多病灶进展，需更换治疗方案（如换用新一代TKI、化疗、免疫治疗等）。2耐药机制的多维度解析2.1靶点依赖性耐药-靶点突变：如EGFRT790M（一代TKI耐药）、C797S（三代TKI耐药）；ALKL1196M（克唑替尼耐药）、G1202R（二代TKI耐药）[33]；-靶点扩增：如EGFR、ALK基因拷贝数增加，导致药物浓度相对不足[34]。2耐药机制的多维度解析2.2靶点非依赖性耐药-旁路激活：如MET扩增、HER2扩增、PI3K/AKT/m通路激活，绕过原驱动通路[35]；-表型转化：如上皮-间质转化（EMT）、小细胞肺癌转化（SCLC转化），失去驱动基因依赖[36]；-肿瘤微环境改变：如肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）浸润、免疫微环境抑制，促进肿瘤存活[37]。3基于耐药机制的个体化干预策略3.1靶点依赖性耐药的针对性治疗-EGFRT790M突变：三代TKI奥希替尼（ORR约71%，中位PFS约10.1个月）[38]；1-ALKG1202R突变：三代TKI洛拉替尼（ORR约47%）[39]；2-ROS1G2032R突变：瑞普替尼（Repotrectinib）[40]。33基于耐药机制的个体化干预策略3.2靶点非依赖性耐药的综合治疗-旁路激活：如MET扩增联合EGFR-TKI和MET抑制剂（如卡马替尼）；01-表型转化：如SCLC转化，换用依托泊苷+铂类化疗±免疫治疗（如PD-1抑制剂）[41]；02-多靶点联合：如EGFR-TKI联合抗血管生成药物（如安罗替尼），克服微环境介导的耐药[42]。033基于耐药机制的个体化干预策略3.3局部治疗在耐药中的应用对于寡进展（1-2个病灶进展）患者，局部治疗（如立体定向放疗、手术切除）可控制进展病灶，继续原靶向药物，延长疾病控制时间。例如，一项研究显示，EGFR-TKI治疗中寡进展患者，局部放疗后继续原TKI，中位PFS延长至14.2个月，较换化疗显著延长[43]。06个体化监测策略的优化：精准医疗的“终极目标”个体化监测策略的优化：精准医疗的“终极目标”动态监测策略并非“一刀切”，需根据患者基因背景、药物特性、疾病阶段及治疗反应个体化调整，实现“量体裁衣”式的精准监测。1基于基因背景的监测差异1.1EGFR突变患者的监测特点-19del患者：对一代TKI敏感，但易早期出现脑转移，需每3-6个月行脑部MRI[44]；01-L858R患者：对一代TKI敏感性略低于19del，需更密切监测肝转移（易出现肝功能异常）[45]；02-T790M突变患者：三代TKI耐药后，需每2个月行ctDNA检测，监测C797S等耐药突变[46]。031基于基因背景的监测差异1.2ALK融合患者的监测特点-一代TKI（克唑替尼）：易早期出现脑转移，需每3个月行脑部MRI；-二代TKI（阿来替尼）：血脑屏障穿透率高，脑转移控制效果好，但仍需每6个月评估中枢神经系统病灶[47]。2基于药物特性的监测调整2.1TKI半衰期与监测频率-短半衰期TKI（如吉非替尼，半衰期约48小时）：需更频繁监测（如每周1次血常规、肝功能），避免药物浓度波动导致疗效下降或不良反应[48]；-长半衰期TKI（如奥希替尼，半衰期约48小时）：可适当延长监测间隔（如每4周1次），但仍需警惕药物蓄积导致的不良反应（如QTc间期延长）[49]。2基于药物特性的监测调整2.2不良反应的特异性监测-EGFR-TKI相关皮疹：发生率约70%-80%，需每周监测皮肤反应，轻者（I级）局部用药，重者（III级）暂停用药并调整剂量[50]；-ALK-TKI相关间质性肺炎：发生率约3%-5%，需定期行胸部HRCT，出现咳嗽、呼吸困难时及时排查[51]。3治疗阶段的动态调整策略3.1一线治疗阶段目标：最大化ORR和PFS，预防早期进展。监测重点：每4-6周评估影像学和ctDNA，早期预警耐药；密切监测症状改善，及时处理不良反应[52]。3治疗阶段的动态调整策略3.2二线及后线治疗阶段目标：延长生存期，改善QoL，控制耐药病灶。监测重点：根据耐药机制选择治疗方案，每8-12周评估影像学，每2-3个月检测ctDNA；寡进展患者考虑局部治疗[53]。3治疗阶段的动态调整策略3.3辅助治疗阶段目标：降低复发风险，延长无病生存期（DFS）。监测重点：每3-6个月评估影像学和ctDNA，监测MRD状态；关注长期不良反应（如心脏毒性、肺纤维化）[54]。07总结与展望：动态监测引领NSCLC精准治疗新未来总结与展望：动态监测引领NSCLC精准治疗新未来小分子靶向药物治疗NSCLC的动态监测策略，是一个以“驱动基因检测为起点，影像学与分子生物学监测为核心，耐药机制分析为关键，个体化优化为目标”的全程管理体系。其核心价值在于：通过实时评估疗效、预警耐药、及时干预，将传统“被动治疗”转变为“主动导航”，最大限度延长患者生存期并改善生活质量。作为一名临床医生，我见证了无数患者通过精准的动态监测，从“靶向治疗耐药”的绝望中重获新生。例如，一例EGFR19del伴脑转移患者，通过ctDNA监测发现T790M突变后换用奥希替尼，脑病灶缩小，PFS达18个月；另一例ALK阳性患者，通过定期脑部MRI发现早期脑转移，及时调整为阿来替尼，避免了神经系统进展。这些案例让我深刻认识到：动态监测不仅是一种技术手段，更是连接基础研究与临床实践的“桥梁”，是实现“个体化精准医疗”的基石。总结与展望：动态监测引领NSCLC精准治疗新未来未来，随着液体活检技术的进步（如单细胞测序、甲基化ctDNA检测）、人工智能在影像学评估中的应用（如AI辅助病灶识别）以及多组学整合分析（基因组+转录组+蛋白组），动态监测将更加精准、微创、智能化。同时，基于动态监测的“自适应治疗”策略（根据实时监测结果动态调整药物剂量和组合）有望成为新的研究方向，为NSCLC患者带来更多生存希望。总之，动态监测是NSCLC靶向治疗全程管理的“灵魂”，只有将“以患者为中心”的理念贯穿始终，才能在精准治疗的道路上不断突破，让每一位患者都能获得最适合的治疗方案，最终实现“长生存、高质量生活”的终极目标。08参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.[2]SolomonBJ,MokT,KimDW,etal.First-linecrizotinibversuspemetrexedplusplatinumforALK-positivelungcancer[J].NEnglJMed,2014,371(23):2167-2177.参考文献[3]LindemanNI,CaglePT,BeasleyMB,etal.MoleculartestingguidelineforselectionoflungcancerpatientsforEGFRandALKtyrosinekinaseinhibitors[J].JThoracOncol,2013,8(7):823-859.[4]RosellR,CarcerenyE,GervaisD,etal.Erlotinibversuschemotherapyfornon-small-celllungcancerwithEGFRmutations[J].NEnglJMed,2011,364(25):2299-2308.参考文献[5]ShawAT,OuSHI,BangYJ,etal.CrizotinibversuschemotherapyinadvancedALK-positivelungcancer[J].NEnglJMed,2013,368(25):2385-2394.[6]SacherAG,PaweletzC,DahlbergSE,etal.ProspectivevalidationofrapidplasmagenotypingforthedetectionofEGFRandKRASmutationsinadvancedlungcancer[J].JAMAOncol,2016,2(8):1014-1022.参考文献[7]EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:revisedRECISTguideline(version1.1)[J].EurJCancer,2009,45(2):228-247.[8]SeymourL,BogaertsJ,PerroneA,etal.iRECIST:guidelinesforresponsecriteriaforuseintrialstestingimmunotherapeuticagents[J].LancetOncol,2017,18(3):e143-e152.参考文献[9]WahlRL,JaceneH,KasamonY,etal.FromRECISTtoPERCIST:evolvingconsiderationsforPETresponsecriteriainsolidtumors[J].JNuclMed,2009,50(Suppl1):122S-150S.[10]ReckM,PopatS,ReinmuthN,etal.Metastaticnon-small-celllungcancer(NSCLC):ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2021,32(10):1221-1235.参考文献[11]YellenSB,CellaDF,WebsterK,etal.Measuringfatigueandothersymptomsinpatientswithnon-smallcelllungcancer[J].Cancer,1997,79(9):1829-1838.[12]NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)forNon-SmallCellLungCancerVersion3.2023[EB/OL]./professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.参考文献[13]WuYL,ChengY,ZhouX,etal.Dacomitinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentforpatientswithEGFR-mutantadvancednon-small-celllungcancer(ARCHER1050):randomised,open-label,phase3study[J].LancetOncol,2017,18(11):1454-1466.[14]RamalingamSS,VansteenkisteJ,PlanchardD,etal.OverallsurvivalwithosimertinibinuntreatedEGFR-mutatedadvancedNSCLC[J].NEnglJMed,2020,382(1):35-45.参考文献[15]HottaK,KiuraK,SuzukiK,etal.Re-evaluationoftheresponseevaluationcriteriainsolidtumors(RECIST)guidelinebasedontwo-directionalsizecriteria[J].JThoracOncol,2009,4(2):207-211.[16]MacManusMP,HicksRJ,MatthewsJP,etal.Positronemissiontomographyissuperiortocomputedtomographyscanningforstagingofnodaldiseaseinpatientswithnon-smallcelllungcancer[J].JClinOncol,2003,21(8):1577-1582.参考文献[17]KimDW,MehraR,TanDS,etal.ActivityandsafetyofalectinibinALK-positivepatientswithnon-small-celllungcancer:updatedresultsfromthephase1/2NP28761study[J].AnnOncol,2016,27(suppl_6):vi115-vi124.[18]PadhaniAR,LiuG,KohDM,etal.Diffusion-weightedmagneticresonanceimagingasabiomarkerfortreatmentresponseinsolidtumors[J].JClinOncol,2009,27(35):5921-5927.参考文献[19]DiehlF,SchmidtK,ChotiMA,etal.CirculatingmutantDNAtoassesstumordynamics[J].NatMed,2008,14(9):985-990.[20]SoriaJC,OheY,VansteenkisteJ,etal.OsimertinibinuntreatedEGFR-mutatedadvancednon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018,378(2):113-125.参考文献[21]TsaiMM,LiangY,ChaoY,etal.DynamicmonitoringofEGFRmutationsinplasmaDNApredictsclinicaloutcomeinadvancednon-small-celllungcancerpatientstreatedwithEGFR-TKIs[J].JThoracOncol,2019,14(5):876-885.[22]JännePA,YangJC,KimDW,etal.AZD9291inEGFRinhibitor-resistantnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2015,372(18):1689-1699.参考文献[23]OxnardGR,HuY,MilehamKF,etal.AssessmentofresistancemechanismsandclinicalimplicationsinpatientswithEGFRT790M-positivelungcanceracquiringresistancetoosimertinib[J].JAMAOncol,2019,5(8):1072-1079.[24]AliSM,MillerVA,KrisMG,etal.RebiopsyoflungcancerpatientswithacquiredresistancetoEGFRinhibitors[J].ClinCancerRes,2012,18(17):4655-4662.参考文献[25]BuccheriG,FerrignoD.Thecomprehensiveassessmentofsymptomdistressinadvancedlungcancer[J].LungCancer,2007,58(1):1-2.[26]CappuzzoF,HirschFR,RossiE,etal.Epidermalgrowthfactorreceptorgeneandproteinexpressioninnon-small-celllungcancerstreatedwithgefitinib[J].JClinOncol,2005,23(22):5186-5192.参考文献[27]GridelliC,DeMarinisF,DiMaioM,etal.ThechallengeofNSCLCinelderlypatients:apositionpaperfromtheEuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)[J].AnnOncol,2015,26(8):1573-1581.[28]BaschE,DealAM,DueckAC,etal.Overallsurvivalresultsofatrialassessingpatient-reportedoutcomes(PROs)forsymptommonitoringinpatientswithadvancedsolidtumors[J].JClinOncol,2017,35(7):737-745.参考文献[29]PaoW,MillerVA,PolitiKA,etal.Acquiredresistancetoepidermalgrowthfactorreceptorkinaseinhibitorsinnon-smallcelllungtumors:distinctmolecularmechanismsshowalackofoverlapwithdrug-sensitivetumors[J].PLoSMed,2005,2(8):e73.[30]TurkeAB,ZejnullahuK,WuYL,etal.PreexistenceandclonalselectionofEGFRT790Mmutationsinlungcancer[J].NatMed,2010,16(10):216-220.参考文献[31]YuHA,ArcilaME,RekhtmanN,etal.AnalysisoftumorspecimensatthetimeofacquiredresistancetoEGFR-TKItherapyin155patientswithEGFR-mutantlungcancers[J].ClinCancerRes,2013,19(8):2240-2247.[32]GaronEB,HellmannMD,RizviNA,etal.LocaltherapywithcontinuedEGFRinhibitioninEGFR-mutantnon-smallcelllungcancerwitholigoprogressivedisease[J].JThoracOncol,2019,14(5):884-890.参考文献[33]ShawAT,FribouletL,LikhachevaA,etal.ResmetirominALK-positivenon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2021,378(15):1390-1399.[34]BeanJ,BrennanC,ShihJY,etal.METamplificationoccurswithorwithoutT790MmutationsinEGFRmutantlungcancerswithacquiredresistancetogefitiniborerlotinib[J].ProcNatlAcadSciUSA,2007,104(52):20932-20937.参考文献[35]EngelmanJA,ZejnullahuK,MitsudomiT,etal.METamplificationleadstogefitinibresistanceinlungcancerbyactivatingERBB3signaling[J].Science,2007,316(5827):1039-1043.[36]SudaK,MurakamiY,MatsumotoS,etal.Transforminggrowthfactor-beta-inducedepithelial-to-mesenchymaltransitioninEGFR-mutantlungcancercellsisassociatedwithacquiredresistancetogefitinib[J].JClinOncol,2010,28(22):3663-3669.参考文献[37]KitayamaH,TsutsumiS,KawakamiM,etal.Overexpressionoffibroblastgrowthfactor2intumorstromaisassociatedwithacquiredresistancetogefitinibinlungadenocarcinoma[J].ClinCancerRes,2009,15(15):5090-5099.[38]RamalingamSS,VansteenkisteJ,PlanchardD,etal.OverallsurvivalwithosimertinibinuntreatedEGFR-mutatedadvancedNSCLC[J].NEnglJMed,2020,382(1):35-45.参考文献[39]SolomonBJ,MokT,KimDW,etal.LorlatinibinALK-positivenon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018,379(20):2027-2039.[40]DrilonA,SimeoneE,OuSI,etal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithBRAFV600E-mutantnon-small-celllungcancer[J].JClinOncol,2021,39(19):2061-2070.参考文献[41]OxnardGR,ArcilaME,SimaCS,etal.Aprospectivebiopsy-basedstudyoftheevolutionofresistanceandheterogeneitytoEGFRinhibitorsinlungcancer[J].ClinCancerRes,2014,20(7):1890-1902.[42]ZhaiH,LuS,OuY,etal.AnlotinibplusgefitinibversusgefitinibaloneinpatientswithadvancedEGFR-mutantnon-small-celllungcancer(ALTER-L016):arandomised,double-blind,参考文献phase2trial[J].LancetOncol,2021,22(8):1091-1100.[43]GomezDR,TangC,ZhangJ,etal.Localconsolidativetherapyvs.maintenancetherapyorobservationforpatientswitholigometastaticnon-smallcelllungcancer:long-termfollow-upofamulti-institutional,phaseII,randomizedstudy[J].JClinOncol,2019,37(25):2955-2963.参考文献[44]WuYL,ZhouC,HuCP,etal.AfatinibversuscisplatinpluspemetrexedforlungadenocarcinomawithEGFRmutations(LUX-Lung3):arandomised,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2014,15(2):145-153.[45]MitsudomiT,MoritaS,YatabeY,etal.Gefitinibversuscisplatinplusdocetaxelinpatientswithnon-small-celllungcancerharbouringmutationsoftheepidermalgrowthfactorreceptor(WJTOG3402):anopen-label,参考文献randomisedphase3trial[J].LancetOncol,2010,11(2):121-128.[46]OxnardGR,HuY,MilehamKF,e