青春期前男性恶性肿瘤患者生育力保存专家共识完整版

恶性肿瘤是威胁儿童健康的主要疾病之一。全球癌症统计数据显示，每年约有42.9万儿童罹患恶性肿瘤[1],其中中国每年新增病例约4万[2]。随着肿瘤综合治疗方案的发展，恶性肿瘤患者5年总体生存率已超80%[1],且大部分能实现长期生存。然而，治疗方案普遍具有生殖愈后亟待关注的重要健康需求，其影响不仅关乎患者的生理与心理健康，也对家庭及社会产生持续而深远的影响[3]。目前，临床上对青春期后男性生育力保存最常用且推荐的方法是精子冷冻。对于青春期前男性患者，由于生殖系统尚ASCO)2025年更新的《癌症患者生育力保存指南》,青春期后男性强烈推荐精子冷冻；而对于青春期前男性患者，鉴于治疗前保存精原干细胞缺乏成熟生育力保存方案的情况下，ASCO推荐TTC技术，但仅限于试验或获批的研究方案内实施[4]。本共识中，将青春期前定义为儿童尚未进入青春期(即未出现第二性征)的阶段，通常涵盖从出生到青春期在中国，已有多家区域医疗中心在伦理监督下开展了青春期前男性TTC的实践探索，积累了一定经验，但也面临诸如技术成熟度、伦理合法性以及组织使用权等方面挑战。为此，中国妇幼委员会和中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组联合相关学科共识的制定过程分四阶段：文献检索、框架拟定、德尔菲法专家咨询和终稿形成。采用PCC(Population,Concept,Context)框架确定中国知网、万方数据库等数据库进行系统检索，检索词包括“青春期前”助生殖技术”等，设定检索时限为2010年1月1日至2025年5月10集专家反馈意见38条，最终聚焦讨论并修改了17个关键条目。第二轮评分中，所有条目平均得分为4.75分(满分5分),变异系数为9.35%,专家权威系数为0.86,表明专家意见高度一致。本共识旨在提供规范化的恶性肿瘤常见的治疗方法，如手术治疗、化疗、放疗等，可能损伤生殖器官或性腺轴，从而影响生育力。肿瘤本身及治很难精准预测。患者性成熟后，可能出现少精子症能是一过性，也可能是永久性的[4-5]。在一项由北美26家医疗机构联合开展的儿童癌症患者队列研究中，纳入1622例确诊年龄0~21岁的儿童及青少年男性患者。研究显示，所有患者成年后不育症患病率为46.0%,显著高于对照组(274例患者亲兄弟)的17.5%。其中，恶性肿瘤确诊时年龄为0~4岁、5~9岁和10~14岁的患者，成年后不育症的患病率分别为36.1%、38.7%和48.9%;不同肿瘤类型中，尤因肉瘤患者的不育症患病率最高，达70.0%[6]。另一项来自芬兰的研究纳入255例0~17岁时确诊恶性肿瘤的男性患者，评估其成年后的精子生成结果，在92例提供了精液样本的患者中，无精子症的总体患病率为33.7%,提示肿瘤及其治疗可能对0~17岁男性患者成年后生殖功能造成显著且长期的不良影响[7]。手术治疗、化疗和放疗的联合使用会增加儿童性腺毒性的远期风[8-9]。一项多中心回顾性研究显示，部分青春期前男性恶性肿瘤患者在尚未接受治疗前，已出现精原细胞数量显著减少迟，且年龄越小(<7岁),损伤越明显[10]。究显示，接受单侧睾丸切除术的患者中，85%在术后11年随访期间实现自然生育[11]。腹膜后淋巴结清扫术等盆腔手术可能会损伤控制射精的常[12]。此外，某些盆腔手术的操作过程中，可能损伤控制勃起的副交感神经或输精管，导致患者性成熟后出现医2.化疗：化疗药物会损伤青春期前男性恶性肿瘤患殖细胞和间质细胞，影响精子发生和睾丸的内分泌功能[14-15],其影响程度取决于药物类型、化疗方案和累计剂量。化疗药物中，烷化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安)的生殖毒性最高，且损伤程度与化疗药物累计剂量相关[16]。国际上普遍使用环磷酰胺当量剂量精子症发生风险约为10%;当CED≥4g/m²,即被认为高风险，与精子发生障碍高度相关；当CED≥7.5g/m²,几乎所有患者成年后均会出现永久性无精子症[17-18]。金属铂类药物(如顺铂、卡铂)的生殖毒性相能的损伤模式与成人不同。青春期前患者睾丸中的SSCs数量较少，尚无成熟精子；且间质细胞未完全成熟，睾酮分泌功能患者睾丸组织对化疗的敏感性较低，大部分患者在生[14]。尽管如此，性腺功能的恢复情况因人而异，患者性成熟后，可能表现为完整的精子生成、暂时性无精子症(可在治疗后数月到数年后恢复)以及永久性无精子症[18]。轴功能，从而影响青春期前男性患者的生育位、剂量和分次方式等[5,19]。当患者接受腹部、盆腔或全身照射时，睾丸直接暴露于辐射区域，导致SSCsD脑放疗则会影响下丘脑-垂体-睾丸轴功能，造成促性腺激素[黄体生成素 (luteinizinghormone,LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating时，则可导致永久性无精子症[4]。间质细胞对放疗毒性相对耐受，但12Gy的分次睾丸照射，也可导致患者LH水平升高，即提示其内分泌功能受损[20]。4.造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT):HSCT是治疗儿童血液系统恶性肿瘤的重要手段，但也是具有最高生殖毒性的治疗方式之一[4-5]。HSCT预处理方案通常包括高剂丸内的SSCs与支持细胞，致不可逆性精子发生受损[21]。研究显示，TBI和以白消安为基础的方案对性腺的毒性最强，分别会导致84.5%和51.4%的患者出现睾丸功能障碍[22]。通常，放化疗的累计剂量越高，生精功能恢复的可能性越低[21]。尽管如此，由于放化疗主要影响生殖细胞层，而非间质细胞，因此大部分青春期前接受HSCT的男性患者仍可自发进入青春期[22]。此外，随访数据显示，部分患者发育后出现了LH水平间歇性升高和FSH水平升高，提示生殖细胞功能受损[23]。对青春期前患者生育功能的影响尚不明确，长期的生殖结局数据有限[4-5]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKIs),如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等，对慢性髓细胞白血病和Ph阳性急性淋巴细胞白血病疗效显著,但TKIs具有抗血管生成活性，可能影响睾丸微血管系统发育，干扰精子成熟和睾丸功能[24]。PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂，多用于治疗复发难治性实体瘤(如霍奇金淋巴瘤)[25]。然而，ICIs的生殖毒性证据仍有限。目前已知其常见不良反应(如甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退)可导致睾酮水平下治疗导致精子发生障碍的发生率为18%~86%[18,26]。不同治疗方式对青春期前男性恶性肿瘤患者生育力的影响汇总表，详见表1。表1不同治疗方式对青春期前男性恶性肿瘤患者生育力的影响汇总1.损伤或切除性腺组织，减少可用的生殖细胞(如单侧睾丸切除术)2.盆腔手术可能损伤控制射精的交感神经，3.深盆腔手术可能损伤副交感神经，导致勃起功能障碍1.损伤睾丸中的SSCs和间质细胞，影响精子发生2.烷化剂(如环磷酰胺)生殖毒性高，损伤程度与药物累计剂量相关3.金属铂类药物的生殖毒性相对较低，可能造成4.对青春期前患者影响较小，但仍可能出现暂时性或永1.腹部、盆腔照射直接损伤睾丸组织，SSCsDNA受损，影响精子发生2.颅脑放疗通过干扰下丘脑一垂体-睾丸轴，造成促性腺激素分泌不3.较高照射剂量(≥40Gy)显著增加中枢性性腺功1.预处理方案中的高剂量化疗和全身照射直接损伤SSCs和间质细胞，导致永久性精子损伤2.放、化疗累计剂量越高，生殖功能恢复的可能性越低3.放、化疗主要影响生殖细胞层，部分患者性成熟后可能出现L1.酪氨酸激酶抑制剂可能影响睾丸微血管发育，干扰精子成熟1.免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)对睾丸功能的影响尚不明确2.可导致睾酮水平下降，精子发生障碍发生率注：SSCs示精原干细胞；LH示黄体生成素；FS制定治疗方案阶段启动生育风险评估，有助于尽早制定生育力保存策略。青春期前男性由于尚未启动精子发生，无法通过传统的精液分析评估其生育功能，建议根据化疗药物类型及累计剂量、放射治疗靶区与剂量，是否接受HSCT等因素综合考量。建议采用国际肿瘤生殖联盟儿科倡议网络发布的肿瘤治疗暴露下生殖毒性标准化分类系统评估男性患者未来生育风险[27]。该标准主要依据治疗暴露的总量和类型，无论患者是否已“中风险(风险显著增加)”和“高风险(风险高度增加)”。具体为①烷化剂治疗(如环磷酰胺):生殖毒性风险通过CED量化，不同烷化剂的剂量通过计算公式换算为等效CED,便于标准化烷化剂计量[28]。CED已得到流行病学研究验证，并广泛应用于临床实践中[29]g/m²为低风险，CED≥4g/m²即为高风险[27]。②铂类药物(如顺铂、卡铂):目前缺乏该类药物明确的量化数据，通常视为低风险。但当患者Gy为低风险，30~39.9Gy为中风险，>40Gy为高风险。⑤外科手术：当手术部位涉及生殖系统(如腹膜后淋巴结清扫术),视为中风险[27]。体化风险评估与生育力保存保护方案讨论[4-5]。对于评估结果为中、高风险(风险显著增加/高度增加)的患者，在充分知情前提下，可建议进行TTC。但必须明确告知该技术所涉及未来生育关键信息。此外，鉴于激素抑制治疗(如促性腺激素释放激素激动剂)作对于评估结果为低风险(风险轻度增加)的患者，鉴于TTC手术的获益不确定，且未来生育风险较低，因此不建议提供TTC。但建议为其建立对于接受颅脑放疗的患者，放疗可能通过影响下接损害性腺功能，建议定期随访其激素功能，但不建议提供TTC。对于治疗方案中无生殖毒性治疗的患者，也应进行科普教在本专家共识中，针对青春期前男性恶性肿瘤意见(表2),借鉴了PanCareLIFE联盟制定的临床实践指南中对推荐意见等级的分级标准，①强烈推荐：基于高质大于潜在风险，且在临床实践中具有广泛应用；量证据，治疗具有一定益处，但也存在风险，需结合个体情况做出调整；无法做出明确推荐[5]。白血病、淋巴癌CED<4g/m²为低风险CED≥4g/m²为高风险推荐等级：中推荐等级：中推荐等级：中CED<4g/m²为低风险CED≥4g/m²为高风险推荐等级：中≥4.0Gy为高风险推荐等级：中推荐等级：中推荐等级：中CED<4g/m²为低风险CED≥4g/m²为高风险推荐等级：中≥4.0Gy为高风险推荐等级：中推荐等级：中注：HSCT示造血干细胞移植；CED示环磷酰胺当量剂量；TTC示睾3.青春期前男性恶性肿瘤患者生育力保存方法——未成熟TTC:对于尚不具备精子发生能力的青春期前男性患者，未成熟TTC是目前唯一的生育力保存方法[4]。该技术通常通过单侧睾丸活检获取含有SSCs的睾丸组织；仅在极少数特殊情况下，方考虑单侧睾丸切除术。采集的组织经冷冻保护剂处理后，在超低温条件(通常为-196℃液氮)下长期储青春期前男性中依然属于实验性技术[4]。尽管在多种动物模型中已成功实现精子发生并获得健康后代，但至今尚无任何人类临床试验证实TTC临床操作中，睾丸组织活检通常建议单侧进行。获取的组织应立即置于4~8℃的保存液中，并尽快运送至具备低温保存条件的实验室，以降低热缺血风险及微生物污染概率。当手术室与实织置于4℃条件下的专用培养基(如DMEM/F12)中运输，保存时间最长可达72h[4]。TTC可通过2种路径进行：①细胞悬液保存，常采用两步酶消化法制备SSC悬液[30];②组织原位保存，将睾丸组织切分为小块，置于含冷冻保护液的冻存管中直接保存，以保留未来进主要使用两种冷冻策略：控制性慢速冷冻(controlledslowfreezing,CSF)与玻璃化冷冻。现有证据提示，两种方法均可有效保存未成熟睾丸组织的结构和部分细胞功能，但不同物种及实验条件下的保存效果存在差异，且在人类中的循证证据仍有限，因而难以确认最优方案[31]。Rives-Feraille等[32]采用CSF方法保存来自青春期前男性恶性肿瘤患性方面差异不显著。玻璃化冷冻通过超快速降管结构具有更佳保护作用。Curaba等[33]研究表明，玻璃化组生殖细等[34]在异种移植模型中比较新鲜、解冻及玻璃化复温未成熟睾丸组织DMSO)、乙二醇和1,2-丙二醇等。其中，DMSO是ITT保存中应用最内冰晶生成[31]。Lu等[35]报道，使用10.6%(约1.4mol/L)DMSOJahnukainen等[36]在灵长类ITT异种移植研究中比较DMSO与乙二醇，结果显示1.4mol/LDMSO保存后样本存活率为30%,而乙二醇组仅为7%。此外，研究者还探索了CPA混合使用及配合辅助保护剂(如海生精小管转移至高浓度CPA溶液中(如2.1mol/LDMSO和2.7mol/L乙二醇),处理时间3min,以增加生精小管的玻璃化处理效果，避免冰mol/L蔗糖和10%人血清白蛋白的DMEM/F12溶液，解冻约1min。完成解冻后转移至含有10%人血清白蛋白和0.5mol/L蔗糖的DMEM/F12溶液中清洗3min,去除残余CPA;再使用不含蔗糖的DMEM/F12溶液步骤1:组织准备步骤2:冷冻保护剂暴露步骤3:玻璃化冻存步骤4:解冻和复温图1睾丸组织冷冻和解冻流程近年来，欧美等国家已相继开展TTC临床试验，全球已有数千名青春情复发或对治疗反应较差的患者中，并发症发生率也极低[37-39]。TTC为青春期前男性恶性肿瘤患者的未来生育力保存提供了唯一的潜在选择，但由于缺乏临床妊娠及活产的确凿证据，目前仍处究应聚焦于优化冷冻与复温条件、评估长期功能织净化与移植技术，以推动TTC从实验室走向临床的可行性与安全性。实现有效生育力保存的关键在于建立肿瘤生殖多学科诊疗团队，制定生殖医学、心理学、遗传咨询、伦理学等多学科专家[5]。团队中，由儿科肿瘤学专家负责评估肿瘤治疗对未来生育力接；生殖医学专家负责评估患者的睾丸功能与保决策符合患者的心理需求；遗传咨询师为有家族性遗传肿瘤风险的患者，提供遗传检测、胚胎植入前遗传学检测等建议；伦理学专家负责评估新兴技术(如TTC)对患者是否有利，并确保技术实施符合儿童权利保障原则，青春期前男性恶性肿瘤患者的生育力保存诊疗路径包括5个关键阶段，即风险沟通阶段、转诊阶段、生殖咨询阶段、决策与实施阶段，以及治疗后在团队中，建议设立肿瘤生殖协调员，专责协调儿科肿瘤与生殖医学该角色建议由具备儿科肿瘤学或儿童男科经验的注册护师担任[40],经系统培训，掌握生育力保存流程管理与患者心理支持技巧。协调员不仅协助就医流程对接，还在家庭决策中提供专业信息解释、情绪支持与沟通促儿科肿瘤团队职责生殖医学团队职责协调员职责风险沟通阶段转诊阶段生殖咨询阶段风险沟通阶段转诊阶段生殖咨询阶段决策与实施阶段治疗后随访阶段尚未参与尚未参与评估结果，制定个性化FP方案时间安排注：FP示生育力保存；图中实线框表示在没有协调员时的诊疗路径，而虚线框则展示了在有协调员时的路径由于青春期前患者尚无生育决策能力，且未成熟TTC仍其伦理问题尤为关键。专家组在充分讨论的基础上，参考欧洲人类生殖与Embryology,ESHRE)临床指南[41],并结合中国国情，目前我国TTC实施仍面临多重挑战，即①伦理审批：TTC需经严格伦理审查，但缺乏全国统一规范，建议参考国外相关经验将TTC纳入试验性研究管理(对②医疗分级：资源集中于大城市，欠发达地区策：现阶段取材、冷冻与存储费用均主要由家庭承担，亟待纳入医保或专项基金支持；④长期随访与管理：由于缺乏全国统一的登记与随访平台，行为方式，以书面方式最为普遍和重要[42]。由于青春期前患者不具备完全民事行为能力其生育力保存决策需由其父母/法定监护人代为签署同意书。TTC的知情同意内容应包括：①肿瘤治疗方案以及其可能导致的未③TTC为侵入性手术，存在麻醉风险，以及在损伤；④组织中可能残留恶性细胞，将来回植后冻存的睾丸未来使用存在不确定性，成年后需临技术、伦理或法律障碍[43];⑥未来患者成婚生育诉求时，生育力保存复苏需结合ART助孕治疗，再行相关知情同意该夫妇交代[44]。知情同意过程中，虽然患者的意见不具法律效力，但建议医疗团队遵循《联合国儿童权利公约》的伦理原则，征询患者的“知情表达”,以体由患者签名或勾选表态。在此过程中，应提供与患者年龄相适应的信息，并制定未成年人版本的知情同意书[5]。此外，专家组建议，可以视频记录整个知情同意过程(包括监护人的知情同意签署与患者的知情表达),作为补充手段，以确保信息告知的完整性和透明度性。专家组建议在知情同意过程中常规引入心理学专家评估，并将患者的为平衡法律权利与自主权，建议知情同意流程分两阶段[46]:第一是否实施TTC,并征得监护人知情同意；第二阶段，待患者成年后，由本保存实践中，如何在家长主导决策的前提下保障患伦理挑战。ASCO(2025)指南强调，生育力保存决策应以患者远期生活质量与心理福祉为主要考量，而非仅凭生理功能预期[4]。患者父母作射自身生育观，或存在将TTC等同于“保证未来生育”的误解。这种情况建议在现有儿科肿瘤学、生殖医学、心理学、遗传咨询团队基础上，增加伦理学专家参与，重点评估新兴技术是否符合知情同意程序[47]。此时，应由心理咨询师评估患者的真实意愿，同时