糖尿病肾脏病机制与治疗进展2026

糖尿病肾脏病机制与治疗进展2026常表现为估算肾小球滤过率(eGFR)降低，在许多但并非所有病例中还伴有显著蛋白尿。严格控制血糖和血压仍是DKD管理的根本，而对疾病DAPA-CKD和CREDENCE)已证实，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 (SGLT2i)可延缓慢性肾脏病(CKD)的进展并改善心血管结局。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)可减少白蛋白尿并保护eGFR,如最近的FLOW试验所示。非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(nsMRA)非奈利酮在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验中降低了肾脏和心血管风险。联合治疗策略(例如ZENITH-CKD试验中的SGLT2i联合内皮素受体A型阻滞剂(ERA)、醛固酮合成酶抑制剂概述中国糖尿病防治指南(2024版)指出，截至目前，中国糖尿病患病率仍在上升，由2013年的10.9%增加到2018~2019年12.4%。糖尿病的知晓率(36.7%)、治疗率(32.9%)和控制率(50.1%)虽然有所改善，但仍处于低水平。中国糖尿病人群中2型糖尿病(T2DM)占90%以上，36%的T2DM患者合并DKD。《2024年美国家糖尿病统计数据报告》指出，美国有3840万人患有糖尿病，其中，在T2DM患者中，约40%合并DKD;在1型糖尿病(T1DM)患者中，约30%合并DKD。DKD是CKD和终末期肾脏病(ESRD)最常见的病因。同时患有糖尿病和CKD患者的10年全因死亡率估计为31.1%。一些研究表明，DKD可能解释了与糖尿病功能下降。因此，延缓DKD进展的核心治疗仍是血糖和血压控制，后者针对SGLT2i、GLP-1RAs以及nsMRAs的关键临床试验显示，这些药DKD的定义DKD被定义为糖尿病患者持续(持续时间>3个月)eGFR<60ml/min/1.73m²,该eGFR是根据2021年CKD-EPI(慢性肾脏病流行病学协作组)方程，基于血清肌酐水平计算得出；和/或存在白蛋白尿(每日>300mg或尿白蛋白/肌酐比值(UACR)>0.3)的状况。糖尿病肾病(DN)是指在肾活检标本中观察到的该疾病的组织学特征。2.1DKD组织学分型和临床病程肾脏病理学会(RPS)制定了DN的国际组织病理学分型，该分型包括四种类型(见图1和2)。I型的特征是通过电子显微镜可见肾小球基底膜(GBM)增厚。在此阶段，光镜检查仅显示轻度或非特异Ⅱa型受累系膜区轻度扩张(<25%),而系膜区严重扩张(>25%)则被归类为Ⅱb型。Ⅲ型的特征是结节性硬化，也称为K-W病变；IV型则表示>50%的肾小球出现晚期糖尿病肾小球硬化，伴有典型的K-W结节。年的一项研究强调足细胞变化(如足细胞丢失和增生),是将来肾功能下mg/g),并逐渐出现eGFR下降，最终导致ESRD和需要透析治疗。作用的肾脏疾病的担忧，例如存在畸形红细现在已在超过200万人中对这种遗传度进行了定位，发现了基因组中超过1000个位点，这些位点的变异可解释肾脏功能的变异。对糖尿病患者和际努力(GENIE)联盟绘制了DKD特异性特征，如蛋白尿，并确定了其他位点，包括半胱氨酸tRNA合成酶(CARS)、含FERM结构域3(FRMD3)、AF4/FMR2家族成员3(AFF3)基因内，以及最重要的尽管在表征与肾功能及DKD相关的遗传变异方面取得了相当大的进位于基因组的非编码区域，因此需要进行功能后续研究以确定致病基因、相关细胞类型和潜在机制。全基因组关联研究及单细胞分析的整合，使研究人员能够识别潜在的致病基因和细胞类型。然而，这些实验必须辅以严格的细胞研究和来自糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)队列的早期研究已确立血糖调节障碍和代谢调节障碍在DKDADVANCE试验中，将糖化血红蛋白(HBA1c)控制在6.5%(对照组为7.3%)的强化血糖控制策略，使新发肾病或肾病恶化风险降低了21%,访结果显示，这种早期干预带来了ESRD持续46%的降低和轻度的大血性的临床试验结果存在分歧。在ACCORD研究中，针对HBA1c<6%的指南现在推荐个体化的血糖目标(通常约为7%,根据年龄、合并症、低血糖风险和患者偏好进行上调或下调)。DCCT及后续研究证实，25年以上血糖控制不佳的T1DM患者会发生DKD,即使后期血糖控制得到改善也是如此。“代谢记忆”这一概念12个差异甲基化位点(包括编码TXNIP的基因内的位点)与既往血糖控制相关。这些研究结果支持表观遗传机制和代谢记忆在DKD的发生和发平衡并改变基因转录，从而形成一种自我强化的损伤循环(见图3)。在肾小球内皮细胞(GECs)中，慢性PKC激活会增加血管内皮生长因子A(VEGFA)和内皮素1(EDN1)的水平，从而破坏滤过屏障并促和结缔组织生长因子，从而加速细胞外基质法再生，在持续暴露于活性氧(ROS)的情况下会发生肌动蛋白细胞骨架子的生成，而己糖胺途径会修饰关键的转录程序。自噬流受阻，导致受损线粒体和蛋白质聚高血糖还会重编程驻留免疫细胞。高浓度的葡萄糖和AGEs会将巨噬细胞极化为M1-样促炎表型，而持续存在的ROS则会损害其吞噬能力。新兴的单细胞RNA测序数据揭示，适应不良的免疫微环境和基质微环境早期的自然史研究显示，许多DKD患者最初表现为eGFR升高，这种现象被称为肾小球高滤过。据报道，约67~75%的糖尿病患者存在高滤萄糖通过近端小管中的钠-葡萄糖协同转运收。基底外侧Na+-KATP酶将Na转运出细胞，以支持这种Na耦联重吸收，但需要大量三磷酸腺苷(ATP),其主要由脂肪酸氧化和线粒体氧化磷酸化产生(见图4)。在持续高血糖期间，ATP储存量下降，腺苷二磷酸(ADP)和腺苷一磷酸(AMP)蓄积。AMP活化蛋发下游网络，该网络包括雷帕霉素靶蛋白进蛋白质合成和细胞肥大。同时，为满足这些能量临床试验已凸显近端小管代谢在DKD和CKD发病机制中的关键作用，尤其关注SGLT2。一个关键的例子是恩格列净在T2DM患者中的心血管在为期3.1年的随访期间，恩格列净显著降低了主要复合结局的发生率，安慰剂相比，还降低了T2DM患者发生肾衰竭的风险。(CRE-DENCE)”试验是首个专门针对T2DM患者肾脏功能的SGLT2i研究。主要复合结局包括ESRD、血清肌酐水平翻倍或因肾脏或心血管原因死亡。该试验的中位随访时间为2.62年，因疗效显著而提前终止。卡格列净将肾脏特异性复合结局的风险降低了34%,并将ESRD的风险降低了32%。达格列净在CKD患者中的试验(DAPA-CKD)将这些发现扩展到了CKD患者，无论其是否患有糖尿病。它也因有效性提前结束，主要复合肾脏结局的危险比为0.64。益处在T2DM患者和非T2DM患者中均观察到，其危险比分别为0.64和0.50。CKD患者恩格列净试验纳入了CKD伴有糖尿病(46.2%)以及不伴有糖尿病(53.8%)的患者，在两组中均显示出一致的结果。恩格列净组中，原因死亡的发生率为13.1%,而安慰剂组为16.9%。这些试验明确证明，SGLT2i(如恩格列净和达格列净)可减缓CKD的进展，无论患者是否患有糖尿病。SGLT2i还会影响肾血流动力学。在一项针对2014年T1DM伴高滤过(eGFR>135ml/min/1.73m²)成人的研究中，恩格列净治疗使复。在T1DM的小鼠模型中，活体多光子显微镜显示恩格列净暴露可减小入球小动脉直径；该结果归因于A1腺苷受体的激活。这些血流动力学观察结果共同支持了以下观点：SGLT2i可减轻早期DKD所特有高滤过长期以来被视为一种无害的奇特现象，但现有证据表明，它是来的研究应检验将SGLT2i与增强肾小管能量代谢的药物(如线粒体解偶联剂或AMP活化蛋白激酶激活剂)联合使用是否能提供更深层次的肾脏会减少到达远端小管的钠离子(见图5)。Henle升支的致密斑感知到钠离子和氯离子水平的降低，这通常表明存在容量减少或GFR较低。作为高介导，其中血管紧张素Ⅱ促进出球小动脉的收缩。肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节肾脏血流动力学方面发挥关键作用。球旁器释放肾素，将血管紧张素原转化为血管紧张素I。血管紧张素I张素Ⅱ可与两种受体类型结合：1型血管紧张素受体(AT1)和2型血管加(高滤过),但随着时间推移，持续的高压会引起肾小球肥大(肾小球增大),最终导致进行性结构损伤。6.1RAS抑制剂过去30年间，多项临床试验已证实血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)转换酶抑制剂对糖尿病肾病的影响试验显示延缓T1DM合并DKD患者的肾功能恶化。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)终点的减少：血管紧张素Ⅱ拮抗剂氯沙坦(RENAAL试验)包括血清肌酐翻倍病例减少和蛋白尿减少。同验(IDNT)显示，与安慰剂相比，厄贝沙坦使肾病进展的相对风险降低使用ACEI和ARBs双重阻断RAS的疗效在替米沙坦单独使用或与雷加不良反应的发生率，且未带来额外益处。糖评估阿利吉仑试验(ALTITUDE)研究了在T2DM患者中，标准RAS抑制剂与直接肾素抑制剂阿利吉仑联合应用的最近，非奈利酮作为一种口服的高选择性nsMRA,已作为一种减少直接减轻炎症和纤维化。非奈利酮与甾体类MRAs(如螺内酯)的结构差质细胞。大鼠单细胞测序研究显示，非奈利和肾血流动力学的影响，但与螺内酯相比，FIDELIO试验评估了非奈利酮对T2DM患者肾功能下降的影响，并证明在中位随访2.6年后，接受非奈利酮治疗的患者中17.8%达到了主要复合终点(肾衰竭、持续性GFR降低至少40%或肾脏死亡),而安慰剂组为21.1%。FIGARO试验主要关注T2DM患者的心血管结局，同时也分析了与肾脏相关的终点指标。在本研究中，次要复合肾脏结局(包括肾衰竭、GFR降低至少40%或肾脏死亡)在非奈利酮组的发生率为9.5%,而在安慰剂组为10.8%。FIDELITY荟萃分析结合了FIDELIO和接受非奈利酮治疗的患者中，复合心血管结局的发生率为12.7%,而安慰剂组为14.4%;非奈利酮组复合肾脏结局的发生率为5.5%,相比之下安慰剂组为7.1%。这些研究结果支持非奈利酮作为糖尿病、CKD和白蛋白尿患者中RAS抑制剂重要治疗补充的作用。2024年，一项多中心Ⅱ期试验评估了醛固酮合成酶抑制(ASI)在CKD患者中的有效性和安全性，既作为单药治疗，也与恩格列净联合使用。参与者最初被随机分配接受恩格列净或安慰剂治疗8周，随后再接受ASI(BI690517)额外14周的治疗。在第1