儿童炎症性肠病药物遗传学研究进展完整版

儿童炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一组病因不明CD)、溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)和未定型IBD(IBDunclassified,IBDU)。根据蒙特利尔分型，起病年龄<17岁为儿童IBD。儿童IBD的发病率在全球范围内呈上升趋势[1],其中我国发病率为0.6/100000[2]。与成人IBD相比，儿童IBD的肠道炎症更广泛，疾病进展更快，常并发营养不良、生长发育迟滞、感染果更差，早期手术治疗率及复发率更高[3]。目前尚无治愈儿童IBD的方法，其治疗目标为诱导并维持临床缓解及黏膜愈合，促进生长发育，改善患儿生存质量，将药物不良反应维持在最低水平[4]。目前的治疗方案有营养治疗、药物治疗和手术治疗，其中药物治疗是主要的治疗方法。5-氨基水杨酸制剂(5-aminosalicylates,5-ASA)和免疫抑制剂的应用常出现药物不良反应，包括需停药的严重并发症，而糖皮质激素(glucocorticoids,GC)的应用常出现激素依赖及耐药。生物制剂的应用提高了IBD黏膜愈合率，降低了手术率和并发症，可改变IBD的疾病进制剂治疗CD患儿的应答率为28%~63%,临床缓解率为17%~83%;抗TNF-α制剂治疗UC患儿的临床缓解率为17%~44%[6]。即使对抗TNF-α单抗进行药物监测(包括药物浓度和抗药物抗体水平),原发性和继发性失应答的发生率分别为15%~20%和40%~50%[7-8]。此外，有研究提出IBD患儿的全因死亡率为普通人群的3倍[9]。综上所述，儿童IBD童IBD治疗的难点在于长期维持治疗反应、减轻药物不作用。本文就5-ASA、GC、免疫抑制剂以及生物制剂这四大类常用药物在不同遗传背景下的应用进行综述，以期有助于儿童IBD的精准治疗。5-ASA主要包括美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶。5-ASA用于轻中度活动儿童UC的诱导及维持缓解治疗，是其诱导缓解的一线治疗方案[4]。约10%胃胀气、腹泻、头痛和鼻咽炎等，罕见的不良反应包括胰腺炎(1%)和肾毒性(约0.2%)等[10]。虽然5-ASA引起的肾毒性很少见，但发生肾毒性的患者中70%会发生不可逆的肾损伤，10%需永久性肾脏替代治疗[10]。一项全基因组关联研究发现，确定HLA-DRB1*03:01为5-ASA损伤的风险增加3倍。由于该风险等位基因的高频率以及不良事件的低频发现与CD患者相比，UC患者更容易出现美沙拉嗪不耐受，表现为发热及腹泻加重。RGS17基因(rs144384547)变异与美沙拉嗪不耐受高度相关，为5-ASA不耐受的候选基因[12]GC主要用于UC及中、重度活动性CD的诱导缓解治疗[4]。约20%IBD患者对GC耐药，约30%~40%IBD患者对GC依赖[10]。MDR1基因高3免疫抑制剂繁复发UC患儿，激素依赖的UC患儿且5-ASA已用到最大剂量，及CD脱发等。约10%~30%患者因药物不良反应而减量或停用药物[16]。目前基因和Nudix水解酶15(Nudixhydrolase15,NUDT15)基因突变与诱导的骨髓抑制(thiopurine-inducedmyelosuppression,TIM)是最常见且严重的不良反应，其发生率为3%~7%,常表现为白细胞减少，可相关16195%以上的TPMT基因变异型为TPMT*2(rs1800462,238G>C,Ala80Pro)、*3A(rs1800460,460G>A,Ala154Thr,rs11719A>G,Tyr240Cys)、*3B(rs1800460,460G>A,Ala154Thr)和*3C(rs1142345,719A>G,Ty为中间代谢型携带2个无功能等位基因如*3A/*3A和*3A/*3C基因型，欧洲人群中约10%个体携带TPMT基因变异，TPMT*3A基因型最常见；亚洲人群中约3%个体携带TPMT基因变异，TPMT*3C基因型最常见约10%亚洲个体携带NUDT15基因突变[17]。NUDT15基因突变导致NUDT15活性降低,造成巯嘌呤的细胞毒性增加进而导致TIM。NU带1个正常功能等位基因和1个无功能等位基因，如*1/*2和*1/*3基因患者中，13%个体携带NUDT15*1/*3基因型，2%个体携带NUDT15*3/*3基因型[21]。其中，18%中国患者携带NU因型[21]。20%NUDT15*1/*3基因型携带者出现早期白细胞减少，36%考虑减少起始剂量(目标剂量的30%~80%);TPMT或NUDT15代谢不良者，应考虑大幅减少剂量(目标剂量的10%)或使用替代药物[20]。为3%~5%,通常发生在治疗后的3~4周[23]。HLA-DQA1-HLA-DRB101-HLA-DRB1*07:01单倍型携带者发生TIP的风险增加2.5倍[17]。由于TIP与硫嘌呤剂量无关，建议HLA-DQA1-HLA-DRB1单倍型纯合子TIA)与硫嘌呤剂量相关，在亚洲人群中常见，发病率约为1.5%[17]。NUDT15R139C风险等位基因携带者出现TIA的风险增加10倍[17]。因此，临床上NUDT15R139C纯合子患者避免使用硫嘌呤可降低TIA的4生物制剂目前被美国食品药品监督管理局批准用于治疗儿童IBD的生物制剂仅有抗 (infliximab,IFX)、阿达木单抗(adalimumab,ADA)和戈利木单抗，IFX和ADA在我国已被批准用于6岁及以上的儿童IBD患者。要注意部抗的治疗反应，目前研究最多的是HLA-DQA1*05基因。一项全基因组关联研究发现，携带HLA-DQA1*05风险等位基因的CD患者产生抗IFX抗体和抗ADA抗体的风险增加2倍[24]。HLA-DQA1*05基因与较高的抗因HLA-DQA1*05:01和HLA-DQA1*05:05[23-24]。为降低其免疫原HLA-DQA1*05:01、HLA-DRB1*03:01和HLA-DQB1*02:01与抗IFX抗体相关，HLA-DQA1*05:05、HLA-DRB1*11:01和HLA-DQB1*03:01与抗ADA抗体相关[25]。治疗前进行HLA-DQA1、基因(rs2395185,GG型)使抗TNF-α治疗失应答的风险增加[31]。研究发现FCGR3A基因变异(rs396991,559A>C,F158V)会使IFX水疗的IBD患儿(79例)中，TNF-α基因(rs1800629,-308G>A)变异与其临床缓解密切相关[34]。但这与成人IBD的研究结论相无反应相关的分子特征，研究发现miR-let-7e和miR-126的表达[35],C反应蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体和抗酿酒酵母抗体的表达[26],抑瘤素M和肿瘤坏死因子配体超家族成员14的水平[36],双歧杆菌数量等均能预测抗TNF-α制剂的治疗反应[37]。目前这些候选预测因子在预测药物达、蛋白质表达、代谢物表达、肠道微生物、疾病分型、血清及粪便生物儿童IBD是一种慢性疾病，常有并发症，常需要终生长期治疗，给患与研究，寻找与药物疗效及药物不良反应相关的遗传因素。根据