肝切除围手术期镇痛的研究进展2026

肝切除围手术期镇痛的研究进展2026肝切除术是肝癌、肝转移瘤、肝内胆管结石等肝脏良恶性疾病的主要治疗方式。由于肝脏手术创伤的复杂性、肝功能的限制以及药物相关不良反应等因素，一直以来肝切除围手术期疼痛管理效果并不理想。肝切除手术创伤性大，术后急性疼痛发生率高并且来源复杂[1]不仅开腹手术会引起剧烈的切口疼痛和应激反应，腹腔镜技术的普遍应用仍未能解决神经性疼痛及内脏疼痛的问题。传统的肝切除术后镇痛方案以阿片类药物(如吗啡、芬太尼、羟考酮等)为主，尽管其对于中重度疼痛效果显著,但仍存在很多不良反应，阻碍了患者术后康复，甚至造成严重的并发症。此外，肝脏是阿片类药物主要的代谢器官，肝切除术后患者肝功能通常有所下降，对药物的耐受性降低，进一步增加了阿片类药物不良反应的风险。肝切除术后的急性疼痛期通常持续3~5d,从患者的感受角度出发，疼痛严重影响了术后的休息、舒适度和满意度，大约有10%的手术患者可能发展成为慢性神经性疼痛[2],降低了术后长期的生活质量。胃肠道功能恢复，可能导致肺不张、肺炎、腹胀、便秘等一系列并发症。对于恶性肿瘤患者，剧烈疼痛可能会引起机体免疫功能降低，加重感染和肿瘤复发的风险[3]。因此，疼痛管理对于肝脏外科手术的患者和临床医师来说至关重要。随着研究的不断深入，肝切除围手术期镇痛由单一、按需给药模式发展成为预防性、多模式方案[4]。通过利用不同机制镇痛药物协同作用，结合新型开发的药物和镇痛技术，旨在不影响镇痛效果的基础上减少阿片类药物的消耗量和风险，实现加速患者术后康复的目的。本文从降低传统阿片类药物不良反应的需求出发，依据近年来疼痛领域的基础和临床研究，并结合笔者所在中心的相关经验，对于肝切除术的围手术期镇痛方案和新型阿片类肝切除术后传统镇痛多采用降阶模式，即术后早期选用强阿片类药物，后逐步改用弱阿片类药物或非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs),此模式下全身性阿片类镇痛药物使用剂量大，存在滥用的风险。阿片类药物主要通过激活中枢或外周神经系统的阿片受体，以减少疼痛的传导和感知，其作为强效镇痛药物对于缓解肝切除术后中重度疼痛具有难以替代的作用。但由于肝切除术后疼痛的发生和发展存在多种机制类型，单用阿片类药物对于神经损伤性疼痛和炎症性疼痛效果不甚理想。此外，阿片受体主要和孤啡肽FQ受体(NOPR)4种亚型，药物作用于不同阿片受体亚型后调节的下游信号通路也各不相同。传统的非选择性阿片类药物在缓解疼痛的同时难以避免产生其他额外的药理作用，阿片类药物相关的不良反应(opioid-relatedadverseevents,ORAEs其广泛应用的最主要原因[5]。阿片类药物刺激延髓的化学感受器触发区所诱发的恶心呕吐(postoperativenauseaandvomiting,PONV)是其术后早期最常见的不良反应，作用于外周阿片受体则会抑制胃肠道的蠕动功能，延缓食物通过肠道的速度，诱发腹胀、便秘和肠道麻痹[6]。阿片类药物对中枢神经系统的抑制作用则可能导致呼吸抑制这一严重的术昏迷甚至死亡。特别对于肝功能受损的患者或是大剂量/联合使用其他镇静药物时，呼吸抑制的发生概率显著增加[7]。大剂量阿片类药物可能导致的中枢神经系统不良反应还包括过度的困倦嗜睡、认知功能障碍、谵妄等，同样影响着患者术后日常生活和功能恢复。长期使用阿片类药物还会导致一系列的身体和心理问题[8]。一方面患者长期接受阿片类药物治疗会引起机体对药物的敏感性降低，产生耐受性，常常需要增加到更大剂量才能获得既往的镇痛效果。患者对于药物也会产生依赖性，一旦突然停药，可能会出如心跳加速、流汗、恶心呕吐或腹痛等。相较于其他镇痛药物，阿片类药物具有较高的滥用和成瘾潜力，尤其在慢性疼痛的治疗中需特别警惕。另一方面，长期使用阿片类药物还可能引发或加重焦虑、抑郁或易激惹等心理问题，出现认知改变、社会隔离、家庭关系紧张，导致患者的社会功能受损。阿片类药物还可通过直接抑制免疫细胞(如巨噬细胞、T细胞)进而降低机体的免疫系统功能，特别是那些已经存在肝硬化或免疫功能低下的肝切除患者，阿片类药物的免疫抑制作用可能进一步增加术后切口感染、肺部炎症等并发症以及肿瘤复发的风险。阿片类药物会抑的分泌，导致睾酮水平降低、月经周期紊乱，甚至增加骨质疏松和骨折风险。阿片类药物其他不良反应还包括瘙痒、尿潴留、低血压等，少数患者对阿片类药物存在过敏反应。阿片类药物往往需要经过肝脏进行代谢和清除，肝切除术后，患者的肝功能部分受损，使用阿片类药物会增加肝脏的代谢负担，可能延迟肝脏功能恢复。由于阿片类药物在肝脏代谢后生成活性或非活性代谢产物，肝功能减退可能导致药物和代谢产物的蓄积，增加ORAEs的风险。随着加速康复外科(enhancedrecoveryaftersurgery,ERAS)理念的发展，为达到更加安全有效的镇痛效果，肝脏外科领域提倡采用MMA方案，即联合使用多种不同机制的镇痛药物和途径，作用于疼痛的各个环节并产生协同作用，从而优化镇痛效果，减少单一药物 (特别是阿片类药物)的依赖性和不良反应[9,10]。MMA不仅针对手术后的疼痛管理，也包含术前预防性镇痛、术中镇痛药物和技术的使用，以及术后的多种镇痛方式联合应用，其策略贯穿于肝脏手术1.术前预防性镇痛：预防性镇痛是指在发生痛觉敏化前给予镇痛措施，其机制是提高疼痛阈值，降低中枢和周围神经对于疼痛信号递质的敏感性，起到保护性镇痛和缓解早期疼痛的作用，防止痛觉过敏和远期慢性疼痛[11]。肝脏手术常用的预防性镇痛药物主要为氯胺酮、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂等。氯胺酮N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗药，可作为通道阻滞剂和变构调节剂有效缩短疼痛信号传导通路开放时间，减少通道开放频率[12],达到阻滞疼痛信号传递的效果。使用右旋氯胺酮可以通过限制NR2B亚基的酪氨酸磷酸化，抑制炎症性痛觉过敏的发生和发展，实现预防性镇痛。NSAIDs主要通过抑制环化酶活性，阻断花生四烯酸合成前列腺素，从而发挥抗炎和解热镇痛的作用，最常应用于轻中度疼痛的治疗。术前应用NSAIDs可预防性阻断创伤和应激引起的伤害性刺激传入，并在术后持续性降低前列腺素的合成和炎性介质的释放。传统NSAIDs同时作用于COX-1和COX-2,易引发血液系统、消化系统、肾脏和心血管系统的并发症[13]。新型高选择性的COX-2抑制剂如帕瑞昔布等显著降低了不良反应的风险。现有证据表明[14],在肝切除手术开始前，预防性使用COX-2可以通过阻断痛觉过敏和炎性疼痛的分子通路，有效降低术后疼痛评分和炎症反应，并且不会增加出血和其他并发症发生率[15]。在排除出血倾向、肝肾脏器功能不全、胃肠道和心脑血管疾病等引起并发症的高危因素后，笔者所在中心的患者常规于行肝切除术麻醉诱导前30min静脉防术后中重度疼痛安全有效。2.术中镇痛药物和技术：随着超声引导下穿刺技术的发展，凭借操作简便易行、并发症少、对运动和肠蠕动影响较小等方面优势，神经阻滞技术逐步应用于肝切除术。腹横肌平面(transveplane,TAP)阻滞技术通过在腹横肌和腹内斜肌之间注入局麻药物(一般为0.25%~0.75%浓度的罗哌卡因),对于下段胸神经(T7~T12)和第一腰神经(LI)前支进行阻滞，从而对其支配的前腹壁皮肤、肌肉和壁层腹膜产生一定的镇痛效果。在一项前瞻性、双盲随机对照研究中，Zhang等[16]对于腹腔镜肝切除患者采用了超声引导下的TAP阻滞，结果显示其术后早期镇痛效果较好，并且不会增加因阿片类药物和罗哌卡因引发的并发症风险。唐宇翔等[17]于开腹肝切除手术结束前，在超声引导下进行前锯肌平面阻滞(serratusanteriorplaneblock,SAPB)联合患者自控静脉镇痛(patient-controlledintravenousanalgesia,PCIA),研究结果显示此联合镇痛方案能够显著降低术后视觉模拟(visualanaloguescale,VAS)评分，减少镇痛泵的按压次数和舒芬太尼的消耗量，促进早期下床活动和肠道功能恢复，有助于ERAS方案快速康复目标的实现。同期的另一项研究结果也提示前锯肌阻滞能降低肝脏术后阿片类镇痛药物的使用，并能进一步减轻开腹肝癌肝切除患者围手术期疼痛引发的免疫抑制作用[18]。近年来超声引导下的低位SAPB联合双侧的腹直肌鞘阻滞开始应用于开放肝切除术的反“L”切口镇痛，王浩然等[191在术前30min使用0.375%罗哌卡因行双侧腹直肌鞘联合低位SAPB,实现对于反“L”切口中腹部正中切口和肋间神经外侧皮支的全覆盖。与对照组相比，该方法在实现患者术后VAS评分降低的同时，减少了芬太尼的消耗量，降低PONV的发生率，有助于患者早期活动和快速康复。笔者所在中心对于开放肝切除术常规取右侧肋缘下斜切口，常于关腹前采用腹腔反式入路法行TAP,以穿刺针从腹腔内穿透壁层腹膜，穿过腹横肌继续向外，经历一次突破感后即到达目标TAP,操作安全简便，实现了提升镇痛效果、促进早期下床活动和快速康复的临床效果。超声引导下神经阻滞技术在缓解肝切除术后切口方面具有较大价值，但对于肝切除术相关的内脏疼痛、肝创面的炎性疼痛效果有限，需要和其他镇痛方式联合应用。3.术后镇痛方案：与NSAIDs相比，阿片类药物对于内脏疼痛效果较好，尤其对于腹腔镜肝切除术后的内脏疼痛效果更佳，荟萃分析显示羟考酮在腹腔镜手术后对于内脏痛的治疗效果优于吗啡和芬太尼[20]。患者自控镇痛(patient-controlledanalgesia,PCA)通过微处理器控制的微量镇痛泵实现，当患者感到疼痛时，按压启动按钮即可加大镇痛药物剂量，按照药效学和药代动力学差异个体化调节镇痛药物的输注频率，从而减少不必要的剂量，使用也更加灵活。手术结束前或术后回到病房前采用PCA镇痛泵是常见的阿片类药物给药方式。根据药物注入的途径PCA分为硬膜外患者自控镇痛(patientcontrolledepiduralanalgesia,PCEA)和PCIA。在肝脏大手术中PCEA的使用尚存在争议，其诱发的低血压可能造成急性肾损伤。此外，肝脏基础疾病和手术因素引起的围手术期凝血异常可能增加硬膜外血肿或脓肿等严重并发症风险，并且PCEA的携带也限制了患者早期下床活动。随着ERAS理念在肝脏外科领域的推广，相关专家共识更推荐采用PCIA镇痛，镇痛泵中药物包括舒芬太尼等阿片类药物、NSAIDs等多种机制的镇痛药物[21]。在此基础上，新型的人工智能(AI)-PCA系统利用AI监测患者生命体征和不良反应，有助于分析与评估患者疼痛状态和并发症，可以设定最大药物剂量并记录按压药物术后镇痛效能提供了相对智能化的安全保障，既减轻了患者疼痛感受，提高了患者参与度，又实现了更精准地控制药物的使用剂量，减少了镇痛药物的使用，从而避免药物的浪费和不必要的不良反应，进一步提高镇痛安全性[22]。笔者所在中心患者肝切除术后常规携带PCIA,镇痛泵中药物为舒芬太尼、地佐辛和盐酸托烷司琼，护理人员在术前宣教中指导患者及家属正确使用PCIA,当VAS评分>3分时，自行增加用量，并及时告知医护人员不适症状。术后PCIA联合静脉使用帕瑞昔布钠进行MMA,能够有效促进患者术后胃肠功能早期恢复，加速术后康复，缩短住院时间[23]。患者术后疼痛同样与其心理因素相关，术前焦虑不安和恐惧会影响术后的疼痛水平。音乐、芳香疗法和针灸对手术患者术前焦虑和术后疼痛有明显的缓解作用[24]。认知行为疗法通过协助患者认知和改正对行为和情绪产生潜在负面作用的错误思维模式，实现减轻疼痛的效果。ERAS方案和MMA主张采用术前宣教的方法进行预防性的心理教育，提升患者对于镇痛方案的了解和依从度，可以降低患者焦虑程度、疼痛评分以及阿片类药物的消耗量，更好地实现快速康复[25,26]。新型阿片类药物的开发致力于解决传统阿片类药物的不良反应和成瘾性问题，同时保留其强效的镇痛功能。开发高选择性的阿片类受体靶点，优化药物递送和释放系统，寻找更加适合的复合药物组合剂型，是新型阿片类镇痛药物的研究方向[27]。现有的研究中，新型阿片类药物在减少ORAEs和提升患者满意度方面较以前有了较大的改善。安瑞克芬注射液作为外周KOR激动剂，具有高选择性和高亲和性的特点，其主要经肾脏原型排泄，肝功能不全和轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，尤其适用于肝脏手术。目前完成的Ⅲ期临床试验结果显示，在腹部手术中，安瑞克芬对于术后镇痛效果不劣于曲马多。同时因为安瑞克芬几乎不通过血脑屏障，不易产生呼吸抑制、恶心呕吐等中枢性不良反应，药物依赖性和成瘾性风险更低，具有更好的药物依从性，且两项Ⅲ期临床研究均显示，安瑞克芬组患者术后恶心呕吐的发生率甚至低于安慰剂组，提示其具有于2020年被FDA批准在美国上市。常规的内源性阿片类药物同时激的成瘾性和胃肠道不良反应相关。而TRV130仅选择性激活G蛋白耦联信号通路而不作用于β-arrestin-2良反应风险均降低[28]。Targinact是羟考酮和纳洛酮的混合口服剂型，目前已在欧洲上市，用于治疗成人的重度疼痛[29]。其中纳洛酮经过肝脏和肠道首过消除后，主要作用于外周靶点，极少通过中枢系统，羟考酮作为MOR受体激动剂发挥中枢系统的镇痛效应。Targinact与羟考酮单药相比，在不损失镇痛效果的前提下，外周的胃肠道不良反应较少，肠功能指数更佳[30]。PZM21(抑制型G蛋白偏向μ阿片类激动剂)、二丙诺啡等在研新型阿片类药物在初步试验中表现较小的不良