晚期肝癌免疫治疗的个体化分层策略

晚期肝癌免疫治疗的个体化分层策略演讲人2025-12-12

CONTENTS晚期肝癌免疫治疗的个体化分层策略晚期肝癌免疫治疗个体化分层的核心依据晚期肝癌免疫治疗个体化分层的方法学体系基于分层的个体化治疗策略与实践个体化分层策略的挑战与未来方向目录01ONE晚期肝癌免疫治疗的个体化分层策略

晚期肝癌免疫治疗的个体化分层策略引言：晚期肝癌免疫治疗的机遇与挑战晚期肝癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）是全球发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤之一，其治疗困境长期存在。手术切除、肝移植、经动脉化疗栓塞（TACE）、靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼）等传统手段虽能延长部分患者生存期，但疗效常受限于肿瘤异质性、治疗耐药及肝功能储备不足等问题。近年来，免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的出现为晚期肝癌治疗带来了突破，PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）单药或联合方案在多项临床试验中显示出持久的生存获益。然而，临床实践中的“疗效异质性”尤为突出：部分患者可实现长期缓解甚至临床治愈，而另一些患者则表现为原发性耐药或快速进展。这种差异的背后，是肿瘤免疫微环境的复杂性、患者个体特征的多样性以及治疗方案的“一刀切”模式。

晚期肝癌免疫治疗的个体化分层策略作为临床肿瘤科医师，我深刻体会到：晚期肝癌免疫治疗绝非“万能钥匙”，其疗效的充分发挥依赖于对患者的精准“画像”。个体化分层策略——基于生物标志物、临床特征、肿瘤微环境及患者状态的多维度评估——已成为破解当前治疗瓶颈的核心路径。本文将从分层依据、方法学体系、分层治疗策略、挑战与未来方向四个维度，系统阐述晚期肝癌免疫治疗的个体化分层框架，以期为临床实践提供参考，推动晚期肝癌治疗从“群体化”向“个体化”的范式转变。02ONE晚期肝癌免疫治疗个体化分层的核心依据

晚期肝癌免疫治疗个体化分层的核心依据个体化分层的基础是识别影响免疫治疗应答的关键因素。这些因素既包括肿瘤自身的生物学特征（如基因突变、免疫原性），也涵盖患者整体的临床状态（如肝功能、合并症）及肿瘤微环境的免疫活性。通过多维度整合这些信息，才能构建科学的分层模型，指导治疗决策。

生物标志物：分子层面的“应答预测密码”生物标志物是免疫治疗分层的“金标准”，其核心价值在于客观反映肿瘤的免疫逃逸机制和免疫治疗的潜在靶点。目前，已验证或正在探索的生物标志物主要包括以下几类：

生物标志物：分子层面的“应答预测密码”免疫检查点分子表达状态PD-1/PD-L1通路是免疫治疗的核心靶点，其表达水平与ICI应答直接相关。在肝癌中，PD-L1表达可通过免疫组化（IHC）检测，常用抗体克隆号如22C3、SP142等，判读标准采用联合阳性评分（CPS）或肿瘤细胞阳性比例（TPS）。KEYNOTE-224研究显示，PD-L1CPS≥1的晚期肝癌患者接受帕博利珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）达18.3%，而PD-L1阴性患者ORR仅5.6%。值得注意的是，PD-L1表达并非绝对——部分PD-L1阴性患者仍可能从免疫治疗中获益，这可能与PD-L1表达的动态性（如治疗中上调）或其他免疫逃逸通路（如LAG-3、TIM-3）的激活有关。此外，PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的表达也值得关注：高密度PD-1+TILs提示肿瘤微环境中存在“耗竭”的T细胞，可能对ICIs更敏感。

生物标志物：分子层面的“应答预测密码”免疫检查点分子表达状态2.肿瘤突变负荷（TumorMutationalBurden,TMB）TMB指外显子区域每兆碱基的突变数量，高TMB通常意味着肿瘤携带更多新抗原，可增强T细胞的识别和杀伤。在肝癌中，TMB的检测方法包括全外显子测序（WES）和靶向Panel测序（如FoundationOneCDx）。IMbrave150研究亚组分析显示，高TMB（≥10mutations/Mb）的晚期肝癌患者接受阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗（抗VEGF）治疗的ORR达33.3%，显著高于低TMB患者的12.5%。然而，TMB在肝癌中的预测价值存在争议：部分研究认为肝癌的TMB普遍较低（中位数约5-10mutations/Mb），且与TMB较高的黑色素瘤、肺癌相比，肝癌的新抗原呈递效率较低，导致TMB的预测效能受限。因此，TMB需与其他生物标志物联合应用。

生物标志物：分子层面的“应答预测密码”免疫检查点分子表达状态3.微卫星不稳定性（MicrosatelliteInstability,MSI）与DNA错配修复功能缺陷（dMMR）MSI/dMMR肿瘤因DNA修复缺陷导致突变积累，高负荷的新抗原使其对ICIs高度敏感。在肝癌中，MSI发生率约3%-5%，显著低于结直肠癌（15%）或胃癌（10%）。KEYNOTE-158研究纳入的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中，1例肝癌患者达到完全缓解（CR），但总体样本量较小，尚需更多数据支持。目前，MSI/dMMR并非肝癌免疫治疗的常规分层标志物，但对于少数MSI-H患者，ICIs可能成为重要选择。

生物标志物：分子层面的“应答预测密码”肝癌相关基因突变谱肝癌的驱动基因突变（如TERT启动子突变、CTNNB1突变、TP53突变）可通过影响肿瘤微环境和免疫应答，间接调节免疫治疗效果。例如：01-TERT启动子突变（发生率约40%-60%）：可促进端粒酶活性，增强肿瘤细胞增殖，同时通过下调MHC-I分子表达，抑制T细胞识别，导致免疫治疗耐药；02-CTNNB1突变（发生率约20%-30%）：激活Wnt/β-catenin信号通路，抑制树突状细胞（DC）成熟和T细胞浸润，形成“免疫排斥”微环境，与ICIs原发耐药相关；03-TP53突变（发生率约30%）：可促进肿瘤免疫原性，部分研究显示TP53突变患者接受免疫治疗的ORR更高，但具体机制尚需深入探索。04

生物标志物：分子层面的“应答预测密码”肝癌相关基因突变谱这些基因突变并非孤立存在，而是通过复杂的信号网络相互作用。例如，TERT突变与CTNNB1突变共存时，可能进一步抑制免疫微环境活性，导致更差的ICI应答。因此，基于基因突变谱的分层需考虑突变组合效应。

生物标志物：分子层面的“应答预测密码”免疫相关基因表达谱通过RNA测序或NanoString技术，可检测肿瘤组织中免疫相关基因的表达，如干扰素-γ（IFN-γ）信号通路基因（CXCL9、CXCL10、STAT1）、T细胞活化相关基因（CD8A、GZMB、PRF1）、免疫抑制相关基因（FOXP3、IL-10、TGFB1）等。例如，“IFN-γ基因特征”高表达提示肿瘤微环境中存在有效的T细胞抗肿瘤活性，可能对ICIs更敏感；而“T细胞排斥”特征（低CD8+T细胞浸润、高Treg表达）则预示原发耐药。在HCC-GENOMICS研究中，基于22个免疫基因构建的“免疫分型”模型可将患者分为“免疫激活型”“免疫抑制型”和“免疫沙漠型”，其中“免疫激活型”患者接受ICIs的中位总生存期（OS）显著长于其他两型（24.3个月vs.12.1个月vs.8.7个月）。

临床病理特征：患者整体状态的“综合反映”生物标志物虽精准，但需依赖组织活检或液体活检，且存在时空异质性。临床病理特征作为易于获取的“常规指标”，同样是分层不可或缺的维度，其价值在于反映肿瘤负荷、疾病进展速度及患者对治疗的耐受能力。

临床病理特征：患者整体状态的“综合反映”肿瘤负荷与分期肿瘤负荷是影响免疫治疗应答的基础因素。BCLC分期系统是肝癌临床分期的“金标准”，其中BCLCC期（晚期）患者是免疫治疗的主要人群，但C期内部仍存在异质性：-肿瘤数目与大小：单发大肿瘤（>5cm）与多发肿瘤（≥3个）的免疫微环境不同，后者更易出现免疫逃逸和转移。CheckMate459研究亚组分析显示，肿瘤负荷（按mRECIST标准）较低（肿瘤直径总和<10cm）的患者接受纳武利尤单抗治疗的OS获益更显著（中位OS16.4个月vs.11.9个月）；-血管侵犯与转移：合并门静脉主干癌栓或肝外转移（如肺、骨转移）的患者，肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如MDSCs、Tregs）浸润增加，T细胞功能耗竭，免疫治疗疗效较差。一项回顾性研究显示，合并大血管侵犯的晚期肝癌患者接受PD-1抑制剂治疗的ORR仅6.2%，显著低于无血管侵犯患者的15.8%。

临床病理特征：患者整体状态的“综合反映”肝功能状态0504020301肝癌常合并肝硬化，肝功能储备直接影响治疗耐受性和疗效。Child-Pugh分级是评估肝功能的核心工具：-Child-PughA级：肝功能代偿良好，可耐受免疫治疗或联合治疗（如免疫+靶向），是免疫治疗的“优选人群”；-Child-PughB级：肝功能失代偿，免疫治疗相关不良反应（irAEs）风险增加（如肝毒性、感染），需谨慎选择低剂量ICI或单药治疗，并密切监测肝功能；-Child-PughC级：肝功能严重衰竭，一般不推荐免疫治疗，以姑息支持治疗为主。MELD评分（终末期肝病模型）可作为Child-Pugh分级的补充，尤其对于合并腹水、肝性脑病的患者，MELD>15提示预后极差，免疫治疗需权衡获益与风险。

临床病理特征：患者整体状态的“综合反映”病毒性肝炎背景慢性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染是肝癌的主要病因，病毒状态可影响免疫微环境：-HBV相关肝癌：HBVDNA高复制（>2000IU/mL）的患者，肿瘤微环境中存在HBV特异性T细胞，可能增强免疫治疗的“抗原呈递”效应；但HBV再激活风险较高，需预防性抗病毒治疗（如恩替卡韦、替诺福韦）；-HCV相关肝癌：HCV清除（抗病毒治疗后）可改善免疫微环境，降低免疫抑制因子水平，部分研究显示HCV清除后接受ICIs的ORR高于未清除者；-非病毒性肝癌（如酒精性、代谢相关性肝癌）：肿瘤微环境中免疫抑制更显著，T细胞浸润较少，可能需要联合治疗打破免疫耐受。

临床病理特征：患者整体状态的“综合反映”肿瘤标志物水平甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）是肝癌常用的血清标志物，其水平与肿瘤负荷和治疗应答相关：-AFP水平：基线AFP>400ng/mL提示肿瘤负荷高、侵袭性强，免疫治疗ORR较低；而AFP快速下降（治疗4周内降低>20%）则可能预示免疫治疗应答良好，可作为早期疗效预测指标；-DCP水平：DCP>100mAU/mL提示凝血功能障碍和血管生成活跃，与不良预后相关，联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可能改善疗效。

肿瘤微环境：免疫治疗的“战场生态”肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）是免疫治疗的作用场所，其免疫细胞组成、基质状态及信号分子网络直接影响ICIs的疗效。对TME的评估是分层策略的“微观基础”。

肿瘤微环境：免疫治疗的“战场生态”免疫细胞浸润状态与表型TME中的免疫细胞可分为“抗肿瘤免疫细胞”（如CD8+T细胞、NK细胞、DC细胞）和“免疫抑制细胞”（如Tregs、MDSCs、M2型巨噬细胞）。通过多重免疫组化（mIHC）、空间转录组或流式细胞术，可分析这些细胞的密度、分布及表型：-CD8+T细胞浸润：高密度CD8+T细胞浸润（尤其是肿瘤巢内浸润）是免疫治疗应答的关键预测因素。一项mIHC研究显示，肿瘤内CD8+T细胞密度≥50个/高倍视野的晚期肝癌患者接受PD-1抑制剂治疗的ORR达28.6%，显著低于<50个/高倍视野患者的8.3%；-Tregs与MDSCs：Tregs（FOXP3+）可通过分泌IL-10、TGF-β抑制T细胞功能，MDSCs则可通过精氨酸酶、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T细胞活化。高Tregs/MDSCs比例与免疫治疗耐药相关，联合CTLA-4抑制剂（可清除Tregs）或MDSCs抑制剂（如CXCR2拮抗剂）可能逆转耐药；

肿瘤微环境：免疫治疗的“战场生态”免疫细胞浸润状态与表型-巨噬细胞极化：TME中的巨噬细胞可分化为M1型（抗肿瘤）和M2型（免疫抑制）。M2型巨噬细胞（CD163+、CD206+）高表达PD-L1和IL-10，促进肿瘤免疫逃逸。靶向CSF-1R（巨噬细胞集落刺激因子受体）可抑制M2型巨噬细胞分化，联合ICIs在临床试验中显示出初步疗效。

肿瘤微环境：免疫治疗的“战场生态”免疫检查点分子的异质性表达除PD-1/PD-L1外，TME中还存在多种免疫检查点分子，如LAG-3、TIM-3、TIGIT、B7-H3等，其共表达可能形成“免疫抑制网络”，导致单一ICI耐药。例如，PD-1+TIM-3共表达的T细胞功能耗竭更显著，抗TIM-3抗体（如BMS-986288）联合PD-1抑制剂在晚期肝癌中显示出一定的抗肿瘤活性。

肿瘤微环境：免疫治疗的“战场生态”血管生成与免疫微环境的交互作用肝癌是“血管依赖性”肿瘤，VEGF等促血管生成因子不仅促进肿瘤生长，还可抑制DC成熟、促进Tregs浸润，形成“免疫抑制性血管微环境”。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼）可通过“正常化”肿瘤血管，改善T细胞浸润，与ICIs具有协同作用。IMbrave150研究证实，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗较索拉非尼显著延长OS（中位OS19.2个月vs.13.4个月），且在血管生成高活跃（如高VEGF-A表达）的患者中获益更显著。

患者自身状态：治疗耐受性的“个体化考量”免疫治疗不仅是对肿瘤的“攻击”，也是对患者免疫系统的“调节”。患者的体能状态、合并症、营养状况及心理状态，直接影响治疗耐受性和生活质量，是分层中不可忽视的“人文维度”。

患者自身状态：治疗耐受性的“个体化考量”体能状态与合并症ECOGPS评分（0-2分）是评估患者活动能力的核心指标，PS=0-1分者可耐受免疫治疗或联合治疗，PS≥2分者预后较差，且irAEs风险增加（如PS=2分者肺炎发生率较PS=0分者高3倍）。此外，合并症（如自身免疫病、慢性心肺疾病、糖尿病）需个体化评估：例如，活动性自身免疫病患者（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）接受ICIs可能诱发免疫相关不良反应，需谨慎使用或避免；合并未控制的感染（如活动性结核、HBVDNA高复制）者，需先控制感染再启动免疫治疗。

患者自身状态：治疗耐受性的“个体化考量”营养状况与免疫营养营养不良（如白蛋白<30g/L、BMI<18.5kg/m²）在晚期肝癌中发生率约40%-60%，可导致T细胞数量减少、功能下降，降低免疫治疗效果。营养支持（如口服营养补充、肠内营养）可改善患者营养状态，增强免疫应答。一项前瞻性研究显示，营养干预后白蛋白≥35g/L的患者接受ICIs的ORR显著高于<35g/L者（22.5%vs.8.7%）。

患者自身状态：治疗耐受性的“个体化考量”心理状态与治疗依从性晚期肝癌患者常存在焦虑、抑郁等心理问题，负面情绪可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）抑制免疫功能，影响治疗效果。心理干预（如认知行为疗法、正念减压）可改善患者心理状态，提高治疗依从性。临床实践中，我曾遇到一位年轻晚期肝癌患者，确诊后出现严重焦虑，拒绝治疗，经心理科会诊和家属沟通后，接受免疫联合治疗，最终达到疾病控制，这让我深刻体会到“身心同治”的重要性。03ONE晚期肝癌免疫治疗个体化分层的方法学体系

晚期肝癌免疫治疗个体化分层的方法学体系个体化分层并非单一指标的简单叠加，而是需要整合多维度数据，通过系统化方法构建分层模型。当前，分层方法学已从“单一标志物”向“多组学整合”“动态监测”“人工智能辅助”等方向发展，形成了“静态-动态”“定性-定量”相结合的体系。

多组学整合分析：构建“全景式”分层模型多组学技术（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）的联合应用，可从分子层面揭示肿瘤异质性和免疫应答机制，构建更精准的分层模型。例如：-基因组+转录组整合：通过WES检测基因突变（如TERT、CTNNB1），同时通过RNA-seq分析免疫基因表达（如IFN-γ特征、T细胞浸润），可识别“高突变+高免疫激活”亚型，这类患者可能从ICIs单药中获益；而“低突变+免疫排斥”亚型则需要联合治疗（如免疫+靶向+局部治疗）；-蛋白组+代谢组整合：通过质谱技术检测TME中蛋白表达（如PD-L1、LAG-3、VEGF）及代谢物（如乳酸、腺苷），可评估免疫抑制状态和血管生成活性，指导联合方案选择（如抗PD-1+抗VEGF）。

多组学整合分析：构建“全景式”分层模型例如，HCC-GENOMICS研究整合了基因组、转录组和临床数据，将晚期肝癌分为3个亚型：免疫激活型（高CD8+T细胞浸润、高IFN-γ表达）、免疫抑制型（高Tregs、高IL-10表达）、免疫沙漠型（低免疫细胞浸润），各亚型的OS差异显著（24.3个月vs.12.1个月vs.8.7个月），为个体化治疗提供了依据。

影像学评估：无创分层的“窗口”影像学检查（CT、MRI、PET-CT）是肝癌诊断和疗效评估的常规手段，其价值不仅在于肿瘤负荷评估，还可通过功能影像和影像组学，无创反映TME的免疫状态。

影像学评估：无创分层的“窗口”功能影像评估免疫微环境-DWI-MRI（扩散加权成像）：表观扩散系数（ADC值）可反映肿瘤细胞密度，低ADC值提示肿瘤增殖活跃，免疫浸润较少；而ADC值升高可能提示治疗中肿瘤坏死或免疫细胞浸润增加；01-DCE-MRI（动态增强MRI）：药代动力学参数（如Ktrans、Kep）可评估肿瘤血管通透性，高Ktrans提示血管生成活跃，可能从抗血管生成联合治疗中获益；02-PET-CT（氟代脱氧葡萄糖PET-CT）：标准化摄取值（SUVmax）可反映肿瘤代谢活性，而免疫PET（如抗PD-1抗体标记的PET）可直接显示PD-1表达，目前仍处于研究阶段。03

影像学评估：无创分层的“窗口”影像组学提取“免疫特征”影像组学是通过算法从医学影像中提取高通量特征，构建预测模型。例如，通过T1WI增强扫描提取纹理特征（如灰度共生矩阵、小波变换），可预测CD8+T细胞浸润状态；结合临床数据（如AFP、BCLC分期），可建立免疫治疗应答预测模型。一项回顾性研究纳入200例晚期肝癌患者，通过影像组学构建的“免疫评分”模型预测PD-1抑制剂应答的AUC达0.82，优于单一生物标志物（如PD-L1）。

动态监测与实时调整：分层策略的“迭代优化”肿瘤是动态变化的疾病，单一时间点的分层可能无法反映治疗过程中的免疫应答变化。动态监测可通过液体活检、影像学和临床症状评估，实时调整分层策略。

动态监测与实时调整：分层策略的“迭代优化”液体活检：捕捉“实时”肿瘤信息-循环肿瘤DNA（ctDNA）：治疗中ctDNA水平下降（如治疗4周后ctDNA清除）提示免疫治疗应答良好，而ctDNA持续升高或复发提示耐药。例如，CheckMate459研究显示，治疗8周后ctDNA阴性患者的OS显著高于阳性者（中位OS28.6个月vs.12.1个月）；-循环免疫细胞：外周血中CD8+T细胞比例升高、Tregs比例下降，可能预示免疫治疗应答；而MDSCs比例升高则提示免疫抑制状态持续，需调整治疗方案；-外泌体：肿瘤来源的外泌体可携带PD-L1、TGF-β等免疫抑制分子，其水平变化可反映TME的动态变化。

动态监测与实时调整：分层策略的“迭代优化”疗效评估与分层调整免疫治疗的疗效评估需结合传统mRECIST/iRECIST标准和免疫相关疗效评价（irRC），关注“深度缓解”和“延迟应答”。例如：-治疗12周后，根据mRECIST评估：完全缓解（CR）/部分缓解（PR）者，继续原方案；疾病稳定（SD）者，评估生物标志物动态变化（如ctDNA、AFP），若持续稳定可继续治疗，若进展则调整方案；疾病进展（PD）者，区分“免疫进展”（假性进展，肿瘤短暂增大后缩小）和“真性进展”，前者可继续治疗，后者需更换方案。

人工智能辅助：提升分层的“精准度与效率”1人工智能（AI）技术可通过机器学习、深度学习算法，整合多维度数据（临床、影像、基因、病理），构建复杂的分层预测模型，提升分层的精准度和效率。例如：2-机器学习模型：采用随机森林、支持向量机等算法，整合PD-L1表达、TMB、AFP、BCLC分期等10余项指标，构建“免疫治疗应答预测模型”，AUC可达0.85以上；3-深度学习模型：通过卷积神经网络（CNN）分析病理图像，自动识别CD8+T细胞浸润和PD-L1表达，减少人工判读的偏倚；4-自然语言处理（NLP）：提取电子病历中的非结构化数据（如症状、用药史、实验室检查），补充分层信息。

人工智能辅助：提升分层的“精准度与效率”例如，一项研究采用AI模型整合CT影像组学和临床数据，预测晚期肝癌患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的OS，AUC达0.89，显著优于传统临床模型（AUC0.72）。04ONE基于分层的个体化治疗策略与实践

基于分层的个体化治疗策略与实践个体化分层的最终目的是指导治疗决策，实现“因人施治”。基于上述分层依据和方法，可将晚期肝癌患者分为“高免疫应答人群”“中度免疫应答人群”“低免疫应答人群”及“特殊人群”，并制定相应的治疗策略。

高免疫应答人群：单药免疫治疗的“优选人群”特征定义：PD-L1高表达（CPS≥1）、高TMB（≥10mutations/Mb）、IFN-γ基因特征高表达、CD8+T肿瘤内浸润丰富、无大血管侵犯、Child-PughA级、ECOGPS0-1分。治疗策略：单药PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗）或联合低毒性靶向药物（如仑伐替尼）。-循证证据：KEYNOTE-224研究显示，PD-L1CPS≥1的晚期肝癌患者接受帕博利珠单抗治疗的ORR达18.3%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，2年OS率约40%；

高免疫应答人群：单药免疫治疗的“优选人群”-临床实践：对于肿瘤负荷较小（如单发肿瘤，直径<10cm）、无血管侵犯的患者，单药免疫治疗可长期控制疾病，避免联合治疗的毒性。例如，我的一位患者为BCLCB期、HBV相关肝癌，PD-L1CPS=5，接受帕博利珠单抗治疗24个月后达到CR，至今无进展。注意事项：需密切监测irAEs，尤其是免疫相关性肺炎、肝炎，定期复查肝功能、肺CT及生物标志物（如ctDNA）。

中度免疫应答人群：联合治疗的“获益人群”特征定义：PD-L1低表达（CPS<1）或中等表达、TMB中等（5-10mutations/Mb）、无显著免疫排斥（如CD8+T细胞浸润中等）、合并小血管侵犯或肝外转移、Child-PughA级、ECOGPS0-1分。治疗策略：免疫联合靶向（如PD-1/PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂）、免疫联合化疗或免疫联合局部治疗（如TACE）。-循证证据：-IMbrave150研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗vs.索拉非尼，中位OS19.2个月vs.13.4个月，ORR30.0%vs.11.4%，尤其对于合并血管侵犯的患者，联合治疗显著降低死亡风险（HR=0.58）；

中度免疫应答人群：联合治疗的“获益人群”-CheckMate9DW研究：纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs.纳武利尤单抗，中位OS15.7个月vs.11.5个月，ORR16.0%vs.7.0%，对于中度TMB患者，双免疫联合显示出优势；-临床实践：对于合并小血管侵犯或肝外转移的患者，免疫联合抗血管生成药物是首选方案，可通过“血管正常化”改善T细胞浸润。例如，一位BCLCC期、合并门静脉分支癌栓的患者，接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗3个月后，癌栓缩小，肿瘤标志物下降，治疗12个月达到SD。注意事项：联合治疗毒性增加（如贝伐珠单抗的高血压、蛋白尿；双免疫的结肠炎、肝炎），需加强不良反应监测和管理。

低免疫应答人群：转化治疗的“挑战人群”特征定义：PD-L1阴性、低TMB（<5mutations/Mb）、免疫排斥（如低CD8+T细胞浸润、高Tregs/MDSCs）、大血管侵犯或广泛转移、Child-PughB级、ECOGPS≥2分。治疗策略：先通过转化治疗改善免疫微环境，再联合免疫治疗，或参加临床试验（如新型免疫检查点抑制剂、双特异性抗体）。-转化治疗：-局部治疗：TACE、消融或放疗可通过“免疫原性死亡”释放肿瘤抗原，激活T细胞，为后续免疫治疗创造条件。例如，一项研究显示，TACE后联合PD-1抑制剂，ORR达25.0%，显著高于TACEalone（8.3%）；

低免疫应答人群：转化治疗的“挑战人群”-表观遗传调节：去甲基化药物（如阿扎胞苷）可上调MHC-I分子表达，增强抗原呈递；组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）可促进T细胞浸润，联合ICIs在临床试验中显示出初步疗效；-免疫调节剂：IL-2、IFN-α可增强T细胞活性，联合ICIs可能逆转免疫抑制。-临床试验：对于标准治疗失败的患者，可考虑靶向LAG-3、TIM-3、TIGIT的双特异性抗体（如卡度尼利单抗，PD-1/CTLA-4双抗）或肿瘤疫苗（如新城疫病毒-肝癌细胞疫苗）。注意事项：转化治疗需评估患者耐受性，Child-PughB级患者慎用局部治疗（如TACE可能加重肝功能损害），以“减瘤”和“改善微环境”为短期目标，避免过度治疗。

特殊人群：个体化考量的“特殊场景”老年患者（≥70岁）老年患者常合并多种基础疾病（如高血压、糖尿病），肝功能储备较差，免疫治疗需“减量起始”（如PD-1抑制剂剂量减半），优先选择单药或联合低毒性方案（如免疫+仑伐替尼），密切监测irAEs（如心血管毒性、感染）。

特殊人群：个体化考量的“特殊场景”合并自身免疫病的患者活动性自身免疫病患者（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）一般不推荐ICIs，因可能诱发免疫相关不良反应（如狼疮复发、间质性肺炎）；对于病情稳定（≥6个月）的患者，可谨慎使用低剂量ICI，并密切监测自身免疫指标（如抗核抗体、补体水平）。

特殊人群：个体化考量的“特殊场景”肝移植后复发患者肝移植后复发患者需长期使用免疫抑制剂（如他克莫司、西罗莫司），ICIs可能与免疫抑制剂相互作用，增加排斥反应风险。建议暂停或减量免疫抑制剂，使用PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗），并密切监测肝功能、排斥反应指标。05ONE个体化分层策略的挑战与未来方向

个体化分层策略的挑战与未来方向尽管个体化分层策略在晚期肝癌免疫治疗中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战：生物标志物的标准化、肿瘤异质性的动态应对、治疗毒性的个体化管理以及多学科协作的整合。未来，需从以下方向突破：

生物标志物的标准化与验证当前，生物