胶质瘤化疗中国专家共识一

摘要广泛应用于新诊断的胶质瘤术后辅助治疗和复发胶质瘤的挽救治疗。 (以下简称《共识》),为广大同仁提供临床实际操作参考。《共识》从胶质瘤化疗相关的病理知识、化疗过程中患者管理、影像学评识(blood-brainbarrier,BB最早开始于20世纪70年代末期，以能透过BBB的亚硝基脲类单药等细胞毒化疗药物组成的联合方案仍有应用。研究2-3显示，化疗对进子特征为依据的个体化化疗，联合分子靶向药物或其他新药，进一步提高胶质瘤化疗疗效。《胶质瘤化疗中国专家共识》(以下简称《共识》)参考了国内外的临床研究进展，结合国情和国内需求，从胶质瘤化疗相关的病理知识、化疗过程中患者管理、影像学评价、不同级别胶质瘤、新诊断或复发患者、如何结合其他治疗策略等角度对化疗方案进行了介绍，重点阐述各类型胶质瘤的化疗方案，为广大同仁提供临床实际操作参考。1、制定方法学1.1《共识》发起机构与专家组成员《共识》由中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会牵头，成立《共识》编写小组(名单见正文后)。中山大学肿瘤防治中心陈忠平教授担任编写组长，14名胶质瘤化疗一线专家进行《共识》的执笔撰写，并有的制定采用共识会议法，进行2次面对面共识会议，分别于2022年9月召开《共识》启动会、2023年4月召开《共识》审稿会。《共识》启动会前，由编写组长陈忠平教授牵头，各专家根据我国临床研究过程中的关键方法学问题，进行胶质瘤的临床诊疗指南、共识、综述类文献及高质量临床研究文章等证据检索与评价。在《共识》启动会上，专家们就目前胶质瘤化疗的临床问题、《共识》的初步框架、执笔撰写分工进行讨论。执笔专家根据《共识》启动会上决定的初步框架，按分工进行文献检索和《共识》撰写，由编写秘书负责汇总形成《共识》初稿。审稿专家对《共识》初稿进行审阅并提出修改意见，编写秘书汇总各审稿专家的修改意见。《共识》审稿会上，专家们对《共识》初稿及专家审稿意见进一步交流讨论，对推荐意见进行投票、确定推荐强度。最终，专家们就讨论结果进行修改完善，编写秘书汇总后再由编写小组全体通过定稿。本《共识》已在国际实践指南注册与透明化平台进行注册(注册号：PREPARE-2024CN881)。1.2续表1表1胶质瘤病理特征与化疗策略选择1.3Tab.1Pathologicalfeaturesofg胶质瘤病理特征WHO2级、IDH突变型无CDKN2A/B②复发或进展，未行放化疗②TMZ,BCNU或CCNU、PCV、VM-26或VP-16,CBP或DD③可选用PCV方案、TMZ、BCNU或C②可选用TMZ,BCNU或CCU,PCV方案治疗，还可尝试VWHO3/4级，IDH突变型，或CDKN2A/②复发或进展疗组织学为WH04级①新诊断组织学特征未达4级但具有EGFR扩增、7②年龄70岁，临床状态比较差②MGMT基因启动子甲基化阳性患者可以考虑TM号染色体获得伴有10号染色体缺失，③年龄>70岁，临床状态很差TERT启动子突变任一改变④复发④结合TMZ辅助治疗停药时间和肿瘤进展之间的时间用TMZ化疗，也可以选择CCNU或BCNU、PCV方可用VM-26或VP-16、铂类药物。BEV治疗能够有效减轻复发联用BRAF和MEK抑制剂，如达拉非尼联合曲美替尼推荐基于BRAFV600E突变、TRK融合和超突变生物可使用达拉非尼/曲美替尼或维莫非尼进行治疗①不建议放疗，可仅选用CTXVCR/DDP/VP-16或VCRCBP/TMZ进(弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型，行化疗，也可仅靶向治疗②优先推荐参与临床试验，或者放疗联合TMZ同步治疗+型，婴儿型半球胶质瘤等)治疗+CCNU,也可选择放疗联合TMZ同步治疗和TMZ辅助治疗，或者放疗联合基于分子特征的靶向治疗(可同时联用TMZ)非脑桥部位的肿瘤可以使用放疗联合TMZ同步治疗、TMZ辅助治如出现肿瘤复发或进展，优先推荐靶向治疗儿童型弥漫性LCC青年人多形性低级别神经上皮肿瘤具有BRAFV600E突变且手术无法③注射用去水卫矛醇(DAG)④非甲基化类药物(如VM-26和DDP)WHO1级，KIAA1549-BRAF融合①②使用MEK抑制剂的同时可以联用BRAF抑制剂(达拉替尼或威罗菲尼+考比替尼)③可以使用DDP/VP-16.CBP,CBP+VCR.硫鸟嘌呤+PC可使用BRAF抑制剂，也可联用MEK抑制剂和WHO2级，手术完全切除新诊断WHO2级，手术未完全切除新诊断WHO3级新诊断WHO2级和3级复发或治疗可选用TMZ,或者CCNU或BCNU,注：TMZ,替莫唑胺(Temozolomide);PCV,甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱联合化疗；BCNU,卡莫司汀(Carmu托泊苷(Etoposide);CBP,卡铂(Carboplatin);DDP,顺铂(Cisplatin);基转移酶(O⁶-methylguanine-DNAmethyltransferase);HGG,高级别胶质瘤(highgradeglioma);LGG,低级别胶质瘤(lowgradeglioma)BEV,贝伐珠单抗(Bevacizumab);BRAF,B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶(B-Rafproto-oncogene,serine/threnoinekinase);extracellularsignal-regulatedkinase);mTOR,雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin)。1.4证据分级与推荐意见强度考虑我国胶质瘤临床化疗的真实情况及特点，采用2009牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准4,拟定《共识》推荐。不同类型胶质瘤对应的病理特征，以及对应人群的化疗策略，见表1。3、化疗过程中患者管理3.1症状的管理胶质瘤患者在化疗过程中可能会发生癫痫、疲乏、疼痛、精神障碍等症状。癫痫建议根据患者情况使用非酶诱导的抗癫痫药物(如丙戊酸、加巴喷丁、拉莫三嗪或左乙拉西坦)治疗。有吞咽困难的终末 (如有氧训练),由药物引起继发性甲状腺功能减退而导致的疲乏，可以相应补充甲状腺激素(如左甲状腺素钠片)5,8]。颅内压升高引起的头痛可以选择甘露醇、地塞米松等缓解，其他原因引起的头痛可以遵循世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)的“三阶梯止痛”原则给予镇痛药5,9。对于精神障碍患者，谨慎使用可能引起精神症状的药物(如类固醇、左乙拉西坦)5]。续表13.2不良反应的管理胶质瘤患者在化疗过程中可能有恶心、呕吐、骨髓抑制、肝脏毒性、肾脏毒性和膀胱毒性等不良反应。恶心和呕吐等一般选用地塞米松、5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂(如帕洛诺司琼、昂丹司琼、格拉司琼等)、神经激肽受体拮抗剂(如阿瑞匹坦、福沙匹坦)、甲氧氯普胺、奥氮平等药物治疗10-11。防治化疗引起的粒细胞集落刺激因子，长效粒细胞集落刺激因子在每个化疗周期结束后48h注射1次，不能在化疗药物前14d至化疗后24h内注射¹2。常用的护肝药物有：必需磷脂、葡醛内酯、甘草酸苷、还原型谷胱甘磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)、异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)水肿最常用的药物有皮质类固醇激素(如地塞米松),但因其显著的栓的治疗药物有类固醇激素、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)抑制剂[如贝伐珠单抗(Bevacizumab,BEV)]、DDP、沙利度胺类似物等。脑肿瘤患者静脉低分子肝素(达肝素、依诺肝素、亭扎肝素)、口服抗凝剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班),普通肝素通常用于高危、有症状的肺栓RANO)2.0标准19是目前胶质瘤治疗的主要评估标准，评估结果分为4种(完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展),见表2。化疗药物白质可出现对称性T₂高信号灶，一般没有强化。表2胶质瘤RANO2.0疾病稳定(SD)无变化-50%~稳定或减少稳定或减少稳定或减少增加无无无有激素作用无稳定或减少稳定或减少不适用需要满足条件以上全部1)在出现持续的临床症状恶化时，即为疾病进展，但不胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM),年龄≤70岁，O⁶-甲基鸟KPS)的不同治疗方案见图1,对KPS≥60和KPS<60的患者各提供两种KPS≥60B.疗程6周、放疗结束后4周。开始TMZ转助化疗，口大分制放疗+/同期成销助替CCNE化疗(2B),给予CCNI1501~200mg(m²·d,连用54.Fig.1TreatmentregimenforGBMpatie采用常规放疗联合PCVmg/(m².d),第8~21天，第8、29天，每8周为1个常规放疗辅助TMZ化疗，放疗后开始辅助化疗，口连续用药5d,每28d为1个周期，连续用药6个周期采用短程或常规放疗，加或不加同期和辅 采用单独TMZ治疗方案Fig.2TreatmentreIDHmutation,lossof1p/19疗方案见图3.对KPS≥60和KPS<60的患者各提供两种治疗方案参考。KPS≥60加或不加同期和辅助TMZ化疗) 采用常规放疗加助TMZ化疗(12Fig.3TreatmentregimenforAstrocytoma,IDHmutation,WHO如何提高MGMT甲基化阴性患者的疗效，是胶质瘤治疗的一个关键问题。临床研究显示，替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)剂量协同作用能抑制MGMT的转录，从而下调MGMT表达，在DDP给药24h后再服用TMZ有助于克服MGMT引起的耐药，但DDP对肿瘤细胞的毒性而使MGMT甲基化阴性患者的疗效接近MGMT去水卫矛醇(dianhydrogalactitol,DAG)是一种己糖醇子量为146.14g/mol。注射用去水卫矛醇具体用药方案为剂量30mg/ (m²·d),给药途径为静脉给药，给药时间为第1~3天，每3周为1MGMT蛋白表达阳性胶质瘤采用非甲基化类药物化疗效果明显优于TMZ和亚硝脲类甲基化类药物31,其中替尼泊苷(Teniposide,VM-26)和成人低级别胶质瘤(lowgradeglioma,LGG)是好发于中青年幕上的WHO2级胶质瘤。对于KPS>60分、具有高危因素(未达到完全切获益。(1A)患者在完成手术及54Gy的放射治疗后，随后接受6疗第8~21天，洛莫司汀(Lomustine,CCNU)天，长春新碱(Vincristine,VCR)1.4mg/(m²·d)(最大剂量2.0mg/(m²·d),第8、29天，8周为1个周期。(1B)在接受PCV辅助至13.3年，10年生存率则由单纯放疗后的41%提升至62%-34]。进一后辅助TMZ化疗。对于既往已行放疗患者，可行PCV、TMZ、卡莫司汀 (Carmustine,BCNU)或CCNU化疗。(2A)目前证据表明，BRAF抑制extracellularsignal-regulated哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)剂(如达拉非尼，威罗菲尼)和(或)MEK抑制剂(司美替尼，曲美替尼),但停药后2~4个月易出现肿瘤进展40-44]。(1A)mTOR的选择性抑制剂(依维莫司)对复发进展的儿童LGG也具有一定疗效45]。(2B)factorrecep有效，但仍需要更大规模的临床试验来证实52。(2B)对于儿童幕上高级别胶质瘤(highgradeglioma择的重要因素之一。对于年龄<3岁的患儿，因婴幼儿患者可能对化疗更敏感，应尽量推迟放疗，包括但不限于首选VCR、CTX、铂类及TMZ突变阳性的儿童HGG患者，可选用BRAF/MAPK相关通路的抑制剂(如将年龄>65岁患者定义为老年胶质瘤患者。在接受抗肿瘤治疗前，标等多个方面。对于KPS≥60分与<60分的老年间变型星形细胞瘤和治疗611。(1A)在年龄>70岁的GBM患者中，与为期6周的标准放疗方案相比，为期2周的大分割放疗方案或单一使用TMZ均能够使患者产态对TMZ使用起到指导作用。(1A)方案。采用TMZ剂量密集给药方案(剂量密集或剂量强化),例如TMZ每周交替[TMZ150mg/(m²·d),第1~7天和第15~21天，每28d为1个周期]、TMZ连续21d[TMZ75mg/(m²·d),第1~21天，每28的剂量强度是标准5d方案的1.5~2.0倍，TMZ和细胞DNA作用形成的尼莫司汀(Nimustine,ACNU)、福莫司汀等]单药或联合方案如PCV若患者年龄>40岁和(或)未达肿瘤全切，少突胶质细胞瘤2级，助TMZ化疗(2A)或者TMZ化疗(2B)。对于IDH突变型星形细胞瘤WHO2级，推荐参与临床试验、放疗+辅助TMZ化疗或者放疗+辅助PCV方案化疗。(1A)对于首程治疗没有接受放疗的复发LGG患者，术后助TMZ化疗和放疗+同期和辅助TMZ化疗。(1A)患者KPS评分很低或伴或者不伴同步或者辅助TMZ化疗；也可以采用单纯TMZ化疗或姑息启动子甲基化状态如何，建议采用放疗加同步和辅助TMZ化疗，伴肿瘤电场治疗(1A),以及采用放疗加同步和辅助TMZ化疗(1A);也可以采用放疗加同步和辅助TMZ联合CCNU化疗(2B)。对于MGMT基和辅助TMZ化疗以及肿瘤电场治疗(1A)[65;也可以采用单纯大分割放疗(2B)。对于年龄>70岁、具有良好KPS和MGMT基因启动子甲基化阴性或不确定的新诊断患者，首选大分割放疗同步和辅助TMZ化疗3;也可以采用标准放疗加同步和辅助TMZ和肿瘤电场治疗66。(1A)如BEV推荐剂量为5mg/kg或10mg/kg,上述两种治疗剂量产生的疗效第一次给药大约需要90min,以后每次给药需要30~60min。BEV常见戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，靶点包括VEGR、PDGFR、FGFR等中血管生成相关靶点。阿帕替尼作为抗血管的小分子TKI类药物，对多种肿瘤均可产生治疗效果。(2A)序性细胞死亡蛋白/配体1(progra