【《太赫兹生物医学研究进展国内外文献综述》4100字】

太赫兹生物医学研究进展国内外文献综述太赫兹波技术能够在生物医学领域使用主要是由于以下优良特性：太赫兹波能量低，它有很低的光子能量，不会产生一样的电离效应，所以不会对机体和生物组织产生电离危害；它具有穿透性，能够穿透陶瓷、塑料等物质，也能够检测表皮下的生物组织信息；太赫兹对物质的水含量微小变化很敏感，不同组织或者样本的含水量差异有助于太赫兹医学研究；再者，太赫兹对极性物质有着较高的灵敏度，因此，对软组织的成像，太赫兹比X射线成像对比度更好；同时，太赫兹辐射信号不仅有着良好的时间分辨率，和毫米波、微波对比还有良好的空间分辨率；许多生物大分子的转动和振动能级都处在太赫兹波段，太赫兹光谱可以通过其特征谱确定构型、构象等，从生物微观领域展现生物大分子之间、细胞之间的相互作用。所以，太赫兹技术在生物医学领域具有重要的应用价值和发展潜力。太赫兹在生物医学方面的应用主要有三方面：太赫兹辐射效应、太赫兹光谱技术、太赫兹成像技术。太赫兹辐射效应，太赫兹波作用在生物组织或者个体上时，不会有电离效应，但依然有相互作用，太赫兹对DNA的作用研究主要是基因毒性和损伤评估。2007年Zeni等对人类淋巴细胞进行了THz基因毒性的研究[7],结果显示THz辐照与基因毒性之间并不存在统计学意义上的关系。而损伤评估则主要是研究DNA在太赫兹辐射条件下的相关反应。2011年Federov等人的实验表明THz辐射可能会造成DNA构象和结构的变化[8]。而对蛋白质的研究主要是关于白蛋白、酶活性和血红蛋白的THz辐射效应。研究结果表明,THz辐射能够引起蛋白质结构的变化并且变化与THz辐射的强度有关[9]。2002年Hadjiloucas等人研究了在THz辐射下酵母细胞的生长率问题[10]，太赫兹参数为0.2～0.35THz(5.8mW/cm2)。太赫兹辐照时间30～150min不等。实验结果表明THz辐射能够促进酵母细胞生长,而且表现出一定的统计规律。对于多细胞生物的研究，JonathanBock等人对小鼠干细胞进行了THz辐射实验[11]。实验结果表明有89%的蛋白质编码基因对本次实验中的太赫兹辐照并不敏感,其余基因的表达则明显受到抑制。太赫兹辐射能够通过激活过氧化酶活化增生受体γ加速干细胞向脂肪型细胞分化。同时分子动力学模拟也表明，该受体促进了DNA与特定基因的结合。因此，太赫兹辐照有望成为细胞重组的另一有力工具。太赫兹对人类细胞的相关作用也是太赫兹辐射研究中的一个重要内容。ShinKoyama等人[12]将人角膜上皮（humancornealepithelial，HCE-T）细胞暴露在0.12THz(5mW/cm２)中24ｈ，结果发现，太赫兹辐射对TCE-T细胞中微核（micronucleus，MN）的形态、形成，以及热休克蛋白，如热休克蛋白90α（heatshockprotein90Alpha，Hsp90α）、热休克蛋白70（heatshockprotein70，Hsp70）和热休克蛋白27（heatshockprotein27，Hsp27）的表达未见显著影响。Clothier和Bourne在2003年研究了THz辐射对人原代角质细胞的影响,细胞在室温下，暴露于太赫兹辐照的时间为10、20或30分钟。与未暴露的细胞相比，在最高至0.45J/cm2，1-3THz范围内暴露后，未观察到太赫兹对细胞活性的特异性抑制或刺激[13]。同时，他们在2008年做了进一步的实验,样品为ND7/23细胞和角膜细胞[14]。辐射参数为24～62mW/cm2和0.15THz,样品辐射时间为10～1440min。结果显示，太赫兹辐射后，这些细胞没有发生细胞活性的变化，也没有发生可检测出的不良反应。在有机体水平上，研究的对象主要是活体小鼠和大鼠。对人体进行研究的是在2005年,Ostrovskiy等人猜测THz辐射可能会加快烧伤修复。为证实假设,他们分别对表面烧伤和深度烧伤的病人进行THz辐射。太赫兹辐射频率0.15THz，功率流密度为0.02mW/cm2,每天治疗7～10次,每次持续15min。结果表明传统疗法结合THz辐射能够加速外皮形成,缩短烧伤皮肤的修复时间。作者指出这种效应主要因为体内代谢产物一氧化氮(NO)对太赫兹辐射的吸收,同时，太赫兹辐射有望成为一种新型的治疗皮肤烧伤的技术[15]。相对于X射线、红外光谱等传统的光谱分析技术，太赫兹光谱有着能量低，不会造成分子的化学损伤和电离损伤、对极性分子敏感，检测软组织更有优势、时域光谱技术可以得到样品的折射率和吸收系数、很多生物分子的振动和转动能级刚好落在太赫兹波段等优势，因此太赫兹光谱技术在生物医学研究中有着重要的应用价值。2003年Kutteruf等人获得并展示了多种固态二肽和三肽的太赫兹和中子光谱[16]，这些太赫兹光谱的复杂度和结构表明，对于小肽，其分子结构和序列信息可能包含在光谱区域中。而且，对于完全质子化的双甘氨肽，其中子光谱和THz光谱可以观察到相似的特征和频率，这表明太赫兹光谱主要由侧链氢原子运动表征的模式主导。2005年，Korter等人研究了L-丝氨酸和L-半胱氨酸的太赫兹吸收光谱[17]。这两种氨基酸整体结构上相同,只是官能团有区别,分别为—OH和—SH。结果显示,这两种氨基酸的太赫兹吸收光谱在低频频谱上显示出了截然不同的吸收特征。这表明THz光谱能够通过结构上（内部原子或氢键等）的微小差异来进行物质检测和鉴别。2007年，Markelz等[18]对细胞色素C溶液进行了作为温度函数的太赫兹时域光谱（0.2～2.0THz），发现在低温时，介电常数具有线性依赖性。同时，在200K、2THz条件下观察到了动态跃迁，对动态跃迁的太赫兹测量表明跃迁来自蛋白质侧链振动，太赫兹时域光谱无需大量样品或者同位素代替便可以快速表征动态跃迁。Tang等[19]使用太赫兹光谱用无标记的方法来分析DNA的突变情况，结果表明单碱基突变可引起相对吸收峰的明显变化，证明了太赫兹波光谱技术可作为诊断或者研究诸如突变之类的分子相互作用的一个潜在工具。2012年ArunArora等人在水溶液中，使用太赫兹时域光谱（THz-TDS）技术,对经过聚合酶链式反应(PCR)扩增的DNA样品进行无标记的定量检测。太赫兹频谱范围为0.3～1.2THz,DNA样品有两种，碱基对分别为133和697。他们在0～0.3ng/μl的浓度范围内测量了DNA溶液的吸收系数。结果表明,两种DNA样品的吸收系数都随着浓度的增加而降低。因此,THz-TDS技术可以检测水溶液中PCR扩增的DNA，最小检测浓度可低至0.1ng/μl[20]。2005年HeMingxia等人[21]研究了猪肉和大鼠组织的时域光谱特征。研究表明,由于水分含量的变化,皮肤、脂肪和瘦肉组织对太赫兹辐射响应具有频率依赖性，利用太赫兹时域光谱，傅立叶变换的光谱和导出的功率吸收系数可以区分不同类型的动物组织，但不同动物的相同类型组织显示出类似的太赫兹响应。2009年LiuRui等人[22]首次把THz光谱技术应用于研究淀粉样蛋白原纤化。研究表明，在0.2～2.0THz的频率范围内，胰岛素蛋白的构象不同，其太赫兹光谱的吸收系数和折射率也会有明显的不同。2015年，Wallace等[23]研究了添加赋形剂后单克隆抗体的周围水合层的调节，结果表明太赫兹时域光谱有望成为有效分析蛋白质与溶液中赋形剂相互作用的有力工具。太赫兹成像技术是一种光谱-图像融合技术，也是太赫兹技术中最具有发展前景的方向之一。自1995年，Hu和Nuss首次提出逐点扫描式的太赫兹时域光谱成像技术以来[24]，新的THz成像技术相继被提出：1998年的THz实时成像[25]，2003年的THz层析成像[26]，2006年的THz分子成像[27]。太赫兹成像技术可以从相位和振幅信息中同步提取样品的固有特征。X射线扫描对没有钙沉积的肿瘤灵敏度有限，还有潜在的辐射危险，相比之下，太赫兹成像可以以非电离的方式高灵敏度地分辨肿瘤[28]。而且，太赫兹成像由于对浅表肿瘤有一定的穿透深度（几百微米）而优于磁共振成像（MRI）。此外，太赫兹成像不仅有独特的分子指纹识别的潜力[29]，还可以开发成小型化仪器用于术中成像。太赫兹生物医学成像的基本机制是组织或样品中水分含量的不同和结构变化的差异。癌变组织或者病变组织由于血管更丰富或发生了组织水肿，可能含有更多的间质水[30]。当组织微环境发生变化[31]、细胞形态恶化[32]、或者生物分子产生突变[33]，则其图像对比度的质量和数量也会发生改变。此外，人工增加对比度也促进了THz成像的发展，例如，甘油和靶向金纳米棒已被成功用作成像对比增强剂[34,35]，当温度升高时，太赫兹频率范围内，水分子的吸收显著增强[36]，因此，基于靶向金纳米棒的热效应和随后的水吸收程度增强，可以通过太赫兹分子成像技术灵敏而准确地识别临床前表皮样癌。在过去的10年里，THz成像被越来越多地运用到各种组织的检测中去，尤其是癌变组织。太赫兹体外成像已被广泛应用与呼吸系统[37]、消化系统[38-47]、神经系统[32]、皮肤系统[48,49]和生殖系统[50-53]。2015年，Tyler等[50]分别提取了40岁、46岁、54岁三名女性的乳腺癌细胞，制成脱水样品，进行了太赫兹反射扫描成像。太赫兹图像显示，三种肿瘤与正常组织（纤维和脂肪）明显不同，而且，即使组织切片脱水不均且薄至10μm，THz反射成像也能成功区分癌变组织和非癌变组织。2016年，Wahaia等[47]科研团队证明了，无论是脱水的还是未脱水的细胞组织，利用太赫兹成像技术都可以辨别出是否癌变。同时也可以得出，癌变组织含水量升高并不是用太赫兹成像来和正常组织区分的唯一因素。除了对软组织的成像，THz成像技术还可以对硬组织进行成像，2012年，Bessou等利用THz波（频段为0.3～2.75THz）对干燥的人体骨骼进行成像[54]，如图1-3，1-4，1-5，分别为腰椎成像、颅骨成像、髋骨成像，（a）、（b）、（c）分别为光学成像、X射线成像、THz成像。与X射线相比，尽管其空间分辨率比较低，但可以通过折射率和吸收系数的变化获得骨组织的密度分布情况，以此来区分两种类型的骨组织，如致密和海绵状骨。此外，人体骨骼的THz成像需要低频的太赫兹波。图1-3腰椎成像[54]图1-4颅骨成像[54]图1-5右髋骨成像[54]参考文献ADDINEN.REFLISTZhaoL,HaoYH,PengRY.Advancesinthebiologicaleffectsofterahertzwaveradiation[J].MilitaryMedicalResearch,2014,1(17).张栋文，袁建民．太赫兹技术概述[J]．国防科技，2015,36(02):12-16.张卓勇，张欣．太赫兹时域光谱技术应用研究进展[J]．光谱学与光谱分析，2016(S1):54-55.PlusquellicDF,SiegristK,HeilweilEJ,etal.Applicationsofterahertzspectroscopyinbiosystems[J].Chemphyschem,2007,8(17):2412-31.胡小燕．从光子学角度看太赫兹技术的现状和发展趋势[J]．激光与红外，2015,45(07):740-748.周泽魁，张同军，张光新．太赫兹波科学与技术[J]．自动化仪表,2006,27(03):1-6.ZeniO,GalleranoGP,PerrottaA,etal.CytogeneticobservationsinhumanperipheralbloodleukocytesfollowinginvitroexposuretoTHzradiation:apilotstudy[J].HealthPhysics,2007,92(4):349-357.FederovVI.Studyofbiologicaleffectsofelectromagneticradiationofsubmil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