抑酸药物的进展与临床应用

抑酸药物的进展与临床应用提

纲1.胃酸的分泌和调控2.

抑酸药物的研究进展3.

抑酸药物的临床应用·

外

分

泌

：·

黏液细胞：黏液(黏蛋白)·

壁细胞：

盐酸，内因子(抑酸与

B₁2

缺乏)·

主细胞：胃蛋白酶(原)·

内分泌：·G

细胞(幽门腺):胃泌素·D细胞：生长抑素·

旁分泌：·ECL

细

胞(H细

胞

):

组

胺胃底胃

底胃

体胃

窦胃窦

细胞类型表面黏液细胞颈黏液细胞内分泌细胞G细胞壁细胞主细胞1.1胃壁细胞的3种分泌功能壁细胞泌酸过程的激活途径CCK₂

受

体壁细胞M₃

受体H₂受体第一信号系统：色、香、味一ECL

细

胞1.2胃泌素、乙酰胆碱、组胺介导的胃酸分泌胃体和胃底扩张

食物化学成分

胃窦的机械扩张

食糜机械刺激食糜化学刺激迷走神经兴奋G细

胞乙酰胆胃泌素组

按静息状态

激活状态胃小凹浅表黏液细胞峡部黏液颈细胞颈部KCI泌酸腺体内分泌细胞cAMP胃泌素ACh

组胺主细胞受体介导分泌小管激活后，H+

分泌依赖于泌酸小管内存在足够浓度K+才能进行。1.3

H+K+-ATP酶是壁细胞胃酸分泌最后过程Tsai,H.H.Harrison's

Gastroenterology

and

Hepatology[M.McGraw-Hill

Medical,2010:374-375.分泌小管H+,K+-ATP

酶-kciH₃O+管状囊泡活性泵活性泵HCI旁分泌细胞Ca²+底部1.

基础胃酸分泌是生长抑素对壁细胞、

H和G细胞综合抑制的结果。2.

胃

窦

的pH

在1

.

2-

1

.5,直接抑制胃窦的G

细

胞分

泌

胃

泌素；刺激

D

细

胞分泌生长抑素

(SIH)

,

抑

制G细

胞

分泌胃泌素，抑制H

细胞分泌组胺。3.

十二指肠的pH<2.5,能

刺

激S细

胞分

泌

胰

泌

素

，

抑

制胃泌素。胃底胃体胃窦1.4胃酸分泌的生理性抑制

(反馈抑制)2

胃底

迷走神经CGRPACh

Dcell

M₃SIH5H₂Parietal

cell

Hcel

l

K氨基酸

PH<3DcellGcell胃底胃窦细胞类型表面黏液细胞颈黏液细胞内分泌细胞G细胞壁细胞主细胞HCI官

腔LCCKg组

胺胃泌素AChèCGRPSIHGRP血液循环-迷走神经一3

胃窦胃泌素1.5抑制胃酸分泌的药物/类别1.与Ach

竞争M₃

受体：普鲁本辛(溴丙太林),哌仑西平2.H₂受体拮抗剂：

西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁3.胃泌素受体

(CCK₂)拮抗剂：

丙谷胺(抑酸较H₂RA弱，抑制胃蛋白酶、利胆作用强4.H+K+-ATP

酶抑制剂：奥美拉唑，艾司奥美拉唑、兰索拉唑5.阻

断K+与H+-K+-ATP

酶结合：

伏诺拉生(vonorazan)·

黏液-碳酸氢盐屏障·

黏液：黏蛋白(mucin)组成

的凝胶层，厚50~200

μm·黏膜细胞分泌的HCO₃·

形成pH1-7.2

的梯度·难以透通的顶侧细胞膜和致密

连接限制H+穿过上皮细胞·

局部前列腺素(PGE₂

和

PGl₂)·减少酸分泌·增加黏蛋白和碳酸盐分泌·增加黏膜血流量1.6胃是如何承受胃酸+胃蛋白酶的腐蚀?Mucus

gelneutralization

zoneMucus

gelGastric

lumen

[H+]=20

mMMm

MM

MMMJW

cells

0

0MN0

qNa+

2HCO₃HHCOHCO₃-rich

zoneMucous0

0Bloodstream

二pHprofileH+entersGastricgland[HCO₃]=0HCO₃

exitsH₂CO₃-→CO₂+H₂OO

07.07.41.500MucinenzymeReductionoligosaccharideCarbohydrateCysteineresidueProteolyticenzymecore-peptideMonomerDisulfide

bond(S-S

bond)OligosaccharideCarbohydratechain黏蛋白：糖蛋白8CacetyglucosamineFucoseSialicacidSubunitProteolytic

chain

enzyme胃黏蛋白(凝胶层)屏障Amino

acidOSerine,Threonine◎

OthersON-acetylgalactosamineO-glycosidebondPolypeptidebackbone}HexosamineProteolytic【注意事项】1.支气管哮喘患者慎用，如使用在治疗期间应密切观察病情，如有支气管痉挛发生应立即终止治疗。2.有消化道溃疡病史者慎用。3.本品与铁、铜等金属及橡胶、氧气、氧化物接触可发生不可逆性结合而失效，应避免接触。4.

肝

功能

不功能不全患者全患者本品血药浓度增高、消除+1/2延长

.应适当减量。【规道格应】注0.】6g用行大里柏向放权的度性阻坐性牌Ct、性文

示Disulfide

bond(S-S

bond)【用法用量】成人：口服，

一次0.6g(1片),一

日1-2次，或遵医嘱。【不良反应】本品口服偶尔发生恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、咳嗽等不良反应，

一般减量或停药即缓解。罕见皮疹和支

气管痉挛等过敏反应。【禁忌】对乙酰半胱氨酸过敏者禁用。【注意事项】1.支气管哮喘患者慎用，如使用在治疗期间应密切观察病情，如有支气管痉挛发生应立即终止治疗。2.有消化道渍疡病史者慎用。3.

本品与铁、铜等金属及橡胶、氧气、氧化物接触可发生不可逆性结合而失效，应避免接触。4.

肛功能不全患者本品血药浓度增高、消除1/2延长，应适当减量拓展知识：为什么乙酰半胱氨酸胃溃疡患者慎用?富露施150乙酰半胱氨酸片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。核准日期：2008年05月13日

修改日期：2009年11月23日

修改日期：2014年06月04日

修改日期：2015年12月01日【药品名称】通用名称：乙酰半胱氨酸片英文名称：

Acetylcysteine

Tablets汉语拼音：

Yixian

Banguang'ansuan

PianMucin痰治疗。提

纲1.胃酸的分泌和调控2.抑酸药物的研究进展3.

抑酸药物的临床应用胃泌素胃泌素胆囊收缩素(CCK₂)受

体乙酰胆碱ECL细胞胺CCK₂受

体壁细胞M₃受体H₂

受体组CAMP-

依

赖

Ca²+-

依

赖

的的

信

号

途

径

④

信

号

途

径壁细胞

H+K+-ATPaseCI胃

酸(HCI)胃腺腔2.1普鲁本辛、哌仑西平、丙谷胺

抑酸作用弱，副作用明显组胺H₂受体拮抗剂组胺组胺H₂

受体-乙酰胆碱毒蕈碱受体拮抗剂1.DentJ.AlimentPharmacolTher.2006Nov1;24(9):1269-81.2.图：OLbeL,etal.NatRevDrugDiscov.2003Feb;2(2):132-9.毒蕈碱

M3受体H+·

18

·

唑于1991

·

唑于1994

·

唑1997关疾病的治疗史上的新突破，具有里程碑

·艾司奥美拉唑是的意义

PPI

为前体药，需要在酸性环境中活化，其活化场所在壁细胞。此类药

2000年推出的第物应用的最佳时间是餐前15-30分钟。质子泵抑制剂的主要代表药物有第一代：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑；第二代：雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、右旋兰索拉唑1.

陈曼潮，周丽雅。胃食管反流诊疗规范与进展.2016:P100-102.2.张子嵐等，西北药学杂志.2011;26(3):226-228.

CN/TKBT/1902/0008。年上市雷贝拉年上市泮托拉年上市兰索拉相个年酸第98世次奥问首2.2H₂RA

和PPIs是目前主流的抑酸药物·

雷尼替丁于1981

年研发成功并上

市2,作用比西咪

替丁强5-8倍，副

作用小而安全20世纪70年代H₂

受体拮抗剂(H₂RA)

的应用被认为是治疗胃酸相关疾病的一个里程碑·西咪替丁是1976

年上市用于临床

的第1个H₂

受体

拮抗剂·

乙溴替丁于1997

年在西班牙上市·拉味替丁2000

年在日本上市·

尼扎替丁于

1988年上市·

罗沙替丁于

1986年上市二代PPI1.作用持续时间短：

患者每天需要服用2或3次12.

高复发率：不能防止溃疡再次发作，须持续较长时间²3.

耐受性：治疗7天后易出现耐受性，疗效降低约50%²4.对

缓

解GERD

症状和根除幽门螺杆菌的疗效不佳1食麋化学刺激5.

对食物刺激引起的酸分泌的控制作用有限16.

西咪替丁抑制雄激素问题；药物相互作用问题；体和胃底扩张7.

雷尼替丁、尼扎替丁的NDMA致癌风险

(FDA,

张廉机核刺激2020-4-1);雪寅的机械扩食物化学成分H₂受体拮抗剂：曾经辉煌，但疗效不尽人CCK₂

受蟹细胞受体H₂

受

体2sans'c唱

Gasa°HThor2015922:52642G细

胞体迷走神经兴奋同边乙胆1.Lin

JH.Clin

Pharmacokinet.1991

Mar;20(3):218-36.2.StrandDS,etal.GutLiver.2017;11(1):27-37.3.Shin

JM,Kim

N.J

Neurogastroenterol

Motil.2013;19(1):25-35.H₂RA剂

所

有

H₂R

A

的

半

衰

期

均

很

短

，

为

1

-

3

h

1西咪替丁1002.1±1.2Grahnen

et

al.

(1979)2001.9±0.1Somogyi

et

al.

(1981)3001.9±0.3Walkenstein

et

al.

(1978);Schentag

et

al.

(1981)法莫替丁202.88±0.93Lin

et

al.

(1988a)203.98Kraemer&Klotz(1987)202.5-4Campoli-Richards&Clissold(1986)尼扎替丁1501.6Knadler

et

al.

(1986)1001.4±0.39Callaghan

et

al.

(1985)2501.1±0.31雷尼替丁702.42±0.21Chau

et

al.

(1982)201.91±0.1McNeil

et

al.

(1981)1501.73±0.15Van

Hecken

et

al.

(1982)H₂RA

半衰期很短，需要每天多次给

药H₂受体拮抗剂：治疗消化性溃疡活性较PPIs弱1·

其他抑酸药与抗酸药亦有助于缓解消化性溃疡的腹痛、反酸等

症状，促进溃疡愈合。H2受体拮抗剂的抑酸效果逊于PPI,常规采用标准剂量，每日2次，对十二指肠溃疡的疗程需要8周，用于治疗胃溃疡时疗

程应更长。1.消化性溃疡诊断与治疗规范(2016年，西安)乙酰胆碱组胺H₂

受体拮抗剂

毒蕈碱

M3受体组胺组

胺H₂

受体-CAMP-依

赖的信号途径田4壁细胞+K+-ATPaseCI胃酸(HCI)

胃腺腔1刘永丽，等.质子泵抑制剂研究进展与临床应用J].现代医药卫生，2007(22)79-81.2.图：https:/ww.im/imagenes/parietal-cel-proton-pump-inhibitors-d3.html2.3

PPls:抑制胃酸分泌最后一步，划时代发现1973年，学者Ganser

等证实在胃壁细胞微粒体内存在H+/K+-ATP酶，即质子泵¹胃泌素胆囊收缩素(CCK₂)受

体Ca²+-

依

赖

的

信号途径质子泵

抑制剂受体拮抗剂上

毒蕈碱HCO₃

HCO₃碳酸酶CO₂胃酸

(HCI)

分泌涉及多个离子通道的复杂过程H+K+H₂OK道血液阴离子反向转运体壁细胞

胃腔侧向胃腔俱原出HCICI道道艾司奥美拉唑1奥美拉唑S-型异构体(仅光学

结构变化),首先在英国上市1988年

1991年

1994年

1997年

2000年

2002年兰索拉唑口崩片3全球第一个在口腔内快速

崩解的PPI,首先在英国上市1.宋伟国，等.质子泵抑制剂研究进展[J].中国药业，2011

(09):86-8B.2.Satoh

H,etal.CurrPharmDes.2013;19(1):67-75.

3.http:///aticle/6096613.html雷贝拉唑1日本卫材公司和杨森公司

共同开发，首先在日本上市目前中国已上市的PPls兰

索

拉

唑²AG-879

中引入三氟乙氧基，首先在法国上市奥美拉唑1第一个研发出的PPI,

首先在瑞士上市泮托拉唑1首先在德国上市奥美拉唑1HN

SO-

N,COCH₂CF,兰索拉唑4注射用奥美拉唑钠(供静脉滴注)说明书。核准日期：2007年2月12日.修订日期：2015年12月01日截止到2018/1/4注射用艾司奥美拉唑钠说明书.核准日期：2009年3月23日.修订日期：2015年12月04日截止到2018/1/4雷贝拉唑钠肠溶片说明书.核准日期：20D9年1月24日.修订日期：2016年4月22日.截止到2018/1/4雷贝拉唑3OCHOCHN

CH₂4.

兰索拉唑肠溶胶囊说明书，2016年7月11日.修改_5注射用泽托拉唑钠说明书.修订日期：2017年06月30日PPIs结构特性：都包括吡啶环和甲基亚磺酰基苯并咪唑NS-N-Nat.泮托拉唑5N==CH₃H₃C艾司奥美拉唑2CH₃NcH₃CCH₃—CH₃0s-NOCF₂H1.5

H₂O0-Nc—c²—c²-o—SCH₂HNNCH₂

IH₃Co1.23.H₂C

一OCH₃H₃C、0Oo子

泵。

HCI分泌小管被抑制的泵静息泵cAMPPPlsCaHisAch组胺乙酰胆碱PPls作用机制：先有质子泵激活泌

酸

，到达壁细胞的PPI在泌酸小管中遇酸活化，活性基团(次磺酰胺)

与活化的H

-K-ATP

酶(半胱氨酸SH)形成S-S键，不可逆地抑制质PPls的作用机制：活化依赖先期泌酸，只能抑制活化的质子泵

许国铭钟捷.质子泵抑制剂一基础与临床(精)[M].上海科学技术教育出版社，2004.

雷贝拉唑

泮托拉唑亚

磺

酰

基

H+

m。兰索拉唑NHOCH₃奥美拉唑酶-抑制剂复合体(失活)次磺酰胺

次磺酸活性泵Tb

Blood

Parietalcellcanaliculus

lumenOCH₃CCH₃CH₃N

NHO=SH+K+-ATPaseCH₃CH₃O

一

NCCH₃H₃COmeprazolePPIs作用机制：与酶形成-S-S键，不可逆地抑制质子泵酸积聚

酸活化苯并咪唑亚砜环状亚磺酰胺(次磺酰胺)PPI与酶通过共价键(活性中间体)(不可逆结合)

许

国

铭

钟

捷

.

质

子

泵

抑

制

剂

一

基

础

与

临

床(

精

)[

M

]

.

上

海

科

学

技

术

教

育

出

版

社，

2

0

0

4

.

HK+-ATPaseSHSulphenamide

intermediateN

NH

O=SEnzyme-inhibitor

complexN

NH

S3stepsNH₃CH₃CNNHOCH₃CH₃OCCH₃CCH₃S)NNHCH₃CH₃H₃CS、HCI分泌小管被抑制的泵静息泵cAMPPPIs

CaAch乙酰胆碱拓展知识：为什么PPls

须做成肠溶或注射剂?餐前30min服药?His组胺活性泵消化性溃疡的抑酸治疗·抑酸治疗是缓解消化性溃疡症状、愈合溃疡的最主要措施。

PPI是首选药物。·抑酸治疗降低胃内酸度，与溃疡尤其是十二指肠溃疡的愈合存在直接关系。

如果用药物抑制胃酸分泌，使胃内

pH

值升高≥3,每天维持18～20h,则可使大多数十二指肠溃疡在4周内愈合。消化性溃疡治疗通常采用标准

剂量

PPI,

每日1次，早餐前0.5h

服药。治疗十二指肠溃疡的疗程为4~

6周，胃溃疡为6～8周，通常胃镜下溃疡愈合率均90%。对于存在高危

因素和巨大溃疡患者，建议适当延长疗程。PPI

的应用可降低上消化道出血

等并发症的发生率。对于H.pylori阳性的消化性溃疡，应常规行H.pylori根除治疗，在抗H.pylori治疗结束后，仍应继续使用PPI至疗程结束。1.消化性溃疡诊断与治疗规范(2016年，西安)PPI是治疗消化性溃疡的首选药物1夜间酸突破：

(Peghini,1998)

应用PPl的患者在夜间(22pm~6am)

胃

内pH

值低于4且持

续超过1h的现象；

PPls

bid

给药也不能明显降

低NAB的发生率。■夜间质子泵更新与激活快，逃逸PPI的作用，

故PPIs的夜间抑酸作用显著减弱；■夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多，组

胺在夜间酸突破发生中起重要作用，睡前加

服H₂

RA

能减少NAB和食管酸暴露的发生。美中不足：①PPI存在典型的夜间酸突破(NAB)问题1.夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗.中国消化内镜杂志，2008,2(9-10)2.Peghini

PL,et

al.Nocturnal

recovery

of

gastric

acid

secretion

with

twice-daily

dosing

of

proton

pump

inhibitors.AmJ

Gastroenterol.1998May;93(5):763-7.H+secretion,rate(mEq/h)HOOCO25%

HOHo-UGT(s)S5氯吡格雷羧酸CYP2C8O

、

O

无活性代谢物CYP2C

19CICOOHO2-氧-氯吡格雷JMed

chem,2017.60(21):p.8691-8705.美中不足：②PPIs的药物相互作用的问题氯吡格雷与PPls

在体内具有相似的(CYP3A4,CYP2C19)

代谢过程氯吡格雷酸15%

9C1A423CYPCYP85%酯酶水解氯吡格雷葡萄苷活性代谢物HO

0ONO

0ONOHSHCIONSCICICINS奥美拉唑艾司奥美拉唑兰索拉唑雷贝拉唑泮托拉唑AUC1.1111.215.012.129.93生物利用度30-4064-90855277Cmax1.072.1-4.72.211.075.55半衰期0.5-11.21.51-21.0-1.9蛋白结合率95979796.398Tmax0.5-3.51.61.73.52.4艾司奥美拉唑3-羟基化3A4羟基化和去甲基化2C19兰索拉唑2C19羟基化雷贝拉唑泮托拉唑2C19去甲基化PPIs代谢：广泛依赖CYP2C19代谢，半衰期短不同的PPls具有自己的优势代谢途径1,一般来说体内代谢迅速，半衰期短(0.5-1.9h)²1.IshizakiTetal.AlimentPharmacolTher.1999;13:27-36.2.DerG.GastroenterolNurs.2003Sep-Oct;26(5):182-1905-0-去甲基非酶代谢l

相代谢去甲基化5-羟基化奥美拉唑硫醚2C192C192C193A43A43A43A43A4砜砜砜砜砜艾司奥美拉唑砜羟基化5-0-去甲基CYP2C19CYP3A4CYP2C9CYP2A6CYP2D6CYP2C19CYP3A4泮托拉唑砜羟基化5-0-去甲基CYP3A4CYP2C19CYP2C9CYP1A2CYP2C19化合物主要代谢产物代谢酶主要代谢酶奥美拉唑砜羟基化5-0-去甲基CYP2C19CYP3A4CYP2C9CYP2A6CYP2D6CYP2C19CYP3A4PPls代谢：依赖CYP2C19,

存在明显药物相互作用问题CYP2C19

CYP3A4

CYP2C9

CYP2D6

CYP1A2CY

P3A4(R和S)砜羟基化兰索拉唑奥美拉唑镁肠溶片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用6、与氯吡格雷的相互作用应避免本品与氯吡格雷联合使用。氯吡格雷是一种前体药物，其活性代谢产

物抑制血小板聚集。与奥美拉唑等药物联合用药时，后者抑制CYP2C19活性，可影响氯吡格雷代谢为活性代谢产物。联合使用氯吡格雷和80mg

奥美拉唑可降低氯吡格雷的药理活性，即使两者相隔12小时给药。当使用本品时，应考虑使用其

他药物进行抗血小板治疗(见【药物相互作用】)。4.与氯吡格雷的相互作用应避免本品和氯吡格雷联合使用。氯吡格雷是一种前体药物。氯吡格雷产生的血

小板凝集抑制作用可完全归因于其活性代谢产物。合并使用能够抑制CYP2C19活性

的药物(如艾司奥美拉唑)会影响氯吡格雷转化为其活性代谢产物的代谢。联合使用氯

吡格雷和40mg

艾司奥美拉唑会降低氯吡格雷的药理学活性。因此，在使用本品时应

考虑其他抗血小板治疗(见【药物相互作用】)。中国说明书：■奥美拉唑、艾司奥美拉唑避免与氯吡格雷合用。2010年3月EMA:■应避免氯吡格雷与奥美拉唑

/艾司奥美拉唑联合用药艾司奥美拉唑镁肠溶片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使

用

。Bw02740200Pubie

sateren

tInteraction

between

clopidogrel

and

proton-pumpinhibitorsCHMPupdateswarningforckopidogrel-containingmedicines1.艾司奥美拉吐镁肠溶片说明书(耐信),核准日期：20D7

年03月22日：修改日期：2016年05月04日。来源：htps://aw,atzenea2.奥美拉唑簇肠溶片说明书(洛赛克),核准日期：2008年05月11日，修改日期：2016年05月05日，来源：https://w,astrizencaco%,n/content/dtnu-sn/ndfra/Neiu52DTL-Lenflet-L.PC52-235A.PE,coa,cn/content/dan

en/ndra/Losp-laflet-10mA2020m-52-223A.FDE,截止日期：2017年12月20日

.截止日期：2017年12月20日，MEDICINESAGENCYMEDICINE5HEALTHEUROPEAN

SC1ENCE2.4

P-CAB:

新型的质子泵抑制剂19821987

1991199620002003第一个钾泵抑制剂

Linaprazan

Soraprazan

SPI447

SK&F96067

CS-526SCH28080

合成Vonopraza

n由于肝毒性、疗效不足、对hERG通道阻滞，上述研究均中止hERG

通道：人心肌细胞快速延迟整流钾通道1.Inatomi

N,etal.Pharmacol

Ther.2016;168:12-22.2.OtakeK,et

aLAdv

Ther.2016;33(7):1140-57.在中国2008年

申报，2015年

主动撤回伏诺拉生Revaprazan20152007H+/

K+-ATP酶

E1

和

E2构象的周期性转换，

P-CAB与

K+竞

争E2

的结合位点，抑制了E1和

E2的转换。ADP

(H+)E1P+0E820H+N792PiK+

E2PE795E795伏诺拉生Open

CloseGastric

lumen

pH~1钾离子在H+/K+-ATP酶E1和E2之间周期性的构象变化中发挥重要的调节作用，使之成为药物研发的靶点CN/TKBT/1902/0008钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)

是全新机制抑酸药■壁细胞的H+/K+-ATP酶的催化循环：质子泵有E1和E2两个构象，E1构象时离子结合位点在细胞质

侧，与H+亲和力强；E2时离子结合位点在细胞膜外侧，与K+结合力强。E1构象时与H+结合，同时与

ATP

结合形成磷酶结合物(E1P),为质子泵从E1转化为E2状态提供能量。E1P

将H+从胞质中释放到分泌小管中，同时将酶转化为E2

型，此时与K+结合更强，将其转运至细胞质中，同时自身去磷酸

化，转化为E1型

，

再

与H+结合。周期性E1

和

E2

之间的构象变化，完成了胃酸分泌。钾

离

子

调

节(H+)E1ATP

K+ATP

H+E343-

日pH>3-4OpenE2P(von)E2BeF

E2P·K+(SCH)E2BeFE343LuminalAbe

K

et,aLNature.2018Apr;556(7700):214-218.(K+)₂E2-P(model)E1P(model)gate

pH~1CloseD824K791E820H过程是严格关联，P-CAB

以氢键与阳离子转运通道的中间部位结合，阻滞K离子结合和转运1。H+胃腔侧H伏诺拉生壁细胞胞质1.Availableat:htp/en.nagoya-uacjp/research/activities/news/2018/04/global-fist-determination-of-crystal-structure-01-gastic-proton-pump.html2.Otake

K,et

a.AdvTher.2016;33(7):1140-57.3.YangX,etal.DigDisSci.2017;63(2):302-311.4.AbeK,etaL.Nature.2018;556(7700):214-218.右下图是质子泵的跨膜结构域的冠状位切片。质子泵将H+

分泌到胃腔，同时转运K+到壁细胞的伏诺拉生作用机制壁细胞膜伏诺拉生：以氢键与质子泵结合，占据K+结合位点，阻断H+-K+交换■弱碱性药物，口服吸收入血，进入

胃壁细胞■以离子键与H+/K+-ATP酶可逆性结合，占据K+的结合位点，阻断K

的结合，抑制H-K

交换■同时抑制静息和活化状态H+/K+-

ATP酶■弱碱性伏诺拉生在泌酸小管酸性环

境下呈离子状态，不易被重吸收进

入壁细胞，因此不易进入循环被代

谢，可长时间滞留在分泌小管中抑

制质子泵，抑酸作用时间长Otake

K,et

aLAdv

Ther.2016Jul;33(7):1140-57.InVivoPharmacokineticParametersofVonoprazan

inHumansafter

Single

DoseSpeciesDose(mg,p.0.)Tmas(h)

Cmas(ng/mL)AUCinf(ng

·h/mL)Ti/z(h)11.50.6924.275.1151.54.2531.67.62101.759.6960.86.95Healthy(male)human201.525.01626.85401.571.94757.09801.51309118.6612030419856.58伏诺拉生吸收迅速

(Tmax),起效快(直接有活性)健康男性体内研究：伏诺拉生吸收迅速，Tmax

在1-1.75h日本药监局：thePharmaceuticalsandMedicalDevicesAgencyofJapan,tp:/www/pmdalgo.jp/2014.accessed25August2017).空腹餐后20100

124

36

48伏诺拉生的吸收不受食物影响，餐前餐后服用都可以伏诺拉生单次给药后，48小时内血浆药物浓度的变化40-剂量条件空腹餐后Tmax(h)

1.5(1.0,3.0)3.0(1.0,4.0)Cmax(ng/mL)24.3±6.626.8±9.6t1/22(h)

7.7±1.07.7±1.2AUCo-48h222.1±69.7238.3±71.1餐后比餐前Cmax和AUCo-48n(0-48h血药浓度-时间曲线下面积)的几何均值比分别为1.09(90%CI

0.94,1.26)和1.12(90%Cl

1.01,1.14),表明食物对伏诺拉生的吸收影响不明显²1富马酸伏诺拉生片日本说明书，核准日期2014年12月。2.Echizen

H.Clin

Pharmacokinet.2016;55(4):409-18.0

4

812

16给药后的时间(小时)(ng

h/mL)30-

正1

D₃HM-IV-SulCYP3A4

(P,U,F)CYP2D60°

NN0FM-III(P,U,F)P=PlasmaU=UrineF=FecesB=BileGA=葡糖醛酸F伏诺拉生CYP3A4CYP2D6FM-I(P,U,F)GAM-II(P,U,F)■CYP3A4

、CYP2D6:

N-

去甲基，氧化为羧酸■

UGT:催化GA结合到M-I

上变成水溶性M-I-G■SULT2A1:

将PAPS的硫酸基团结合到化合物上■药物血浆半衰期为5.11-8.66h■泌酸小管中离子化的伏诺拉生滞

留时间应该更长久伏诺拉生的代谢：CYP3A4、2D6、UGT

和SULT2A1OM-I-G(P,

U)F0M-II-G日本药监局：

the

Pharmaceuticals

and

Medical

Devices

Agency

of

Japan,tp:/www/pmda/go.p/(2Table18MetabolitesinTissues,Plasma,Urine,BileandFecesin

Humans

andNon-clinical

Species

after

Single

Oral

Dose

ofVonoprazan7DoseTime%of

Radioactivity

or

%of

DoseMatrixSpeciesRat(

mg/kg)2(h)0-24GenderMale&femaleMO0.9M-I51.9M-I-G11.8M-II7.4M-II-G4.5M-IINAM-IV-SulNAPlasmaDogHuman0.315mg0-240-24MaleMale1913.98.88.214.019.25.26.839.4NANA4.3NA16.9UrineRatDog20.30-240-24Male&femaleMale13.30.90.61.08.21.44.41.78.972.4NANANANABileHumanRat15mg20-240-24MaleMale&female12.00.12.81.820.634.20.10.3NA2.51.1NA11.4NARat20-48Male&female1.02.111.10.50.8NANAFecesDogHuman0.315mg0-1680-336MaleMale1.64.42.21.01.9ND1.60.20.3NANA2.4NA15.9健康男性体内研究

：■伏诺拉生血浆中最主要的

代谢物是M-I-G

和M-IV-Sul;■

葡糖醛酸代谢物M-I-G

主

要经过肾脏排泄；■伏诺拉生硫酸结合物主要

经过肝胆排泄；伏诺拉生的排泄：肝肾双通道排泄，肾功能不全者可用日本药监局：the

Pharmaceuticalsand

Medical

DevicesAgencyofJapan,tt:/www/pmda/go.jp(2014.accessed25

August

2017).药动学的相互作用：药物代谢酶CYP450

和药物转运蛋白

(ABC

和SLC)1.

是CYP3A4/5抑制剂(IC50=29μM),

是CYP2B6弱抑制剂(IC50=16μM);2.

不诱导CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4;3.

不是P-gp

底物，但轻度抑制P-gp(IC50=50.3μM);4.

不是OATP1B1和OATP1B3底物；5.

轻微抑制OAT3

和OCT2;日本药监局：thePharmaceuticalsandMedical

DevicesAgencyofJapan,h伏诺拉生药动学相互作用■2014年2-3月在福冈开展一项随机、开放、两阶段、交叉研究。■受试者分别接受伏诺拉生20mg

和艾司奥美拉唑20mg(研究V-E

、n=10)

、伏诺拉

生20mg

和雷贝拉唑10mg(研究V-R、n=10),

每日给药1次，持续7天。每个研

究组都包含两个治疗顺序。■主要药效学终点为基线、首剂和第7天时

24h胃内pH

值≥3、≥4和≥5

HTR和平均胃

内pH值

。■安全性终点包括不良事件、生命体征、心电图(ECG)结果和临床实验室检查值310024681012141618202224给药后时间(h)

给药后时间(h)SakuraiY,etal.AlimentpHarmacolTher.20155ep:42(6):719-730.伏诺拉生疗效：首剂全效，首日即可有效抑制NAB伏诺拉生首剂与第7天24h胃内pH值曲线大部分重合，即达到首剂全效给药后时间(h)

酸

给

药

后

时

间(

h

) …Baseine

in=10二Day

1

(n=10j一

Day7(n=10艾司奥美拉唑98765h无论0-24h还是12-24h,服用伏诺拉生组的健康受试者胃内pH>4

的持续时间比例

(HTR)大于艾司奥美拉唑组和雷贝拉唑组，且伏诺拉生组pH4

HTR超过75%,而艾司奥美拉唑组和

雷贝拉唑组pH4

HTR都低于75%。伏诺拉生疗效：pH4HTR>75%高

于PPIs,疗效持久00在所有CYP2C19

基因型人群中，伏诺拉生(QD)较艾司奥美拉唑(BID)

抑酸作用更持久·

纳入28名健康日本志愿者[(7名CYP2C19

慢代谢

者(PMs),11

名中间代谢者(IMs)和10名快速代

谢者(RMs)]以随机交叉方式接受四种不同的治

疗方案：(i)伏诺拉生20mg,每日2次；

(ii)伏诺拉生20mg,每日1次；iii)

艾司奥美拉唑20mg,

每日2次；(iv)

艾司奥美拉唑20

mg,每日1次。

每次给药的时间均为饭前1小时在第7天对各方

案患者进行24小时胃内pH

监测。KagamiT,et

al.Aliment

Pharmacol

Ther.2016May;43(10):1048-1059.P<0.001<0.001<0.0010.001<0.001<0.001.0.049<0.001<0

.

001二<0.0016.2

4.86.8喜吉伏诺拉生(D)伏诺拉生疗效：

qd

抑酸作用显著高于艾司奥美拉唑bid4种方案治疗后的胃内pH

值中位数的箱线图pH

8.0

7.0

6.0

5.0

4.0

3.0

2.01.0

0.0艾司奥美拉唑(Qd)艾司奥美拉唑(BID)伏诺拉

生(BID)基

线喜6.5伏诺拉生20

mg(n=207)兰索拉唑30

mg(n=202)TEAEs数量发生任何TEAE患者数量(%)TEAEs数量发生任何TEAE患者数量(%)所有TEAES5946(22.2)6445(22.3)与研究药物有无因果关系有关1814(6.8)1712(5.9)无关4132(15.5)4733(16.3)严重程度轻度5744(21.3)5740(19.8)中度22(1.0)64(2.0)重度0011(0.5)导致停用研究药物AEs42(1.0)43(1.5)严重TEAES0043(1.5)与研究药物的因果关系有关0000无关0043(1.5)导致停用研究药物的AEs0032(1.0)死亡0000伏诺拉生安全性：与PPI

(如兰索拉唑)相似为期8周的随机、双盲、多中心、平行对照研究，纳入了409例≥20岁、门诊内镜检查证实RE(LA分

级A-D

级)的患者，随机接受伏诺拉生20mgqd(n=207)或兰索拉唑30mgqd(n=203)治疗8周。无死亡

的报告，治疗组之间TEAE的发生率无显著差异。■数值表示患者人数，括号中的数值表示百分比TEAEs:Treatment-emergent

AEs,治疗中出现的药物不良事件Ashida

K,et

alALiment

Pharmacol

Ther.2016;43(2):240-51.内

镜

检

查

周

04

848108

156°

204260·疗效终点：主要疗效终点为胃黏膜上皮细胞肿瘤性改变的组织病理学评估

次要疗效终点包括内镜RE复发率和RE愈合率·

安全性终点：安全性终点包括胃炎(使用悉尼分类20)的组织学评估，即单核浸润、嗜中性粒细胞浸润、萎缩、肠化生和

幽门螺杆菌感染次要安全性终点包括不良事件发生率(使用MedDRA术语编码)和胃黏膜恶性变化内镜评估UemuraN,et

alClin

Exp

GastroenteroL2018Jan24:11:51-56.https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02679508?term=vonoprazan&draw=3&rank=2

CN/TKBT/1902/0008·“VisionStudy”的目的是探讨伏诺拉生与兰索拉唑长期安全性比较·

这是一项长达5年随机，多中心，开放标签研究。计划招募195位RE患者在日本设立33个研究中心

研究包括一个使用伏诺拉生或兰索拉唑为期4-8周的“初始治疗”阶段(伏诺拉生20mg

或兰索拉唑

30mg),和260周的“维持治疗”阶段(伏诺拉生10mg

或兰索拉唑15mg)·

这项研究预计完成的日期为2022年2月初

始

治

疗

维

持

治疗4

-

8

周

260周伏诺拉生安全性：期待5年的VISION研究结果伏诺拉生10mg

或20mg兰索拉唑15mg

或30mg伏诺拉生20mg开放标签兰

索

拉

唑30mg内镜下确认的RE

患

者R伏诺拉生

PPIs前体药物1,2半衰期1,3-6否，无需餐前服用1半衰期长(5.1-8.7h)1,3-5是，餐前30min或1h服用²半衰期短(0.5-2h)4,6作用机制7通过离子键与K+竞争质子泵上的结合位点

可逆性结合7通过二硫键(共价键)与质子泵不可逆结合7结合的质子泵1,8,9静息泵和活性泵1,8酸稳定性1酸环境中稳定，不需要制成肠溶制剂1酸环境中不稳定，需要制成肠溶制剂1伏诺拉生MeO、K+小结：伏诺拉生与PPI类药物的药学差异总结1.Martinucci

I,et

al.Expert

Opin

Pharmacother.2017;18(11):1145-11522.Fass

R,et

al.Alimentary

pHarmacology

and

Therapeutics.2005;22(2)79-94.3.OtakeK,etal.AdvTher.2016:33(7):1140-1157.4.HoriY,etal.JPharmacolExpTher.2011;337(3):797-804.5.Jenkins

H,et

al.Aliment

Pharmacol

Ther.2015;41(7):636-648Strand

DS,et

al.Gut

Liver2017;11(1):27-37.Hunt

RH,et

alCurr

Treat

Options

GastroenteroL.2018Dec;16(4)570-590.Scott

DR.et

al.Aliment

Pharmaco

Ther.2015;42(11-12):1315-1326.YangX,et

al.Dig

DisSci.2018;63(2)302-311.活性泵967.

89.提

纲1.胃酸的分泌和调控2.

抑酸药物的研究进展3.抑酸药物的临床应用胃酸分泌过多

胃酸相对增多·若胃酸分泌正常，但保护因子削弱，无法保持与攻击因子的平衡，导致胃酸相对较高，可能导致酸相关疾病·

胃酸的分泌量正常时，某些致病因素如

幽门螺杆菌(Hp)等也会增加H+的通透

性，进而导致黏膜损伤胃

内H+

通透性增加·酸相关性疾病是指一组与胃酸相关的上消化道疾病，主要包括胃、十二指肠溃疡病、Hp

相关溃疡、胃

食管反流病、反流性食管炎、NSAIDs相关溃疡等1,21.吴小平.中华消化杂志.2005;26(5):354.2.TadayukiOshima,etal.JNeurogastroenterolMotil.2018Jul30;24(3):334-344.·

当胃酸分泌过多，胃内pH<1.3时可对

胃粘膜造成损害，严重时会造成黏膜

自身消化，并导致溃疡病等疾病·

当胃酸过多地反流入食管时，就容

易通过细胞连接渗入黏膜引起症状

或黏膜损伤胃酸大量异位3.1胃酸过多会导致胃黏膜损伤等酸相关疾病避免食用含酸或含有辣椒素相关化合物的食物，如辣椒和咖喱添加中和胃酸的化合物和抗酸剂，

如温和的食物和牛奶穿宽松的衣服、减轻体重和抬高床

头获得了相当大的普及不幸的是，这种治疗策略导致了多种不良事件2◆生活质量显著下降◆抗酸药使用过多的含碱和阳离子剂相关的副作用(腹泻、乳碱综合征)◆由于治疗失败或不如预期而导致严重抑郁症1.InatomiN,etal.PharmacolTher.2016;168:12-22.2.ModlinM,etal.GastrointestEndoscClinNAm.2003Jan;13(1):19-55,vii-viii.“无酸无溃疡”:PPI用于酸相关疾病的治疗/预防●

1910年，

Schwarz

教授提出“无酸无溃疡”概念，抑酸治疗得到重视1。20世纪早期的抑酸治疗策略23.2抑酸药物的临床应用基本原则酸相关疾病的治疗/预防■消化道溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡)■胃食管反流■反流性食管炎■巴雷特食管■Hp根除■消化道出血■预防：应激性溃疡、出血Hp

胃炎会使胃酸分泌失调，导致胃食管反流病

或胃癌，需要包含抑酸药物的铋剂四联进行Hp

根除治疗，降低胃癌发生

风险幽门螺杆菌感染《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》21.中华消化杂志编委会.中华消化杂志.2016;36(8):505-510.2.

刘文忠，等.中国实用内科杂志.2017;37(06):509-524.3.

中华医学会消化病学分会，中华消化杂志，2020,40(10)649-663..4.

中华内科杂志等.中华消化杂志.2015;35(12):793-8指南/专家共识：抑酸治疗可带来诸多临床获益消化性溃疡抑酸治疗是缓解消化性

溃疡病症状、愈合溃疡

的最主要措施抑酸药物能够提高胃内

pH

值，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形

成，有利于止血和预防

再出血抑酸类药物有助于缓

解症状，促进黏膜愈

合《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》4《2020年中国胃食管反

流病专家共识意见》3胃食管反流病

消化道出血《消化性溃疡诊断与治疗共识规范》1生活方式干预胃酸过多的干预措施手术治疗

药物治疗1.胃食管反流病基层诊疗指南(实践版·2019).中华全科医师杂志.2019;18(7):642-6462.2020年中国胃食管反流病专家共识.中华消化杂志.2020;40(10):649-663.·

钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)·

质子泵抑制剂(PPI)·H₂

受体拮抗剂(H₂RA)·

促胃动力药·

黏膜保护剂·

抗抑郁或焦虑药物药物是抑酸治疗的基石适应证抑酸强度抑酸维持时间/天胃及十二指肠溃疡pH≥3维持18h~20h胃食管反流病根除幽门螺杆菌pH>4pH>5维持≥18h维持≥18h消化性溃疡出血pH>6维持≥20h预防应激性胃黏膜病变pH≥4消化道止血、凝血与pH相关

pH=7.0血小板凝聚正常pH<5.4

血小板不能聚集pH<4.0

胃蛋白酶激活、消化血凝块形成血栓：pH>6;稳定血栓：

pH>4不同病变对胃内抑酸强度和维持时间的要求李瑜元.中华消化杂志.2001;21(11):645-646中华医学杂志编辑委员会.中华医学杂志.2002;82(14):1000-1001

邹多武，高申.质子泵抑制剂临床应用的药学监护[J].2013(7):31-37.1.

23.适应证PPIsGERD消化性溃疡NSAIDs相关性溃疡卓-艾综合征根除H.pylori奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑艾司奥美拉唑艾普拉唑+++++++++++*+X++十

十备注：GERD

胃食管反流病；NSAIDs,

非甾体抗炎药；*包括预防NSAIDs

相关性溃疡国家卫生健康委合理用药专家委员会牵头制定了《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)》常用PPIs□

服剂的适应证比较十+适应证PPIsGERD消化性

溃疡NSAIDs

卓-艾综

上消化道

预防应激性黏

相关性溃疡

合征

出血

膜损伤奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑艾司奥美拉唑艾普拉唑十十+++十+十

+

十+常用PPIs注射剂的适应证比较备注：GERD胃食管反流病；NSAIDs,非甾体抗炎药PPls标准治疗剂量/日*低维持剂量/日奥美拉唑20mg+10mg+兰索拉唑30mg+15mg+泮托拉唑40mg20mg雷贝拉唑20mg10mg艾司奥美拉唑20mga或40mgb20mg备注：+可以与食物同服；

a

非胃食管反流，

b

反流性食管炎；*标准剂量PPls一日两次仅用于治疗H.pylor

引起的消化道溃疡常用口服PPIs的起始标准剂量使用PPls超过6个月的患者，应逐渐减量至停药对于接受标准剂量或较大剂量PPIs的患者，每周减少50%的剂量对于接受一日2次方案的患者，初次减量时可改为早餐前给药1次直到减至该药的最低剂量使用最低剂量治疗1周后，即可停药国家卫生健康委合理用药专家委员会牵头制定了《质子泵抑制剂临床应用指导原则