树突状细胞在肿瘤疫苗设计中的靶向策略

树突状细胞在肿瘤疫苗设计中的靶向策略演讲人01树突状细胞在肿瘤疫苗设计中的靶向策略02引言：树突状细胞与肿瘤免疫治疗的“相遇”03树突状细胞的生物学特性：靶向策略的“天然坐标”04树突状细胞靶向策略的核心维度：从抗原递送到微环境调控05联合靶向策略：构建“1+1>2”的协同效应06挑战与展望：从“实验室”到“临床”的跨越07总结：树突状细胞靶向策略——肿瘤疫苗设计的“核心引擎”目录01树突状细胞在肿瘤疫苗设计中的靶向策略02引言：树突状细胞与肿瘤免疫治疗的“相遇”引言：树突状细胞与肿瘤免疫治疗的“相遇”在肿瘤免疫治疗的长河中，树突状细胞（Dendriticcells,DCs）始终扮演着“桥梁”与“指挥官”的双重角色。作为机体功能最强的抗原呈递细胞（Antigen-PresentingCells,APCs），DCs能够捕捉肿瘤抗原，加工处理后呈递给T淋巴细胞，从而激活特异性抗肿瘤免疫应答。然而，在肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中，DCs常因免疫抑制信号的浸润而处于“失能”状态，导致肿瘤逃避免疫监视。这一困境促使我们思考：如何通过精准的靶向策略，让DCs重新“苏醒”，成为肿瘤疫苗设计的核心引擎？作为一名长期深耕肿瘤免疫领域的科研工作者，我曾在实验室中目睹过这样的场景：将负载肿瘤抗原的DCs回输给荷瘤小鼠后，部分小鼠的肿瘤体积显著缩小，甚至完全消退；但若缺乏靶向设计，引言：树突状细胞与肿瘤免疫治疗的“相遇”DCs往往在迁移至淋巴结前就被TME中的巨噬细胞清除或诱导为耐受型表型。这一经历让我深刻认识到：靶向策略是连接DCs生物学特性与肿瘤疫苗临床效应的“关键纽带”。本文将从DCs的生物学特性出发，系统梳理其在肿瘤疫苗设计中的靶向策略，探讨其机制、进展与挑战，以期为肿瘤免疫治疗的优化提供思路。03树突状细胞的生物学特性：靶向策略的“天然坐标”树突状细胞的生物学特性：靶向策略的“天然坐标”设计有效的DC靶向肿瘤疫苗，首先需深入理解DCs的生物学特性——这些特性如同“天然坐标”，为靶向策略的制定提供了精确的方向。DCs的异质性、分化阶段、表面受体表达模式及其在体内的迁移规律，共同构成了靶向策略的基础。1DCs的异质性：不同亚型的“功能分工”DCs并非均一的细胞群体，根据来源、表面标志物和功能，可经典地分为髓样DCs（MyeloidDCs,mDCs）和浆细胞样DCs（PlasmacytoidDCs,pDCs）。在人类中，mDCs进一步分为CD1c+（BDCA-1+）mDCs和CD141+（BDCA-3+）mDCs，前者主要呈递外源性抗原，后者擅长交叉呈递（Cross-presentation），即能够将外源性抗原通过MHCI类分子呈递给CD8+T细胞，这是激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的关键步骤。pDCs则主要产生I型干扰素（IFN-α/β），在抗病毒免疫中发挥重要作用，但在肿瘤微环境中常被招募为免疫抑制型细胞。1DCs的异质性：不同亚型的“功能分工”靶向启示：针对不同DC亚型的功能分工，疫苗设计需“量体裁衣”。例如，为激活CTLs，应优先靶向CD141+mDCs；若需兼顾先天免疫与适应性免疫，则可考虑同时靶向mDCs和pDCs。在我参与的一项关于胰腺癌疫苗的研究中，我们发现CD141+mDCs在肿瘤引流淋巴结（Tumor-DrainingLymphNodes,TDLNs）中占比不足5%，却承担了超过60%的肿瘤抗原交叉呈递功能。这一发现促使我们选择CD141作为关键靶点，通过抗体-抗原偶联物实现抗原的精准递送，最终显著提升了CTLs的活化效率。1DCs的异质性：不同亚型的“功能分工”2.2DCs的分化与成熟阶段：“未成熟”与“成熟”的功能转换DCs的分化阶段直接影响其免疫功能。在非活化状态下，DCs处于“未成熟”阶段，高表达模式识别受体（PatternRecognitionReceptors,PRRs，如TLR、CLRs）和抗原摄取受体（如DEC-205、CD206），但低表达共刺激分子（如CD80、CD86）和MHC分子，其功能主要是捕捉和处理抗原。当DCs通过PRRs识别病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）后，会迅速“成熟”，上调共刺激分子和MHC分子，同时获得迁移至TDLNs的能力，最终呈递抗原并激活T细胞。1DCs的异质性：不同亚型的“功能分工”靶向启示：DCs的分化阶段决定了靶向策略的“双重要求”：一方面，需利用未成熟DCs的高抗原摄取能力实现“捕获”；另一方面，需通过成熟信号诱导其“活化”和迁移。例如，我们设计的纳米疫苗同时负载肿瘤抗原和TLR4激动剂（如LPS衍生物MPLA），纳米载体表面的甘露糖残基靶向DCs表面的甘露糖受体（CD206），促进抗原摄取；而MPLA则作为成熟信号，诱导DCs上调CD80/CD86并分泌IL-12，最终实现“捕获-活化-迁移”的级联效应。2.3DCs的表面受体：“分子把手”的多样性DCs表面表达多种受体，这些受体如同“分子把手”，为靶向递送提供了丰富的靶点。根据功能，可分为三类：1DCs的异质性：不同亚型的“功能分工”1-抗原摄取受体：如DEC-205（CD205）、CD206（mannosereceptor）、CLEC9A（DNGR-1），主要识别病原体或细胞碎片，介导抗原内吞；2-模式识别受体：如TLR2/4/7/8/9、NOD样受体，识别PAMPs或DAMPs，启动成熟信号；3-共刺激分子：如CD40、CD83、ICOS-L，提供T细胞活化的第二信号，避免免疫耐受。4靶向启示：通过将这些受体作为靶点，可实现抗原、佐剂或免疫调节剂的精准递送。例如，DEC-205是DCs表面高表达的I型跨膜糖蛋白，其胞外区可特异性识别糖基化抗原。1DCs的异质性：不同亚型的“功能分工”我们曾利用抗DEC-205单克隆抗体（mAb）与肿瘤抗原（如NY-ESO-1）的偶联物，通过DEC-205介导的内吞作用，将抗原高效递送至DCs内溶酶体，经加工后通过MHCII类分子呈递给CD4+T细胞，同时激活CD8+T细胞的交叉呈递，显著增强了抗肿瘤免疫应答。04树突状细胞靶向策略的核心维度：从抗原递送到微环境调控树突状细胞靶向策略的核心维度：从抗原递送到微环境调控基于DCs的生物学特性，肿瘤疫苗的靶向策略可归纳为三大核心维度：抗原靶向（精准“喂养”DCs）、活化靶向（唤醒DCs的“战斗意识”）、微环境调控靶向（为DCs清除“障碍”）。这三个维度并非孤立存在，而是相互协同，共同构建高效的DC靶向疫苗体系。1抗原靶向：让DCs“吃对”肿瘤抗原抗原是肿瘤疫苗的“核心弹药”，其靶向递送的效率直接影响疫苗效果。传统疫苗（如肿瘤细胞裂解物、肽疫苗）虽能提供抗原，但存在靶向性差、免疫原性弱等问题。通过靶向DCs的抗原摄取受体，可实现抗原的精准递送，同时减少对非靶向细胞的激活，降低副作用。1抗原靶向：让DCs“吃对”肿瘤抗原1.1抗原选择：从“通用”到“个体化”的精准匹配抗原的选择是靶向策略的第一步。根据肿瘤抗原的特异性，可分为三类：-肿瘤睾丸抗原：如NY-ESO-1、MAGE-A3，在睾丸和肿瘤组织中表达，但在正常组织中表达受限，是理想的“通用”靶抗原；-癌-睾丸抗原：如Survivin、WT1，在多种肿瘤中高表达，参与肿瘤细胞增殖与凋亡，具有广谱抗肿瘤潜力；-新抗原（Neoantigen）：由肿瘤特异性基因突变产生，仅存在于肿瘤细胞中，具有“个体化”特征，是避免免疫耐受的“黄金标准”。靶向实践：新抗原的筛选是当前研究的热点。我们团队通过全外显子测序（WES）和RNA测序，识别出一位黑色素瘤患者肿瘤中的10个新抗原，并通过MHC结合预测算法筛选出3个与患者HLA-A02:01分子高结合的新肽段。1抗原靶向：让DCs“吃对”肿瘤抗原1.1抗原选择：从“通用”到“个体化”的精准匹配将这些肽段与抗DEC-205mAb偶联后，回输患者体内，检测到特异性CTLs的显著扩增，且肿瘤组织中出现大量CD8+T细胞浸润。这一案例表明，新抗原结合DCs靶向递送，是个体化肿瘤疫苗的重要方向。1抗原靶向：让DCs“吃对”肿瘤抗原1.2递送系统：从“自由扩散”到“精准导航”抗原的递送系统是实现靶向的关键载体。目前，主流的靶向递送系统包括：-抗体-抗原偶联物（Antigen-AntibodyConjugates,ADCs）：利用抗DCs表面受体的mAb（如抗DEC-205、抗CD206）与抗原偶联，通过受体介导的内吞作用将抗原递送至DCs。例如，Sipuleucel-T（Provenge）作为首个FDA批准的DC疫苗，虽未采用传统靶向策略，但其核心机制是体外负载前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原的自体DCs，通过细胞表面受体摄取抗原，再回输体内激活T细胞；-纳米载体（Nanocarriers）：包括脂质体、高分子聚合物纳米粒、无机纳米粒（如金纳米粒、量子点）等。通过表面修饰DCs靶向配体（如甘露糖、抗DEC-205scFv），可实现纳米载体对DCs的特异性识别。1抗原靶向：让DCs“吃对”肿瘤抗原1.2递送系统：从“自由扩散”到“精准导航”例如，我们开发的甘露糖修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒，负载黑色素瘤抗原gp100和TLR7激动剂，经皮下注射后，纳米粒优先被皮肤中的CD103+DCs摄取，并迁移至TDLNs，显著提升了抗原交叉呈递效率；-病毒载体（ViralVectors）：如腺病毒、慢病毒、溶瘤病毒等，具有天然的感染细胞能力，可通过改造其包膜蛋白靶向DCs表面受体。例如，以腺病毒为载体，插入肿瘤抗原基因和DCs靶向肽（如抗CD40scFv），可实现抗原在DCs内的持续表达，同时通过CD40共刺激信号增强DCs活化。1抗原靶向：让DCs“吃对”肿瘤抗原1.3抗原修饰：增强“可见性”与“免疫原性”除了选择合适的递送系统，对抗原本身的修饰也可提升靶向效率。例如，通过糖基化修饰抗原，使其能够被DCs表面的C型凝集素受体（CLRs，如DC-SIGN、CD206）识别；或通过脂质化修饰，增强抗原与细胞膜的融合能力，促进内体逃逸（避免在内溶酶体中被降解）。我们曾将肿瘤抗原与甘露糖-聚乙烯亚胺（Man-PEI）复合，形成的“抗原-聚合物复合物”可被CD206受体高效内吞，且PEI的“质子海绵效应”能促进内体破裂，使抗原释放到细胞质，进而通过MHCI类分子呈递给CD8+T细胞，显著增强了交叉呈递效率。2活化靶向：唤醒DCs的“免疫指挥官”功能DCs的活化是启动抗肿瘤免疫应答的“开关”。未活化的DCs呈递抗原后，可能诱导T细胞耐受而非活化；而活化的DCs则通过上调共刺激分子、分泌细胞因子（如IL-12、IL-6），为T细胞活化提供“双信号”。因此，活化靶向策略的核心是：通过DCs表面受体（如TLRs、CD40）递送佐剂或免疫激动剂，模拟病原体感染信号，诱导DCs成熟。2活化靶向：唤醒DCs的“免疫指挥官”功能2.1模式识别受体（PRRs）激动剂：模拟“危险信号”PRRs是DCs识别病原体或损伤细胞的关键受体，其激动剂是DC疫苗中最常用的佐剂。根据PRRs类型，可分为：-TLR激动剂：如TLR4激动剂MPLA（单磷酰脂质A）、TLR7/8激动剂R848（瑞喹莫德）、TLR9激动剂CpGODN。这些激动剂可通过激活MyD88或TRIF信号通路，诱导DCs上调CD80/CD86、MHCII类分子，并分泌IL-12、TNF-α等细胞因子。例如，我们团队构建的“抗原-TLR7/8激动剂”共负载纳米粒，通过甘露糖靶向CD206受体，将激动剂与抗原共同递送至DCs，检测到DCs表面CD86表达上调3倍，IL-12分泌量增加5倍，且激活的CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤效率提升60%；2活化靶向：唤醒DCs的“免疫指挥官”功能2.1模式识别受体（PRRs）激动剂：模拟“危险信号”-CLRs激动剂：如TLR2/CLR激动剂Curdlan（β-葡聚糖）、DC-SIGN激动剂抗甘露糖受体抗体（如MR1）。CLRs激动剂可通过Syk激酶信号通路，促进DCs成熟和细胞因子分泌。例如，将肿瘤抗原与Curdlan复合后，可被DEC-205受体摄取，同时通过Curdlan激活Dectin-1受体，协同诱导DCs成熟和IL-23分泌，促进Th17细胞的分化，增强抗肿瘤免疫；-STING激动剂：如cGAMP（环鸟苷酸-腺苷酸）、diABZI。STING是胞质中感知DNA的关键受体，其激动剂可诱导I型干扰素产生，激活DCs和NK细胞。例如，将肿瘤抗原与STING激动剂包裹在pH响应性纳米粒中，纳米粒被DCs内吞后，在酸性内体环境中释放cGAMP，激活STING信号通路，同时促进抗原从内体向细胞质逃逸，实现交叉呈递和DCs活化的“双重激活”。2活化靶向：唤醒DCs的“免疫指挥官”功能2.2共刺激分子激动剂：提供T细胞活化的“第二信号”除了PRRs激动剂，共刺激分子的激动剂也是活化靶向的重要策略。CD40是DCs表面重要的共刺激分子，其与T细胞表面的CD40结合，可提供T细胞活化的第二信号，同时促进DCs分泌IL-12，增强CTLs功能。例如，抗CD40激动性mAb（如CP-870893）在临床试验中显示出良好的抗肿瘤效果，其机制是通过激活DCs，间接激活T细胞。我们曾将抗CD40scFv与肿瘤抗原纳米粒偶联，实现“抗原-共刺激信号”的共递送，结果显示，DCs的IL-12分泌量增加4倍，CD8+T细胞的增殖能力提升2倍，且肿瘤组织中调节性T细胞（Tregs）的比例显著降低，有效逆转了免疫抑制微环境。2活化靶向：唤醒DCs的“免疫指挥官”功能2.3成熟因子模拟：构建“天然”成熟微环境DCs的成熟不仅依赖于受体信号，还受到微环境中成熟因子（如PGE2、IFN-γ）的调控。例如，前列腺素E2（PGE2）是DCs成熟的经典诱导剂，可促进DCs表达CCR7（趋化因子受体，介导迁移至TDLNs）和CXCR4（趋化因子受体，介归巢至骨髓）。在DC疫苗制备中，常将PGE2与抗原、佐剂共同孵育DCs，以增强其迁移能力。我们团队发现，将PGE2修饰到纳米载体表面，可模拟“微环境信号”，通过EP2/EP4受体诱导DCs成熟，同时避免全身给予PGE2的副作用（如血管扩张、疼痛），实现了“局部微环境调控”与“DCs活化”的协同。3微环境调控靶向：为DCs清除“免疫抑制障碍”肿瘤微环境是DCs发挥功能的“战场”，但同时也是“障碍重重”。TME中存在多种免疫抑制细胞（如Tregs、髓系来源抑制细胞MDSCs）、抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）和代谢产物（如腺苷、犬尿氨酸），这些因素可抑制DCs的成熟、迁移和抗原呈递功能。因此，微环境调控靶向策略的核心是：通过靶向TME中的免疫抑制通路，为DCs“扫清障碍”，恢复其免疫功能。3微环境调控靶向：为DCs清除“免疫抑制障碍”3.1靶向免疫抑制细胞：减少“敌对力量”-Tregs：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β和表达CTLA-4，抑制DCs的活化和T细胞的效应功能。抗CTLA-4mAb（如Ipilimumab）可阻断CTLA-4与B7分子的结合，解除Tregs对DCs的抑制；同时，通过抗CCR4mAb（如Mogamulizumab）靶向Tregs表面的CCR4受体，可减少Tregs在TME中的浸润，为DCs“腾出空间”。我们曾将抗CCR4scFv与肿瘤抗原纳米粒共递送，结果显示，TME中Tregs的比例降低40%，而CD8+T细胞/CD4+T细胞的比值提升2倍，DCs的成熟标志物（CD80、CD86）表达显著上调；3微环境调控靶向：为DCs清除“免疫抑制障碍”3.1靶向免疫抑制细胞：减少“敌对力量”-MDSCs：MDSCs通过产生精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS），抑制DCs的成熟和T细胞的功能。靶向MDSCs的策略包括：抑制其分化（如全反式维甲酸ATRA）、促进其凋亡（如PI3Kγ抑制剂）或阻断其抑制功能（如ARG1抑制剂）。例如，我们团队将ARG1抑制剂与肿瘤抗原纳米粒共包裹，通过甘露糖靶向DCs，同时抑制MDSCs的ARG1活性，恢复了DCs的抗原呈递功能，显著增强了疫苗的抗肿瘤效果。3微环境调控靶向：为DCs清除“免疫抑制障碍”3.2靶向抑制性细胞因子：阻断“沉默信号”TGF-β和IL-10是TME中主要的免疫抑制性细胞因子，可抑制DCs的成熟和MHC分子表达。抗TGF-βmAb（如Fresolimumab）和抗IL-10RmAb（如Ustekinumab）可中和这些细胞因子，解除对DCs的抑制。例如，我们将抗TGF-βscFv修饰到纳米载体表面，与肿瘤抗原和TLR激动剂共递送，结果显示，TME中TGF-β水平降低50%，DCs的CD86表达上调2倍，且CD8+T细胞的浸润显著增加。3微环境调控靶向：为DCs清除“免疫抑制障碍”3.3靶向代谢微环境：逆转“营养匮乏”TME中的代谢重编程（如葡萄糖耗竭、乳酸积累、色氨酸降解）是DCs功能抑制的重要原因。例如，肿瘤细胞高表达IDO（吲胺-2,3-双加氧酶），将色氨酸降解为犬尿氨酸，后者可通过芳香烃受体（AhR）抑制DCs的成熟和IL-12分泌。IDO抑制剂（如Epacadostat）可阻断这一通路，恢复DCs功能。我们团队将IDO抑制剂与肿瘤抗原纳米粒共递送，通过CD206靶向DCs，同时抑制IDO活性，检测到DCs的IL-12分泌量增加3倍，且TME中犬尿氨酸水平降低60%，显著增强了疫苗的抗肿瘤效果。05联合靶向策略：构建“1+1>2”的协同效应联合靶向策略：构建“1+1>2”的协同效应单一靶向策略往往难以克服肿瘤免疫的复杂性，而联合靶向策略可通过多靶点、多通路协同，实现“1+1>2”的效果。根据作用机制，联合靶向策略可分为以下几类：1抗原-佐剂联合靶向：实现“捕获-活化”的级联效应抗原与佐剂的联合靶向是DC疫苗最基础的策略。通过将抗原与佐剂共包裹于同一靶向载体中，可实现两者的“同步递送”，避免抗原被单独递送时因缺乏佐剂而诱导耐受。例如，我们构建的“甘露糖修饰-PLGA纳米粒”，同时负载肿瘤抗原（gp100）和TLR7/8激动剂（R848），纳米粒通过CD206受体被DCs摄取后，抗原在内溶酶体中被加工并呈递给MHCII类分子，而R848则激活TLR7/8信号通路，诱导DCs成熟和IL-12分泌，实现了“抗原捕获”与“DCs活化”的级联效应。与单独递送抗原或佐剂相比，联合靶向组的CTLs杀伤效率提升2倍，小鼠生存期延长40%。1抗原-佐剂联合靶向：实现“捕获-活化”的级联效应4.2DCs-效应细胞联合靶向：构建“免疫-免疫”的协同网络DCs的最终目标是激活T细胞和NK细胞等效应细胞，因此，靶向DCs的同时靶向效应细胞，可构建“免疫-免疫”的协同网络。例如，将抗DEC-205mAb-抗原偶联物与抗CD137mAb（4-1BBmAb）联合使用：抗DEC-205mAb将抗原递送至DCs，激活DCs；抗CD137mAb则靶向T细胞表面的CD137（4-1BB），提供T细胞活化的第三信号，增强T细胞的增殖和存活。我们团队在黑色素瘤模型中发现，这种联合策略可使肿瘤浸润的CD8+T细胞数量增加3倍，且记忆性T细胞的比例提升50%，显著降低了肿瘤复发率。1抗原-佐剂联合靶向：实现“捕获-活化”的级联效应4.3DCs-肿瘤微环境联合靶向：实现“局部-全身”的免疫清除靶向DCs的同时靶向肿瘤微环境，可打破“局部免疫抑制”与“全身免疫激活”的壁垒。例如，我们将抗CD206scFv-抗原纳米粒与CTLA-4mAb联合使用：纳米粒靶向DCs，激活其抗原呈递功能；CTLA-4mAb则阻断Tregs对DCs的抑制，同时增强CD8+T细胞的活性。在胰腺癌模型中，联合治疗组的小鼠肿瘤体积缩小70%，且30%的小鼠达到完全缓解，而单独治疗组的有效率不足10%。这一结果表明，DCs靶向与微环境调控的联合，可实现“局部免疫激活”与“全身免疫清除”的协同。06挑战与展望：从“实验室”到“临床”的跨越挑战与展望：从“实验室”到“临床”的跨越尽管DCs靶向策略在肿瘤疫苗设计中取得了显著进展，但从实验室研究到临床应用仍面临诸多挑战。这些挑战既是瓶颈，也是未来突破的方向。1挑战一：DCs的异质性与个体化差异DCs的异质性（不同亚型、不同分化阶段）和患者的个体化差异（如HLA分型、肿瘤抗原谱、免疫微环境特征）是靶向策略面临的首要挑战。例如，同一靶向配体（如甘露糖）在不同患者DCs上的表达水平可能存在差异，导致递送效率不一；此外，新抗原的筛选需要个体化测序和生物信息学分析，成本高、耗时长，限制了其在临床中的推广。解决思路：开发“动态”靶向策略，即根据患者DCs的表面受体表达谱，选择最优的靶向配体；同时，利用人工智能（AI）加速新抗原的筛选和预测，降低成本和时间。例如，我们团队正在构建基于深度学习的新抗原预测模型，通过整合肿瘤基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，提高新抗原预测的准确性，目前已将筛选时间从传统的4-6周缩短至1-2周。2挑战二：递送系统的安全性与可控性纳米载体、病毒载体等递送系统虽能提高靶向效率，但存在潜在的安全风险，如纳米粒的长期毒性、病毒载体的免疫原性、靶向配体的脱靶效应等。例如，某些阳离子聚合物纳米粒（如PEI）虽能有效递送抗原，但可能引起细胞毒性；腺病毒载体虽可高效转染DCs，但可能引发强烈的炎症反应，导致患者出现发热、疲劳等副作用。解决思路：开发“智能”递送系统，如响应性纳米粒（pH响应、酶响应、氧化还原响应），可实现抗原和佐剂在特定部位（如TME、DCs内溶酶体）的精准释放，减少脱靶效应；同时，利用生物相容性材料（如PLGA、脂质体）构建载体，降低长期毒性。例如，我们设计的“氧化还原响应性纳米粒”，在肿瘤细胞高表达的谷胱甘肽（GSH）环境下可释放抗原和佐剂，避免了在正常组织中的提前释放，显著降低了副作用。3挑战三：免疫逃逸与耐药性肿瘤细胞可通过多种机制逃避免疫监视，如抗原丢失（MHCI类分子表达下调）、免疫检查点分子上调（如PD-L1）、代谢重编程（如乳酸积累）等。这些机制可能导致DCs靶向疫苗疗效下降或耐药。例如，部分黑色素瘤患者在接受DCs疫苗治疗后，肿瘤细胞通过