临床大脑肌酸缺乏综合征

大脑肌酸缺乏综合征(cerebralcreatinedeficiencysyndromes,CCDS)男，4岁2年前患儿发热38℃左右，于夜间睡眠中出

现抽搐，表现为双眼上翻、口唇紫绀、口

吐白沫、双拳紧握，双上肢抽动，无四肢

僵硬，持续1分钟左右缓解。至新乡市中心

医院就诊，查短时脑电图示

：无明显异常。

无特殊治疗。1年8月前再次发热38.5℃后出现抽搐，表现同前，持续1分钟左右，至新乡医学院第

二附属医院就诊，查24小时脑电图示：清

醒期各区均可见大量2-3Hz中高幅慢波，睡

眠期可见普遍阵发性2-3Hz高幅慢波。未给

予特殊治疗。1年3月前患儿发热38.9℃再次出现抽搐，表现同前，持续1分钟左右后缓解，查24小时脑

电图示：清醒、睡眠期可见普遍阵发2-3Hz慢

波或棘慢复合波，发作期可见高幅棘波，发

作缓解后呈广泛平坦波，诊断为“癫痫”,建议无热抽搐时抗癫痫治疗。8月前我院治疗，动态脑电图示：背景活动：清醒安静时双侧枕区为低-中波幅2-4Hz慢

波复合低波幅快波活动，左右基本对称，调节、调幅不良，睡眠波：可见睡眠纺锤波，睡眠周期大致正常，异常波：醒一睡各期各

导可见多量中-高波幅慢波阵发及额、中央、

颞部少量低-高波幅尖波、尖慢波左右交替

发

放

，(贝瑞基因)全外显子组测序及基因组拷贝数变异

检测报告：该样本检测到GAMT:NM-138924.2:exon2:c.327G>A:p.K109K

变异位点，判读为致

病，其父亲为杂合，母亲为野合；检测到GAMT:NM-138924.2:exon2:c.305G>C:p.W102S变异位点，判读为疑似致病，其父亲为野合，母

亲为杂合。与常染色体隐性遗传疾病脑肌酸缺乏

症2型相关。2019年3月给予口服“肌酸”治疗，出

院后病情稳定，无抽搐发作。郭州夫导弟三附属医院

B

南省妇幼保健院页：9220

D:95e

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1M:9

SE:92

0

1

6

年8

月2

8

日分析MR

图像，平扫未见明确异常。MRS分析，2019年02月20日的海马区域

的肌酸值较低，CHO/CR、NAA/CR、NAA/(CHO+CRE)

值略高；2019年8月28

日，脑白质内肌酸值较前升高，CHO/CR

、NAA/CR

、NAA/(CHO+CRE)

低。值

降大脑肌酸缺乏综合征(cerebralcreatinedeficiencysyndromes,CCDS)·

肌酸/肌酸·

磷酸是脑和肌肉组织/细胞内化学

能的一个蓄电缓冲体系，在能量储存和转换过

程中起着非常重要的作用。·

体内肌酸主要在肝、胰和肾内由精氨酸甘氨酸

脒基转移酶和胍基乙酰甲基转移酶分两步合成

。肌酸在细胞能量代谢过程中起着非常重要的

作用，尤其在组织高能量需求时。·

肌酸在血液中通过肌酸转运载体运输至大脑和

肌肉组织等。细胞内肌酸由肌酸激酶合成ATP/

ADP,

供给体内高能磷酸系统。定

义·

肌酸合成酶或转运载体的缺乏可引起大脑肌酸严重下降，并导致

一

系列严重的神经紊乱疾病，称

为大脑肌酸缺乏综合征(cerebral

creatine

deficiency

syndromes,CCDS)。临床表现·

语言发育落后、精神智力运动发育迟缓、癫痫发

作、孤独症样特征和脑萎缩等。●婴儿可表现为痉挛、不能坐或站、张力减退、反

应差，有的还具有锥体外系运动障碍疾病、小头

等。分类·1.精氨酸甘氨酸脒基转移酶缺乏症(AGATdeficiency,AGAT-D);·2.胍基乙酰甲基转移酶缺乏症(

GAMT

deficiency,GAMT-D);·3.肌酸转运载体缺乏(SLC6A8

deficiency,CRTR-D)精氨酸甘氨酸脒基转移酶缺乏症·

编码该酶的基因位于19p13.3,含9个外显子，编

码含424

个氨基酸的蛋白，属常染色体隐性遗传疾

病。·

目前共发现2个突变，

一个发生在exon3(c.446G>A,p.Trp149X),

另一为剪切突变exon3(C.

484+1G>T)。·

头颅磁共振成像(MRI)、

肌肉和其他神经症状检查

均正常。质子磁共振波谱(1H.MRS)显示脑室旁白

质、小脑和顶枕叶皮质肌酸峰几乎完全缺乏。患

儿血、尿GAA浓度偏低。胍基乙酰甲基转移酶缺乏症·

胍基乙酰甲基转移酶催化s腺苷蛋氨酸甲基转移至

GAA

转变成肌酸。GAMT缺乏导致体液中GAA的异常蓄积和大脑肌酸缺乏，即GAMT-D。·

编码该酶的基因位于15q15.3,

含有6个外显子，

编码含237

个氨基酸，属常染色体隐性遗传病。·

GAMTD临床症状异质性较大，可从轻度、中度到严重表型，但都具有发育落后或停止、肌张力低

下或减退、运动障碍、严重的语言和精神发育延

迟

。肌酸转运载体缺乏·肌酸转运缺乏是肌酸转运载体(MIM

300036)缺乏

导致。编码该蛋白的SLC6A8基因位于xq28,含13

个外显子，编码635个氨基酸，故CRTR.D

是一种x

连锁的遗传性肌酸缺乏疾病，男性患病明显比女

性多，临床症状也相对更为严重。·

目前发现该基因有20多个突变，通过细胞转染和

肌酸摄取实验证明其中至少有9个为致病突变位点

O·

EEG

显示多灶性痛样放电，脑肌酸缺乏，但血和尿

中肌酸和GAA正常。·

男性CRTR-D临床表现从轻度到严重的精神智力发育迟缓，伴语言发育落后、癫痫发作和行为异常

等。有些患儿还具注意力缺陷多动综合征、理解

障碍、口部运动障碍、生长障碍、面貌异常、小

头和脑萎缩、肌发育不良和中度的线粒体疾病等

特征，成年患者具有胃肠道疾病。女性患者一般只表现为难治性癫痫或轻度的认知、学习和行为障

碍

。诊断方法·

磁共振波谱(MRS)·

H-MRS

和磷磁共振波谱分析(P.MRS)均可直接检测

大脑肌酸峰或磷酸肌酸峰，

CCDS患者大脑肌酸峰

或磷酸肌酸峰下降明显或完全缺乏，故MRS

是直

接筛查CCDS非常有效的方法。·

由于MRS是测定活体内某一特定组织区域化学成

分的惟一的无损伤技术，所以是目前应用最广泛

的一种方法。●然而对于SLC6A8突变杂合子CRTR-D

女性患者，

M

R

S

检测可能也只检测到大脑肌酸轻微的降低或

正

常

。·

色谱质谱对血、尿肌酸和GAA

的测定：

色谱质谱

技术具高灵敏度、高选择性和高稳定性特点，是

分析体液代谢产物行之有效的方法。·

AGAT-D患者血浆和尿液中GAA

浓度下降，而GAMT-

D患者GAA浓度升高，

CRTR-D患者尿肌酸/肌酐比

值升高。绒毛膜液GAA

检测还可进行产前诊断分析。●基因诊断·对可疑患者进行AGAT

、GAMT和SLC6A8基因的直接

测序，是最敏感的诊断方法·

无MRS

和色谱/质谱技术的实验室可以直接进行

基因检测筛选潜在的CCDS

患者。●肌酸摄取实验和酶活性检测，可用来对CCDS

可疑

患者进一步的验证。·

血肌酸水平在CC

D

S患者中可能下降不明显，

因为部分肌酸可从食物外源性摄取。因此，血肌

酸水平并不是诊断CC

DS

可靠的生物标志物。·

CCDS

诊断必须具备至少两个条件。当基因突变证实符合一种基因型，生化检测结果表明某种蛋白

功能缺失，而且符合患者的临床症状，此时可作

出明确诊断。治疗·体内肌酸可通过食物摄取(外源性)和体内合成(内

源性)。CCDS患者的治疗主要以口服肌酸或一水肌

酸，目的是通过提高血液中肌酸浓度，促使更多

的肌酸穿过血脑屏障。不同类型和不同年龄的脑

肌酸缺乏患者，肌酸补充和疗效是有些差异的。·AGATD

患者补充肌酸可使脑肌酸浓度缓慢恢复，早期进行治疗，对以后的发育可取得显著的改善

,并可预防临床症状出现，预后效果一般都比较

满

意

。·GAMT-D患者在补充肌酸的同时，降低体液中GAA的浓度

。·

因为累积产生的高浓度GAA

本身具有细胞毒性作

用。·

CRTR-D缺乏在三类肌酸缺乏中发病率最高，目前缺乏有效的治疗方法。最近研究建议在补充高剂

量精氨酸和甘氨酸同时，也补充高剂量肌酸。这

样可在提高大脑对肌酸摄取的同时，也加强胞内

肌酸合成。·

CCDS

诊断和治疗最终目的是预防症状。新生儿患

者的治疗提示早期治疗的重要性，给这类患者的

治疗带来希望。新肌酸转运载体和其他新技术的

研究也将对这类疾病的治疗提供新思路和新疗法O·孙卫华，王艺，