凝血因子大盘点及维生素K依赖因子

凝血因子大盘点及维生素K

依

赖因子01凝血因子概述

02

凝血因子分类CONTENTS目录凝血因子作用机制维生素K依赖因

子030405

凝血因子与疾病

06凝血因子检测CONTENTS目录07凝血因子相关治疗凝血因子的本质属性凝血因子是参与血液凝固过程的蛋白质类物质，如因

子

I

(纤维蛋白原)在凝血酶作用下转变成纤维蛋白，

形成血栓骨架。凝血因子的编号与命名规则国际凝血因子命名委员会将已发现的凝血因子按发现

顺序用罗马数字I-XⅢ编号，其中因子VI为因子V

的活化形式已被废除。凝血因子定义发现历程早期探索(19世纪末-20世纪初)1894年，波兰病理学家Pawlikowski

发现血友病患者血液缺乏凝血物质，为凝血

因子研究奠定基础。经典凝血因子命名(20世纪50-60年代)1953年，

Biggs和Macfarlane

提出凝血瀑布学说，系统命名凝血因子I

至

XⅢ,

建立现代凝血理论框架。维生素K依赖因子发现(20世纪70年代)1974年，Stenflo从牛血浆中分离出依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、VI、IX、X,揭

示其共同分子特征。保障手术安全心脏搭桥手术中，凝血因子激活凝血瀑布，使术中出血量控制在500ml

内，较缺乏时减少70%风险。维持血管完整性血友病患者因凝血因子缺乏，轻

微创伤即引发持续出血，全球约40万患者需依赖凝血因子替代治疗维持生命。应对产科急症产后出血产妇通过补充凝血因子

VⅢ,可将止血时间缩短至30分

钟内，降低产妇死亡率达45%。重要性按发现顺序分类凝血因子I

(纤维蛋白原)1903年，

Morawitz

在研究凝血过程中首次分离出纤维蛋白原，它是凝血级联反应的终末产

物前体，在凝血酶作用下转化为纤维蛋白。凝血因子Ⅱ(凝血酶原)1910年，Howell

从牛血浆中提纯出凝血酶原，它经维生素K依赖的γ-羧化后，在凝血活酶作

用下激活为凝血酶，参与纤维蛋白原转化。凝血因子Ⅲ(组织因子)1923年，

Macleod

发现组织损伤释放的组织

因子，它是外源性凝血途径的启动因子，与因子VⅡ结合后激活下游凝血因子。凝血因子V

(易变因子)1947年，

Owren

发现因子V

缺乏导致凝血障

碍，它作为辅因子加速因子Xa

对凝血酶原的激活，在凝血过程中起重要调节作用。启动型凝血因子如因子XI接触受损血管内皮下胶原激活，启动内源性凝

血途径，临床中血友病患者缺乏此因子易出血。辅助型凝血因子像因子V

作为辅因子，可加速凝血酶原转化为凝血酶，

在严重肝病患者中其水平降低会导致凝血障碍。纤维蛋白形成型凝血因子因

子I

即纤维蛋白原，在凝血酶作用下转变为纤维蛋白，

形成血凝块，外科手术中需监测其浓度确保止血。内源性凝血途径接触激活阶段当血管内皮损伤暴露胶原，FXII与胶

原结合被激活为FXIIa,启动内源性

凝血，如创伤导致血管壁破损场景。凝血酶原激活FXa

与FVVa、Ca²+及磷脂结合成凝血酶原复合物，将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶可反馈激活FV、FVIII等因子。因子活化级联反应FXIIa激活FXI为FXIa,FXIa在Ca²+参与下激活FIX,FIXa与FVIIIa形成复

合物激活FX,此过程需磷脂表面参

与。凝血酶的双重作用凝血酶不仅能催化纤维蛋白原转

变为纤维蛋白单体，还可激活FV、FVⅢ等因子，放大凝血信号，如严重创伤时该途径快速启

动止血。因子激活级联反应TF-FVIa复合物激活FX

为FXa,

FXa

与FVa、Ca²+、

磷脂结合形成凝血酶原酶复合物，将凝血

酶原转化为凝血酶。启动环节：组织因子暴露激活当血管损伤后，受损组织释放组

织因子(TF),

与血液中FVI结

合，在Ca²+参与下形成TF-FVIla

复合物，启动凝血级联反应。外源性凝血途径共同凝血途径凝血酶原酶复合物形成因子Xa

与Va、Ca²+及磷脂结合，在血小板膜表面组装成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原(因子Ⅱ)为凝血酶。凝血酶的作用凝血酶催化纤维蛋白原(因子I)

转变为纤维蛋白单体，同时激活因子XIII,形

成

稳定的纤维蛋白凝块，如外伤止血时的血块形成。纤维蛋白凝块形成与稳定纤维蛋白单体在因子XIIIa作用下交联成网状结构，加固凝块，临床中血友病患者

因凝血因子缺乏，此过程常受损导致出血不止。AntithrombinActivity临床相关疾病先天性因子Ⅱ缺乏症患者凝血酶原时间延长，需补充维生素K或凝血酶原

复合物治疗，如遗传性低凝血酶原血症病例。分子结构特征因子Ⅱ含42amino

acid

Gla结构域，

依赖维生素K

羧化谷氨酸残基，如Glu6、Glu7等位点结合Ca²+发挥功

能。生理凝血功能在凝血酶原酶复合物激活下，因子Ⅱ

转化为凝血酶，催化纤维蛋白原生成

纤维蛋白，参与血栓形成关键步骤。因子Ⅱ生理功能与凝血启动作为外源性凝血途径关键因子，

当血管损伤暴露组织因子后，因

子VI与之结合并迅速激活，启动

凝血级联反应。重组药物应用案例重组人凝血因子VIa

(

如

诺

其

)

可用于治疗血友病合并抑制物患

者的出血事件，显著降低出血控

制时间。临床检测与疾病关联在严重肝病患者中，因子VI水

平

常显著降低，可作为评估肝功能

损伤程度及预后的敏感指标之一。因子VI实验室检测方法临床常用一期法检测因子IX活

性

，

通过测定血浆凝固时间来评估其

水平，正常参考值一般为50%-150%。临床相关疾病与案例血友病B是因因子IX缺乏导致的

遗传性出血病，患者常出现自发

性出血，如关节出血，需定期输

注因子IX制剂治疗。生理功能与凝血机制在凝血过程中，因子IX

被激活后

与因子VⅢa、钙离子及磷脂结合，

形成凝血酶原酶复合物，促进凝

血酶原转化为凝血酶，加速血液

凝固。因子IX因子X结构与激活机制由448个氨基酸组成，在维生素K作用下羧化，需因子IXa、VⅢa、钙离子和磷脂参与激活为Xa。生理功能激活凝血酶原生成凝血酶，参与内、外源性凝血途径交汇，是凝血瀑布核心因子。临床关联疾病先天性因子X

缺乏症患者自幼出血，如牙龈出血、术后不止，需补充凝血酶原复合物治疗。维生素K缺乏性出血症新生儿出生后未及时补充维生素K,

易引发颅内出血，我国推广新生儿出生后肌注维生素K1预防该疾病。血友病A(凝血因子VⅢ缺乏)男性患者居多，典型表现为自发性关节出血，如反复膝关节出血可致畸形，需定期输注凝血因子VⅢ治疗。遗传性凝血因子IX缺乏症(血友病B)患者轻微外伤后出血不止，著名案例“皇家病”即因欧洲王室成员携带该致病基因而得名。凝血因子缺乏性疾病030201抗凝血酶Ⅲ缺乏症作为遗传性血栓性疾病，患者血浆

抗凝血酶Ⅲ活性降低，约1/5患者

在20岁前发生血栓，常见于外科手

术后或创伤后。凝血酶原G20210A

突

变此突变导致凝血酶原水平升高，在

欧美人群中突变率约1-2%,患者

可能在产后或手术后出现肺栓塞等

严重血栓事件。遗传性凝血因子V

Leiden突变症该突变使凝血因子V抗降解能力增

强，北欧人群携带率约5%,易引

发深静脉血栓，如长途旅行者久坐

后突发下肢肿胀疼痛。凝血因子异常导致的血栓性疾病基因检测技术对F9基因进行测序，可发现血

友病B患者的基因突变位点，如

某案例中检测到c.311T>C

突变

导致FIX缺乏。凝血因子抗原测定通过ELISA法检测FⅡ:Ag、FVI:Ag

等抗原含量，某三甲医院用此方法诊断遗传性凝血因子

缺乏症。凝血因子活性测定临床常用一期法检测FⅡ

、FVI

、FIX、FX

活性，如采用凝血活

酶时间法，可评估维生素K依

赖

因子功能状态。检测方法概述反映凝血功能状态如血友病患者FVIII活性常<5%,FVIII:C检测可明确诊断，指导替代治疗方案制定。辅助诊断凝血因子相关疾病肝病患者凝血因子Ⅱ、VⅡ

、IX

、X合成减少，检测其活性可评估肝功能损害程度。评估维生素K缺乏或拮抗剂疗效长期服用华法林患者需监测INR

(目标2.0-3.0),INR>4.0易致出血风险升高。检测指标意义基因重组活化凝血因子替代治疗对于产生凝血因子抑制物的患者，

使用基因重组活化凝血因子VIa,每次90μg/kg,可有效控制关节出

血。重组凝血因子替代治疗某生物制药公司生产的重组人凝血

因子IX,用于乙型血友病治疗，半衰期约18-24小时，年销量超千万

支。血浆制品替代治疗甲型血友病患者需定期输注新鲜冰

冻血浆，每次10-15ml/kg,可

快

速补充凝血因子VⅢ,缓解出血症状。替代治疗凝血因子浓缩剂甲型血友病患者出血时，需输注凝血因子VⅢ浓缩剂，如拜科奇，每次剂量按体重计算，可快速止血。维生素K制剂新生儿出血症时，予维生素K1

注射液肌内注射，1mg/

次

，能有效预防维生素K

依赖因子缺乏出血。抗凝拮抗剂华法林过量致出血，用维生素

K1

拮抗，口服或静注，剂量依INR

值调整，如INR>9时

可给

5mg。药物治疗2022年FDA批准Hemgenix