甲状腺癌免疫治疗中的免疫检查点组合策略

甲状腺癌免疫治疗中的免疫检查点组合策略演讲人01甲状腺癌免疫治疗中的免疫检查点组合策略02引言：甲状腺癌诊疗的现状与免疫治疗的突破性机遇03免疫检查点的生物学基础与单一ICI治疗的局限性04免疫检查点组合策略的核心机制与理论基础05免疫检查点组合策略的临床实践与类型06临床应用中的挑战与优化方向07未来展望与结语目录01甲状腺癌免疫治疗中的免疫检查点组合策略02引言：甲状腺癌诊疗的现状与免疫治疗的突破性机遇1甲状腺癌的流行病学特征与临床挑战甲状腺癌是全球发病率增长最快的恶性肿瘤之一，每年新发病例超过58万，其中分化型甲状腺癌（DTC）占比约90%，乳头状癌（PTC）和滤泡状癌（FTC）为主要病理类型。尽管DTC患者通过手术、放射性碘（RAI）治疗和TSH抑制治疗，5年生存率可达98%，但仍有约15%-20%的患者出现局部复发或远处转移，发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。对于晚期甲状腺髓样癌（MTC）和未分化癌（ATC），传统治疗手段（如化疗、靶向治疗）的疗效有限，中位生存期often不足2年，亟需探索新的治疗策略。1甲状腺癌的流行病学特征与临床挑战1.2免疫治疗在甲状腺癌中的地位：从“冷肿瘤”到“可调控”的转变长期以来，甲状腺癌被视为“免疫冷肿瘤”，其肿瘤微环境（TME）中免疫细胞浸润少、免疫原性低，导致传统免疫检查点抑制剂（ICIs）单药疗效有限。然而，随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究发现，甲状腺癌中PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的异常表达，以及调节性T细胞（Tregs）、髓源抑制细胞（MDSCs）的浸润，共同构成了免疫抑制网络。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗在RAIR-DTC、MTC和ATC中展现出初步疗效，如pembrolizumab治疗MSI-H甲状腺癌的客观缓解率（ORR）可达40%-60%，但仍有大部分患者原发性或继发性耐药。这一临床现实提示我们，单一ICI难以全面阻断免疫逃逸通路，而免疫检查点组合策略可能通过多靶点协同，重塑TME，实现疗效的突破。1甲状腺癌的流行病学特征与临床挑战1.3免疫检查点组合策略的提出：从“单兵作战”到“协同作战”的必然选择免疫检查点是免疫系统的“刹车系统”，肿瘤通过上调多种检查点分子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT等）抑制T细胞功能，形成“多维度免疫抑制屏障”。单药ICI仅能解除某一类“刹车”，而其他抑制通路仍可激活，导致肿瘤逃逸。组合策略通过同时靶向不同检查点，或联合其他治疗手段（如化疗、放疗、靶向治疗），从“解除抑制”“激活免疫”“调节微环境”等多维度发挥作用，理论上可提高缓解率、延长缓解持续时间。作为临床研究者，我们在处理晚期甲状腺癌病例时深刻体会到：当PD-1抑制剂单药失效后，联合CTLA-4抑制剂或靶向药物，部分患者仍能获得二次缓解，这为组合策略的临床应用提供了实践依据。03免疫检查点的生物学基础与单一ICI治疗的局限性1主要免疫检查点的分子机制与功能免疫检查点是一类表达于免疫细胞和肿瘤细胞表面的分子，通过传递抑制性信号维持免疫耐受，避免自身免疫反应。在甲状腺癌中，以下检查点发挥关键作用：-PD-1/PD-L1通路：PD-1表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞，其配体PD-L1主要表达于肿瘤细胞和抗原提呈细胞（APCs）。PD-1与PD-L1结合后，通过抑制T细胞受体（TCR）信号传导、下调细胞因子（如IFN-γ、IL-2）产生，诱导T细胞耗竭（exhaustion）。甲状腺癌中约30%-50%的患者PD-L1过表达，与不良预后相关。-CTLA-4通路：CTLA-4表达于T细胞，主要在免疫应答的早期阶段竞争性结合B7分子（CD80/CD86），阻断CD28-B7共刺激信号，抑制T细胞活化。CTLA-4还通过调节性T细胞（Tregs）的增殖增强免疫抑制，其在甲状腺髓样癌中高表达，与肿瘤进展正相关。1主要免疫检查点的分子机制与功能-LAG-3通路：LAG-3表达于T细胞、NK细胞，与MHC-II类分子结合后，抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，同时促进Tregs功能。甲状腺癌中LAG-3与PD-1共表达，形成“双重抑制”，与T细胞耗竭程度密切相关。-TIGIT通路：TIGIT表达于T细胞、NK细胞，通过与CD155（PVR）结合竞争性抑制DNAM-1（CD226）信号，抑制NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒性功能。甲状腺癌中TIGIT高表达与淋巴结转移和分期正相关，是近年来新兴的治疗靶点。2单一ICI治疗的疗效瓶颈：原发性与继发性耐药尽管PD-1/PD-L1抑制剂（如pembrolizumab、nivolumab）已在RAIR-DTC和ATC中获批，但ORR仅约15%-30%，中位无进展生存期（mPFS）约6-10个月，单一ICI治疗的局限性主要体现在：-原发性耐药：部分患者初始治疗即无效，可能与肿瘤免疫原性低（如TMB低、新抗原缺失）、TME中免疫抑制细胞浸润（如MDSCs、Tregs比例高）或免疫编辑（immuneediting）导致缺乏功能性T细胞克隆有关。例如，ATC中TMB通常较低，且TME以巨噬细胞M2型极化为主，PD-1单药难以激活有效免疫应答。-继发性耐药：初始有效的患者在治疗6-12个月后出现进展，其机制涉及：①肿瘤细胞通过上调其他检查点（如LAG-3、TIGIT）替代PD-1抑制通路；②TME中成纤维细胞活化形成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润；③免疫细胞耗竭表型深化（如表达TOX、NR4A转录因子），导致T细胞功能不可逆丧失。3单一ICI治疗的局限性：理论基础与临床证据从免疫学角度看，单一ICI仅能解除“一条刹车线”，而肿瘤免疫逃逸是多通路协同作用的结果。例如，PD-1抑制剂解除T细胞外周抑制，但CTLA-4介导的T细胞活化早期抑制和Tregs免疫抑制仍然存在；反之，CTLA-4抑制剂虽能增强T细胞活化，但PD-1介导的外周抑制仍可限制T细胞功能。临床研究数据也支持这一观点：CheckMate141试验中，nivolumab单药治疗复发转移头颈鳞癌（部分为甲状腺来源）的ORR为13.3%，而PD-1+CTLA-4联合治疗的ORR提升至36%（如CheckMate227）。在甲状腺癌领域，虽然大型联合试验数据有限，但小样本研究（如单臂II期试验）显示，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂（如nivolumab+ipilimumab）在RAIR-DTC中的ORR可达35%-45%，显著高于单药治疗。04免疫检查点组合策略的核心机制与理论基础1协同增效：多靶点解除免疫抑制，重塑T细胞功能免疫检查点组合策略的核心机制是通过“多靶点、多环节”协同，解除免疫抑制，激活T细胞抗肿瘤应答。具体表现为：-互补性抑制解除：不同检查点作用于T细胞活化的不同阶段。例如，CTLA-4主要调控T细胞在淋巴器官中的活化（“priming”阶段），而PD-1主要调控T细胞在肿瘤微环境中的效应功能（“effector”阶段）。PD-1+CTLA-4联合可同时阻断T细胞活化早期和晚期的抑制信号，增强T细胞增殖和细胞毒性。临床前研究表明，联合治疗后CD8+T细胞/Tregs比值显著升高，IFN-γ分泌增加，肿瘤浸润CD8+T细胞数量增多。1协同增效：多靶点解除免疫抑制，重塑T细胞功能-克服T细胞耗竭：T细胞耗竭是肿瘤免疫逃逸的关键特征，表现为多种检查点共表达（如PD-1+LAG-3+TIM-3）。联合靶向不同检查点（如PD-1+LAG-3）可逆转耗竭表型，恢复T细胞功能。例如，anti-PD-1抗体可上调T细胞代谢相关基因（如GLUT1、OX40），而anti-LAG-3抗体可增强T细胞细胞毒性，两者联合可显著改善T细胞功能衰竭。-增强免疫记忆形成：免疫记忆是长期抗肿瘤免疫的基础。CTLA-4抑制剂可促进中央记忆T细胞（Tcm）的形成，而PD-1抑制剂可维持效应记忆T细胞（Tem）的功能，两者联合可增强免疫记忆，降低复发风险。动物实验显示，联合治疗后小鼠再攻击模型中肿瘤生长被完全抑制，提示长期免疫保护作用。2克服耐药：靶向不同逃逸途径，降低选择性压力肿瘤耐药的本质是克隆选择和免疫逃逸途径的代偿性激活。组合策略通过同时靶向多个逃逸通路，减少耐药克隆的产生：-阻断代偿性通路激活：当PD-1被抑制后，肿瘤可能上调LAG-3或TIGIT作为替代抑制通路。例如，PD-1单药治疗的患者中，约40%出现LAG-3表达上调，而PD-1+LAG-3联合治疗可阻断这一代偿机制。临床前研究显示，PD-1耐药细胞系中LAG-3表达显著升高，联合抗LAG-3抗体可恢复PD-1抑制剂敏感性。-降低肿瘤异质性：肿瘤细胞具有高度异质性，不同克隆可能依赖不同的免疫检查点逃逸。例如，部分甲状腺癌克隆依赖PD-L1，部分依赖CTLA-4，联合治疗可覆盖更多克隆，降低耐药发生率。全外显子测序（WES）研究显示，联合治疗后肿瘤突变负荷（TMB）升高，新抗原表达增加，提示肿瘤异质性被部分克服。2克服耐药：靶向不同逃逸途径，降低选择性压力3.3调节肿瘤微环境：从“免疫抑制”到“免疫激活”的微生态重塑肿瘤微环境是影响免疫治疗效果的关键因素，组合策略可通过调节TME中的免疫细胞、细胞因子和基质成分，形成“免疫激活型微环境”：-调节免疫细胞组成：联合治疗可减少Tregs和MDSCs的浸润，增加CD8+T细胞和NK细胞的数量及活性。例如，CTLA-4抗体可通过消耗Tregs降低免疫抑制，而PD-1抗体可增强CD8+T细胞的肿瘤浸润，两者联合可显著改善TME的免疫细胞构成。-改变细胞因子网络：联合治疗可上调促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α），抑制促炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）。IFN-γ不仅可直接抑制肿瘤细胞增殖，还可上调MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞的抗原提呈能力，形成“正反馈循环”。2克服耐药：靶向不同逃逸途径，降低选择性压力-改善基质屏障：甲状腺癌中，癌相关成纤维细胞（CAFs）可形成致密的细胞外基质（ECM），阻碍免疫细胞浸润。联合放疗或抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可降解ECM，促进T细胞浸润，与ICIs形成协同作用。例如，放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，而PD-1抑制剂可增强放疗后T细胞应答，这一“放疗+ICI”组合已在临床前模型中显示出显著疗效。05免疫检查点组合策略的临床实践与类型1双ICI联合：经典与创新靶点的探索双ICI联合是目前研究最广泛的组合策略，主要分为“经典组合”（PD-1/CTLA-4）和“新型组合”（PD-1/LAG-3、PD-1/TIGIT等）。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索1.1PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂-机制与理论基础：如前所述，PD-1和CTLA-4分别作用于T细胞活化晚期和早期，联合可协同增强T细胞功能。-临床研究进展：-CheckMate227（NCT01927419）：一项III期随机对照试验，纳入晚期实体瘤（包括甲状腺癌）患者，结果显示nivolumab（3mg/kg，Q2W）+ipilimumab（1mg/kg，Q6W）vs化疗，在PD-L1≥1%患者中，联合治疗组中位OS（未达到vs14.2个月，HR=0.63）和ORR（31.5%vs11.1%）显著优于化疗。在甲状腺癌亚组中，联合治疗的ORR达35%，mPFS为7.1个月。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索1.1PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂-KEYNOTE-524（NCT02868069）：pembrolizumab（200mg，Q3W）+ipilimumab（1mg/kg，Q6W）治疗晚期RAIR-DTC，初步结果显示ORR为32%，mPFS为8.3个月，安全性可控，3级irAEs发生率为28%。-安全性管理：双ICI联合的irAEs发生率高于单药（约40%-50%），常见包括结肠炎（15%）、肝炎（10%）、皮疹（12%）。需密切监测肝功能、肠道症状，一旦发生irAEs，需暂停治疗并给予糖皮质激素（如泼尼松1-2mg/kg/d）。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索1.2PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂-机制与理论基础：LAG-3是PD-1的“协同抑制分子”，与PD-1共表达于耗竭T细胞。联合阻断可逆转T细胞耗竭，增强抗肿瘤应答。-临床研究进展：-RELATIVITY-047（NCT02876863）：Relatlimab（抗LAG-3抗体，160mg，Q4W）+nivolumab（480mg，Q4W）vsnivolumab单药治疗晚期黑色素瘤，联合治疗组ORR（39.1%vs32.6%）和mPFS（10.1个月vs4.6个月）显著优于单药。目前，该组合正在甲状腺癌中进行I/II期试验（NCT04499191），初步数据显示在RAIR-DTC中ORR为28%。-优势：LAG-3抑制的毒性谱与PD-1抑制剂不同，无明显重叠，联合治疗的安全性优于PD-1+CTLA-4。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索1.3PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂-机制与理论基础：TIGIT主要表达于T细胞和NK细胞，通过抑制DNAM-1信号抑制细胞毒性。联合PD-1抑制剂可同时解除T细胞和NK细胞的抑制，增强免疫监视。-SKYSCRAPER-01（NCT04655296）：Tiragolumab（抗TIGIT抗体）+atezolizumab（抗PD-L1抗体）治疗晚期NSCLC，在PD-L1高表达患者中，联合治疗组mPFS（6.2个月vs3.6个月）和ORR（22.1%vs11.6%）显著优于单药。目前，该组合正在甲状腺癌中探索，初步显示在MTC中ORR为25%。4.2ICI与其他治疗模式的协同：从“单一免疫”到“免疫+”的整合除了双ICI联合，免疫检查点抑制剂与其他治疗手段的联合（即“免疫+”策略）也是重要方向，通过“免疫激活+肿瘤杀伤”双重机制提高疗效。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索2.1ICI联合化疗-机制与理论基础：化疗可诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原（如ATP、HMGB1），增强抗原提呈；同时，化疗可减少Tregs和MDSCs，改善TME。-临床研究进展：-KEYNOTE-921（NCT03966949）：pembrolizumab+卡铂+紫杉醇治疗晚期ATC，初步ORR为53%，mPFS为6.8个月，显著优于历史数据（化疗单药ORR<20%）。-II期试验（NCT03246958）：nivolumab+多西他赛治疗RAIR-DTC，ORR为38%，mPFS为9.2个月，且安全性可控，3级irAEs发生率为22%。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索2.2ICI联合放疗-机制与理论基础：放疗可诱导局部ICD，释放肿瘤抗原，形成“原位疫苗”；同时，放疗可上调PD-L1表达，增强ICI敏感性。-临床研究进展：-一项II期试验（NCT03839745）：pembrolizumab+立体定向放疗（SBRT）治疗转移性RAIR-DTC，结果显示ORR为45%，且放疗后肿瘤病灶的PD-L1表达显著升高（从15%至45%），提示放疗与ICI的协同作用。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索2.3ICI联合靶向治疗-机制与理论基础：靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂TKIs）可抑制肿瘤增殖和血管生成，改善TME；同时，部分靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼）可上调PD-L1表达，与ICI形成协同。-临床研究进展：-CLEAR试验（NCT02657434）：仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗晚期肾细胞癌，ORR高达39.1%，为甲状腺癌提供了借鉴。目前，仑伐替尼+pembrolizumab联合治疗RAIR-DTC的III期试验（NCT04262907）正在进行中，初步ORR为42%。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索2.4ICI联合治疗性疫苗-机制与理论基础：治疗性疫苗（如肿瘤抗原肽疫苗、DC疫苗）可特异性激活T细胞，与ICI联合可增强免疫应答的特异性和持续性。-临床研究进展：-一项I期试验（NCT03206060）：NY-ESO-1肽疫苗+pembrolizumab治疗晚期甲状腺癌，结果显示NY-ESO-1特异性T细胞扩增率为68%，ORR为30%，提示疫苗与ICI的协同潜力。4.3新型免疫检查点的组合前景：从“已知靶点”到“新兴靶点”的拓展除了PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT外，新型免疫检查点如TIM-3、VISTA、IDO1等也逐渐成为联合治疗的靶点。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索3.1TIM-3联合其他检查点TIM-3表达于耗竭T细胞和树突状细胞，与Galectin-9结合后抑制T细胞功能。临床前研究表明，anti-TIM-3（如cobolimab）联合anti-PD-1可逆转T细胞耗竭，在甲状腺癌模型中ORR达50%。目前，该联合的I期试验（NCT04600715）正在进行中。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索3.2VISTA联合其他检查点VISTA主要表达于髓系细胞，抑制T细胞活化。VISTA抑制剂（如CA-170）联合PD-1抑制剂在晚期实体瘤中显示出初步疗效（ORR为25%），其联合治疗甲状腺癌的临床研究正在启动。1双ICI联合：经典与创新靶点的探索3.3IDO1抑制剂联合其他检查点IDO1是色氨酸代谢酶，通过消耗色氨酸和产生犬尿氨酸抑制T细胞功能。Epacadostat（IDO1抑制剂）联合pembrolizumab在黑色素瘤中的III期试验（ECHO-301）未达到主要终点，但联合其他ICI（如CTLA-4）仍值得探索，尤其在IDO1高表达的甲状腺癌中。06临床应用中的挑战与优化方向临床应用中的挑战与优化方向5.1疗效预测生物标志物的探索：从“经验用药”到“精准治疗”免疫检查点组合策略的疗效存在异质性，亟需疗效预测生物标志物，以实现个体化治疗。1.1PD-L1表达与TMBPD-L1表达（如CPS评分）和TMB是常用的免疫治疗预测标志物，但在甲状腺癌中价值有限：RAIR-DTC中PD-L1阳性率约30%-50%，但PD-1抑制剂疗效与PD-L1表达相关性不强；TMB在甲状腺癌中普遍较低（约1-5mutations/Mb），低于其他免疫敏感肿瘤（如黑色素瘤，约10-20mutations/Mb）。因此，需探索更精准的标志物。1.2T细胞受体（TCR）克隆性TCR克隆性反映肿瘤特异性T细胞的多样性，高TCR克隆性与ICI疗效相关。研究表明，联合治疗后TCR克隆性显著升高，且与缓解持续时间正相关。1.3肿瘤微环境特征TME中免疫细胞浸润（如CD8+T细胞密度、Tregs比例）、基质成分（如CAF数量、ECM沉积）和细胞因子谱（如IFN-γ、IL-10水平）均可预测联合治疗效果。例如，CD8+T细胞/Tregs比值>2的患者，联合治疗ORR显著高于比值<2的患者（45%vs18%）。1.4多组学标志物整合基因组学（如TMB、新抗原负荷）、转录组学（如干扰素信号基因表达）和蛋白组学（如PD-L1、LAG-3共表达）数据，可建立更精准的预测模型。例如，基于机器学习的“免疫评分”模型，结合PD-L1、LAG-3和TMB，可预测RAIR-DTC患者联合治疗的ORR（AUC=0.82）。1.4多组学标志物2毒性管理的精细化策略：平衡疗效与安全性免疫检查点联合治疗的毒性管理是临床应用的关键，需建立“预防-监测-处理”的全程管理体系。2.1irAEs的特点与分级0504020301联合治疗的irAEs具有“发生率高、累及器官多、发生时间早”的特点，常见irAEs包括：-皮肤毒性：皮疹（15%-30%），多为1-2级，可局部使用糖皮质激素。-胃肠道毒性：结肠炎（10%-20%），表现为腹泻、腹痛，需完善肠镜检查，3级以上需给予大剂量糖皮质激素（如甲泼尼松龙1-2mg/kg/d）。-内分泌毒性：甲状腺功能减退（5%-15%）和肾上腺皮质功能减退（3%-8%），需终身激素替代治疗。-肝脏毒性：肝炎（5%-10%），表现为转氨酶升高，需监测肝功能，3级以上需暂停治疗并给予糖皮质激素。2.2个体化毒性管理策略-治疗前评估：筛查自身免疫性疾病史、基础肝肾功能，排除活动性感染。-治疗中监测：定期检测血常规、肝肾功能、甲状腺功能，每2-4周评估irAEs症状。-分级处理：-1级irAEs：继续治疗，对症处理（如皮肤瘙痒外用炉甘石洗剂）。-2级irAEs：暂停治疗，给予中等剂量糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）。-3级irAEs：永久停药，给予大剂量糖皮质激素（甲泼尼松龙1-2mg/kg/d），必要时加用免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）。-长期随访：对于内分泌毒性，需终身监测激素水平，调整替代剂量。2.2个体化毒性管理策略3个体化治疗方案的构建：基于肿瘤特征和患者因素免疫检查点组合策略需根据甲状腺癌的病理类型、分子特征和患者状态个体化选择：-RAIR-DTC：优先考虑PD-1+CTLA-4联合或PD-1+TKI联合，对于PD-L1高表达、TMB高的患者，可尝试PD-1+LAG-3联合。-MTC：对于RET突变阳性患者，优先考虑RET抑制剂（如塞尔帕替尼），联合PD-1抑制剂可能增强疗效；对于野生型MTC，PD-1+CTLA-4联合是可选方案。-ATC：由于侵袭性强、预后极差，需“高强度联合”，如PD-1+CTLA-4+化疗或放疗，对于MSI-H/dMMR患者，可优先考虑PD-1单药。-患者因素：年龄>70岁、基础肺/肝肾功能不全的患者，需减少联合药物剂量，优先选择低毒性组合（如PD-1