癌相关成纤维细胞代谢调节策略

癌相关成纤维细胞代谢调节策略演讲人CONTENTS癌相关成纤维细胞代谢调节策略CAFs的生物学特性及其在肿瘤微环境中的核心作用CAFs的代谢重编程特征CAFs代谢调节策略总结与展望目录01癌相关成纤维细胞代谢调节策略癌相关成纤维细胞代谢调节策略引言癌相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）作为肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中最核心的基质细胞群体，其表型可塑性与代谢重编程不仅重塑了肿瘤细胞的生存微环境，更直接参与了肿瘤的发生、发展、转移及治疗抵抗等多个关键环节。近年来，随着肿瘤代谢研究的不断深入，CAFs的代谢异质性及其对肿瘤进展的调控作用逐渐成为肿瘤生物学领域的研究热点。作为一名长期致力于肿瘤微环境代谢调控研究的科研工作者，我深刻理解CAFs代谢调节在肿瘤精准治疗中的潜在价值——这不仅是对传统肿瘤治疗靶点的补充，更是从“代谢微环境”视角破解肿瘤耐药、转移难题的关键突破口。本文将从CAFs的生物学特性入手，系统阐述其代谢重编程的核心特征，并在此基础上深入探讨靶向CAFs代谢调节的策略及潜在应用，以期为肿瘤代谢调控研究提供新的思路。02CAFs的生物学特性及其在肿瘤微环境中的核心作用CAFs的生物学特性及其在肿瘤微环境中的核心作用CAFs并非均一的细胞群体，其起源、活化机制与功能异质性决定了其在肿瘤微环境中的多重角色。理解这些生物学特性，是解析其代谢重编程逻辑的基础。1CAFs的起源与异质性CAFs的来源具有高度组织特异性，主要包括三个途径：一是正常组织驻留成纤维细胞（ResidentFibroblasts）在肿瘤信号刺激下的活化；二是间充质干细胞（MesenchymalStemCells,MSCs）向肿瘤组织的趋化与分化；三是上皮细胞、内皮细胞等通过上皮-间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）或内皮-间质转化（Endothelial-MesenchymalTransition,EndMT）获得成纤维细胞表型。以胰腺癌为例，肿瘤细胞来源的TGF-β可激活胰腺星状细胞（PancreaticStellateCells,PSCs），使其转化为CAFs，占据肿瘤基质的80%以上，形成致密的纤维间质屏障。1CAFs的起源与异质性0504020301CAFs的异质性表现为不同亚群在形态、分子标志物及功能上的显著差异。根据分泌的细胞因子表型，可分为：-肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）：高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和成纤维细胞激活蛋白（FAP），主要参与细胞外基质（ECM）重塑；-炎性CAFs（iCAFs）：高分泌IL-6、IL-8等炎性因子，通过旁分泌促进肿瘤细胞增殖与免疫抑制；-抗原呈递样CAFs（apCAFs）：表达MHC-II分子，具有抗原呈递功能，但功能弱于专职抗原呈递细胞。这种异质性导致CAFs在不同肿瘤甚至同一肿瘤的不同区域表现出代谢特征差异，为靶向调控带来挑战。2CAFs的活化机制与表型可塑性CAFs的活化是一个动态过程，受肿瘤细胞分泌的细胞因子、生长因子及代谢物的精细调控。核心信号通路包括：01-TGF-β/Smad通路：肿瘤细胞分泌的TGF-β与CAFs表面的TGF-βⅡ型受体结合，激活Smad2/3，促进CAFs分化为myCAFs，并上调ECM相关基因表达；02-JAK/STAT通路：肿瘤来源的IL-6通过JAK2/STAT3信号，诱导CAFs分泌IL-6、VEGF等因子，形成“IL-6-STAT3正反馈环路”，维持iCAFs表型；03-NF-κB通路：炎性微环境激活NF-κB，促进CAFs分泌MMPs、COX-2等，参与肿瘤侵袭与血管生成。042CAFs的活化机制与表型可塑性值得注意的是，CAFs的表型具有可塑性，即活化后的CAFs可在微环境变化（如治疗干预、缺氧缓解）下发生表型转换。例如，放疗后的CAFs可从myCAFs向iCAFs转化，通过分泌更多炎性因子促进肿瘤复发。这种可塑性使CAFs的代谢特征也处于动态变化中，需要从“时间-空间”双重维度进行解析。3CAFs在肿瘤微环境中的核心功能CAFs通过“基质重塑-免疫调节-代谢支持-治疗抵抗”四重机制，成为肿瘤进展的“帮凶”：-ECM重塑：分泌Ⅰ型胶原、纤连蛋白及透明质酸，形成致密的纤维化间质，不仅为肿瘤细胞提供物理支撑，还通过“接触引导”促进肿瘤细胞迁移，同时阻碍化疗药物渗透（如胰腺癌的“desmoplastic反应”）；-免疫调节：通过分泌PGE2、TGF-β等因子，抑制CD8+T细胞活性，促进调节性T细胞（Tregs）浸润，同时表达PD-L1等免疫检查点分子，形成“免疫抑制微环境”；-代谢支持：将葡萄糖、谷氨酰胺等代谢物转化为乳酸、酮体、氨基酸等，通过“代谢穿梭”机制为肿瘤细胞提供能量与生物合成前体；3CAFs在肿瘤微环境中的核心功能-治疗抵抗：通过分泌外泌体携带miR-21、miR-155等耐药相关miRNA，传递至肿瘤细胞，促进化疗药物外排（如P-gp表达上调）或DNA修复增强（如激活ATR/Chk1通路）。03CAFs的代谢重编程特征CAFs的代谢重编程特征CAFs的代谢重编程是其发挥核心功能的基础，表现为从“氧化磷酸化（OXPHOS）主导”的正常成纤维细胞表型，向“糖酵解、脂代谢、氨基酸代谢异常活跃”的活化表型转变。这种转变不仅满足CAFs自身活化与增殖的需求，更通过代谢物交换调控肿瘤细胞行为。1糖代谢重编程：从“高效供能”到“代谢枢纽”正常成纤维细胞以OXPHOS为主要能量来源，而CAFs则表现出显著的有氧糖酵解增强（Warburg效应），即即使在氧气充足条件下，仍优先通过糖酵解产生能量，同时伴随大量乳酸分泌。这种重编程的机制与功能包括：-糖摄取与糖酵解增强：CAFs高表达葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和GLUT3，使葡萄糖摄取效率较正常成纤维细胞提高3-5倍。关键酶己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达受HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）和c-Myc的调控显著上调。例如，在乳腺癌微环境中，肿瘤细胞分泌的TGF-β可诱导CAFs中HIF-1α稳定表达，进而增强GLUT1和LDHA的转录。1糖代谢重编程：从“高效供能”到“代谢枢纽”-磷酸戊糖途径（PPP）激活：CAFs中6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）表达上调，将葡萄糖代谢分流至PPP途径，产生大量NADPH和核糖-5-磷酸。NADPH不仅维持细胞内氧化还原平衡（通过谷胱甘肽系统清除ROS），还为脂肪酸和胆固醇合成提供还原力；核糖-5-磷酸则是核酸合成的关键原料，支持CAFs的快速增殖。-三羧酸循环（TCA循环）重塑：CAFs的TCA循环并非“完整循环”，而是呈现“断点式”代谢特征。例如，柠檬酸从线粒体输出至细胞质，在ATP柠檬裂解酶（ACLY）作用下裂解为乙酰辅酶A（用于脂肪酸合成）和草酰乙酸；同时，苹果酸通过苹果酸-天冬氨酸穿梭进入细胞质，被苹果酸脱氢酶（MDH1）转化为丙酮酸，再通过LDHA转化为乳酸。这种“柠檬酸输出-苹果酸穿梭”模式使TCA循环从“产能循环”转变为“供原料循环”，满足生物合成需求。2脂代谢重编程：从“储存能量”到“合成与信号调控”CAFs的脂代谢重编程表现为脂肪酸合成与氧化均增强，脂滴积累显著，形成“合成-氧化平衡”的代谢特征。-脂肪酸合成（FAS）增强：CAFs中ACLY、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）表达上调，将葡萄糖、谷氨酰胺来源的碳骨架转化为脂肪酸。这些脂肪酸不仅用于构成细胞膜磷脂（支持CAFs增殖），还可通过分泌外泌体传递至肿瘤细胞，促进肿瘤细胞脂质积累，增强其侵袭能力。在前列腺癌中，CAFs来源的油酸可通过激活肿瘤细胞中的NF-κB通路，促进其转移。-脂肪酸氧化（FAO）增强：CAFs高表达肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A），使长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化，产生大量ATP和NADH。这种FAO增强主要与CAFs的活化状态相关：myCAFs依赖FAO维持ECM重塑的能量供应，而iCAFs则在炎性微环境中通过FAO清除过量ROS，维持存活。2脂代谢重编程：从“储存能量”到“合成与信号调控”-脂滴积累与脂质信号：CAFs中脂滴相关蛋白（如Perilipin-1）表达上调，脂滴数量和体积显著增加。脂滴不仅是能量储存库，还能通过“脂滴-内质网接触”调控脂质信号分子（如前列腺素、脂质介质）的合成，参与免疫调节。例如，CAFs中的脂滴磷脂酰胆碱可作为磷脂酶A2（PLA2）的底物，生成花生四烯酸，进而合成PGE2，促进肿瘤细胞增殖和Tregs浸润。3氨基酸代谢重编程：从“蛋白质合成”到“代谢物供应”CAFs的氨基酸代谢重编程表现为特定氨基酸的摄取、分解与合成增强，为肿瘤细胞提供必需氨基酸和代谢中间产物。-谷氨酰胺代谢：CAFs高表达谷氨酰胺转运蛋白ASCT2（SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS），将谷氨酰胺分解为谷氨酸和氨。谷氨酸可通过转氨基作用生成α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环支持生物合成；氨则用于合成谷氨酰胺（通过谷氨酰胺合成酶GS），形成“谷氨酰胺-谷氨酸循环”，维持氨基酸稳态。在肝癌中，CAFs可将谷氨酰胺转化为谷氨酸，再传递至肿瘤细胞，促进肿瘤细胞中的谷胱甘肽合成，增强其抗氧化能力。3氨基酸代谢重编程：从“蛋白质合成”到“代谢物供应”-精氨酸代谢：CAFs高表达精氨酸酶1（ARG1）和精氨酸酶2（ARG2），将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素。鸟氨酸可转化为多胺（如腐胺、精胺），支持肿瘤细胞增殖；而精氨酸的消耗则抑制T细胞中的精氨酸代谢，导致T细胞功能衰竭。在黑色素瘤中，iCAFs来源的ARG1是T细胞免疫抑制的关键分子。-色氨酸代谢：CAFs表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸通过激活芳香烃受体（AhR），促进Tregs分化并抑制CD8+T细胞活性，形成“色氨酸-犬尿氨酸-AhR”免疫抑制轴。在胶质母细胞瘤中，CAFs来源的IDO1表达水平与患者预后不良显著相关。3氨基酸代谢重编程：从“蛋白质合成”到“代谢物供应”-丝氨酸/甘氨酸代谢：CAFs高表达3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），将糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸转化为丝氨酸，再通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸。丝氨酸和甘氨酸是一碳单位代谢的关键底物，用于合成核酸（嘌呤、嘧啶）和谷胱甘肽，支持肿瘤细胞的快速增殖与氧化应激抵抗。在乳腺癌中，CAFs来源的丝氨酸可被肿瘤细胞摄取，促进其DNA修复和化疗抵抗。2.4线粒体功能与能量代谢：从“产能工厂”到“代谢调控平台”CAFs的线粒体功能并非简单“抑制”，而是呈现“适应性重塑”：线粒体数量增加（通过PGC-1α介导的线粒体生物合成）、膜电位降低（轻度去极化），以及氧化磷酸化与糖酵解的“双能供能”模式。3氨基酸代谢重编程：从“蛋白质合成”到“代谢物供应”-线粒体质量调控：CAFs中线粒体融合蛋白（如MFN1/2）表达上调，分裂蛋白（如DRP1）表达下调，促进线粒体融合，形成“网状线粒体”，增强其应对氧化应激的能力。同时，CAFs通过线粒体自噬（PINK1/Parkin通路）清除受损线粒体，维持线粒体功能稳态。-能量代谢适应性：在缺氧条件下，CAFs从OXPHOS向糖酵解转换；而在营养丰富条件下，则通过FAO和TCA循环产生ATP。这种“代谢灵活性”使CAFs在不同微环境下均能维持存活与功能。例如，在结直肠癌中，缺氧区域的CAFs依赖糖酵解，而肿瘤边缘的CAFs则通过FAO支持ECM重塑。3氨基酸代谢重编程：从“蛋白质合成”到“代谢物供应”-氧化应激与抗氧化平衡：CAFs中活性氧（ROS）水平较正常成纤维细胞升高2-3倍，但通过上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等抗氧化酶，维持ROS在“生理性水平”。这种适度ROS不仅作为信号分子促进CAFs活化（如激活NF-κB通路），还能通过旁分泌促进肿瘤细胞DNA损伤，诱导genomicinstability。04CAFs代谢调节策略CAFs代谢调节策略基于CAFs代谢重编程的特征，靶向调控其代谢通路已成为肿瘤治疗的新方向。然而，由于CAFs的异质性、代谢网络的复杂性以及肿瘤微环境的动态变化，单一靶点的代谢调节往往难以取得理想效果。因此，需要从多维度、多角度出发，构建系统性的代谢调节策略。1靶向CAFs关键代谢酶：抑制“代谢引擎”CAFs的代谢重编程依赖于一系列关键代谢酶的调控，靶向这些酶可有效阻断CAFs的功能，进而抑制肿瘤进展。-糖代谢酶抑制剂：-己糖激酶2（HK2）抑制剂：2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）和Lonidamine可抑制HK2活性，阻断糖酵解第一步。在胰腺癌模型中，2-DG联合吉西他滨可显著减少CAFs的乳酸分泌，降低肿瘤间质压力，提高药物渗透效率；-乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂：GSK2837808A和FX11可抑制LDHA活性，减少乳酸生成。在乳腺癌中，LDHA抑制剂可阻断CAFs与肿瘤细胞的“乳酸穿梭”，降低肿瘤细胞的糖酵解活性，抑制其增殖；1靶向CAFs关键代谢酶：抑制“代谢引擎”-6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）抑制剂：6-氨基烟酰胺（6-AN）可抑制PPP途径，减少NADPH生成，增强CAFs对氧化应激的敏感性。在肺癌模型中，6-AN联合顺铂可诱导CAFs凋亡，减少ECM沉积。-脂代谢酶抑制剂：-乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂：NDI-091143和ND-646可抑制ACC活性，减少脂肪酸合成。在前列腺癌中，ACC抑制剂可降低CAFs中脂滴积累，减少肿瘤细胞来源的脂质传递，抑制肿瘤转移；-脂肪酸合酶（FASN）抑制剂：TVB-2640和Orlistat可抑制FASN活性，阻断脂肪酸合成。在结直肠癌中，FASN抑制剂可诱导CAFs凋亡，减少ECM重塑，增强化疗敏感性；1靶向CAFs关键代谢酶：抑制“代谢引擎”-肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）抑制剂：Etomoxir和Perhexiline可抑制FAO，减少ATP生成。在肝癌中，CPT1A抑制剂可抑制myCAFs的ECM重塑能力，降低肿瘤间质硬度，改善免疫细胞浸润。-氨基酸代谢酶抑制剂：-谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂：CB-839（Telaglenastat）可抑制GLS活性，阻断谷氨酰胺分解。在胰腺癌中，CB-839可减少CAFs的α-KG生成，抑制TCA循环，降低其对肿瘤细胞的代谢支持；-吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）抑制剂：Epacadostat和Navoximod可抑制IDO1活性，减少犬尿氨酸生成。在黑色素瘤中，IDO1抑制剂联合抗PD-1抗体可逆转CAFs介导的T细胞抑制，增强免疫治疗效果；1靶向CAFs关键代谢酶：抑制“代谢引擎”-3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）抑制剂：NCT-503和CBR-5884可抑制PHGDH活性，阻断丝氨酸合成。在乳腺癌中，PHGDH抑制剂可减少CAFs对肿瘤细胞的丝氨酸供应，抑制其DNA合成和增殖。3.2干预CAFs与肿瘤细胞的代谢相互作用：打破“代谢互助”CAFs与肿瘤细胞之间存在复杂的代谢相互作用，通过“代谢穿梭”机制相互支持。干预这种相互作用可切断肿瘤细胞的“代谢供应”，抑制其生长。-乳酸穿梭调控：CAFs通过单羧酸转运蛋白4（MCT4）将乳酸分泌至微环境，肿瘤细胞通过MCT1摄取乳酸，通过乳酸脱氢酶B（LDHB）将其转化为丙酮酸进入TCA循环，这一过程称为“逆向乳酸穿梭”。靶向MCT4抑制剂（如AZD3965）可阻断CAFs的乳酸输出，抑制肿瘤细胞的乳酸摄取。在胶质母细胞瘤中，AZD3965联合放疗可显著减少肿瘤细胞中的ATP生成，增强放疗敏感性。1靶向CAFs关键代谢酶：抑制“代谢引擎”-谷氨酰胺穿梭调控：CAFs通过SLC1A5摄取谷氨酰胺，通过GLS分解为谷氨酸，再通过SLC7A11分泌至微环境，肿瘤细胞通过SLC7A11摄取谷氨酸，用于合成谷胱甘肽。靶向SLC1A5抑制剂（如V-9302）可阻断CAFs的谷氨氨酸摄取，减少其对肿瘤细胞的谷氨酸供应。在肺癌中，V-9302联合顺铂可增加肿瘤细胞内的ROS水平，诱导其凋亡。-酮体穿梭调控：CAFs通过FAO产生酮体（β-羟丁酸、乙酰乙酸），通过单羧酸转运蛋白2（MCT2）分泌至微环境，肿瘤细胞通过MCT1摄取酮体，作为能量来源。靶向MCT2抑制剂（如AZD3965）可阻断CAFs的酮体输出。在肝癌中，MCT2抑制剂可减少肿瘤细胞中的酮体利用，抑制其增殖。3调节CAFs代谢与免疫微环境的协同：逆转“免疫抑制”CAFs的代谢重编程不仅支持肿瘤细胞生长，还通过代谢物调控免疫微环境，形成“代谢-免疫抑制”轴。调节CAFs代谢可改善免疫微环境，增强免疫治疗效果。-乳酸代谢与免疫抑制：CAFs来源的乳酸可通过多种机制抑制免疫细胞功能：一是降低细胞外pH值，抑制T细胞受体（TCR）信号；二是促进肿瘤细胞表达PD-L1，激活免疫检查点通路；三是诱导Tregs分化。靶向乳酸脱羧酶（LDAH）抑制剂可减少乳酸生成，逆转T细胞抑制。在结直肠癌中，LDAH抑制剂联合抗CTLA-4抗体可显著增加CD8+T细胞的浸润密度，抑制肿瘤生长。-色氨酸代谢与免疫检查点：CAFs来源的犬尿氨酸可通过激活AhR，促进Tregs分化，抑制CD8+T细胞活性。靶向IDO1/TDO抑制剂可减少犬尿氨酸生成，联合抗PD-1抗体可增强免疫治疗效果。在肾癌中，Epacadostat联合Nivolumab可提高客观缓解率（ORR）至40%，较单用Nivolumab显著提升。3调节CAFs代谢与免疫微环境的协同：逆转“免疫抑制”-腺苷信号通路：CAFs通过表达CD39和CD73，将ATP代谢为腺苷，腺苷通过A2A受体抑制T细胞和NK细胞的活性。靶向CD73抑制剂（如Oleclumab）和CD39抑制剂（如Ticagrelor）可减少腺苷生成，增强免疫细胞功能。在乳腺癌中，CD73抑制剂联合抗PD-L1抗体可显著抑制肿瘤转移。4基于CAFs异质性的精准代谢调控：实现“个体化治疗”CAFs的异质性导致不同亚群具有不同的代谢特征，基于异质性的精准代谢调控可提高治疗效果，减少副作用。-CAFs亚群分型与代谢特征：通过单细胞测序技术，可鉴定CAFs的代谢亚群。例如，在胰腺癌中，myCAFs高表达FAP和α-SMA，依赖FAO和糖酵解；iCAFs高表达IL-6和CD74，依赖谷氨酰胺代谢；apCAFs高表达MHC-II和CD74，依赖氧化磷酸化。-亚群特异性靶向策略：针对myCAFs，可使用FAO抑制剂（如Etomoxir）和糖酵解抑制剂（如2-DG）；针对iCAFs，可使用GLS抑制剂（如CB-839）和IDO1抑制剂（如Epacadostat）；针对apCAFs，可使用OXPHOS抑制剂（如寡霉素）。在胰腺癌模型中，靶向myCAFs的Etomoxir可显著减少ECM沉积，靶向iCAFs的CB-839可减少IL-6分泌，两者联合可协同抑制肿瘤生长。4基于CAFs异质性的精准代谢调控：实现“个体化治疗”-动态代谢监测与个体化治疗：通过代谢影像学技术（如FDG-PET、MRS）和液体活检（如检测CAFs来源的外泌体代谢物），可实时监测CAFs的代谢状态，指导个体化治疗选择。例如，FDG-PET显示高代谢的肿瘤提示CAFs依赖糖酵解，可选用LDHA抑制剂；而MRS显示高脂信号的肿瘤提示CAFs依赖脂代谢，可选用FASN抑制剂。5逆转CAFs活化状态的代谢干预：从“抑制”到“逆转”传统的代谢调节策略多集中于“抑制CAFs功能”，而“逆转CAFs活化状态”则可通过代谢干预使CAFs从活化表型向静息表型转化，恢复正常基质功能。-靶向CAFs活化信号通路：CAFs的活化依赖于TGF-β、JAK/STAT等信号通路，靶向这些通路可逆转CAFs活化。例如，TGF-β受体抑制剂（Galunisertib）可抑制CAFs分化为myCAFs，减少ECM沉积；JAK2抑制剂（Ruxolitinib）可抑制iCAFs的IL-6分泌，改善免疫微环境。在肝癌中，Galunisertib联合化疗可显著减少CAFs数量，降低肿瘤纤维化程度。-代谢表型重编程：通过调节代谢酶表达，诱导CAFs从“糖酵解/FAO依赖”向“OXPHOS依赖”转化，恢复静息状态。例如，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂（如罗格列酮）可增强CAFs的OXPHOS活性，抑制其糖酵解，促进向静息表型转化。在肺纤维化模型中，PPARγ激动剂可减少CAFs的α-SMA表达，改善纤维化。5逆转CAFs活化状态的代谢干预：从“抑制”到“逆转”-表观遗传调控：CAFs的代谢重编程受表观遗传修饰调控，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。靶向表观遗传修饰酶可逆转CAFs的代谢表型。例如，DNA甲基转移酶抑制剂（5-Azacytidine）可上调CAFs中PPARγ的表达，增强OXPHOS；组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Vorinostat）可上调GLUT1的表达，增强糖酵解。在黑色素瘤中，5-Azacytidine可减少CAFs的FAP表达，抑制肿瘤进展。05总结与展望1研究现状总结CAFs的代谢重编程是肿瘤微环境研究的重要进展，其通过“基质重塑-免疫调节-代谢支持-治疗抵抗”多重机制促进肿瘤进展。靶向CAFs代谢调节策略，包括关键代谢酶抑制、代谢相互作用干预、代谢-免疫协同调控、基于异质性的精准调控以及活化状态逆转，已在临床前模型中展现出显著效果。例如，LDHA抑制剂、GLS抑制剂和IDO1抑制剂在多种肿瘤模型中可抑制肿瘤生长、增强化疗敏感性、改善免疫微环境。2面临的挑战尽管CAFs代谢调节策略前景广阔，但仍面临诸多挑战：-CAFs异质性与代谢可塑性：CAFs的异质性导致不同亚群具有不同代谢特征，单一靶点难以覆盖所有CAFs；同时，代谢可塑性使CAFs在靶向干预后可通过代偿机制维持功能，如抑制糖酵解后增强FAO。-代谢代偿机制：CAFs的代谢网络高度冗余，抑制一条代谢通路后，其他通路可能代偿性激活。例如，抑制GLS后，CAFs可通过增强谷氨酰胺合成酶（GS）的表达维持谷氨酰胺代谢。-临床转化中的安全性