单亲二体相关糖代谢异常研究进展2026

单亲二体相关糖代谢异常研究进展20261980年Engel［1］首次提出单亲二体(uniparentaldisomy，UPD)的概念，指两条同源染色体或染色体上的部分片段或者等位基因均遗传自同一亲本，与另一亲本无关的现象。UPD在人类疾病中的作用尚不完全清楚，部分原因是疾病相关印记基因很难通过传统方法检测。近年来发现一些糖代谢异常相关基因，其作用是通过UPD介导的，并且血糖异常持续时间更长，表现更为严重。因而识别UPD与疾病的诊断和治疗密切相关。1

UPD的形成机制及发生率UPD通常是由两次染色体不分离引起的，第1次发生在减数分裂，第2次发生在有丝分裂。染色体不分离后，通过三体营救、单体营救、有丝分裂交叉互换等导致UPD的产生。此外染色体结构异常：罗伯逊易位、等臂染色体、衍生染色体和倒位也可导致UPD［2］。大多数染色体发生UPD并没有临床表现，但一些染色体发生UPD时，通过印记基因或隐性基因纯合突变导致相应的异常表型。基因组印记（genomicimprinting）是指通过DNA甲基化、组蛋白修饰等使来源于双亲的基因呈现特异性表达的现象，存在基因组印记的基因被称为印记基因（imprintedgene）［3］。UPD可造成基因组印记障碍，使印记基因过表达或不表达，从而导致印记遗传病（imprintingdisorders）。此外，单亲二体也会导致隐性遗传病的发生［2］。

根据临床表现推断，UPD的发生率为1/5000~1/3500［4］，主要集中在6、7、11、14、15号染色体上。由于UPD在核型上表现“正常”，传统染色体核型分析难以检测，容易导致漏诊或误诊，使其发生率可能被低估［4］。2

UPD相关临床表型

UPD的印记遗传病和隐性遗传病的临床表现多样，主要涉及生长、代谢和神经系统异常［5］。（1）先天性高胰岛素性低血糖（congenitalhyperinsulinismhypoglycemia,CHI；OMIM#601820）：是婴儿和儿童持续低血糖最常见的原因。父系遗传的ABCC8或KCNJ11基因隐性突变同时合并局限于胰腺的染色体11p15区域的父系单亲同二体通常引起胰腺局灶性病变，导致胰岛素分泌失调，二氮嗪治疗效果欠佳，往往需要手术切除胰腺［6］。（2）新生儿暂时性糖尿病（transientneonataldiabetesmellitus,TNDM；OMIM

#601410）：生后不久出现高血糖，可在婴儿期自发缓解，但可能在儿童期或青春期复发为永久性糖尿病。由染色体6q24.2上LAGL1和HYMAI印记位点过度表达引起，当TNMD同时合并巨舌和（或）其他认知障碍时强烈提示UPD［7］。（3）Russellsilversyndrome（RSS，OMIM

#180860）：主要表现为宫内生长受限、出生后生长不良、大头畸形、身体不对称和低血糖。5%~10%是由母源7号染色体UPD所致［8］。(4)Beckwith-Widemannsyndrome（BWS，OMIM

#130650）［9］：一种先天性生长过度综合征，表现为巨大儿、新生儿高胰岛素性低血糖、巨舌症、腹壁缺陷和偏侧肥大。部分性父源11p15.5区域UPD约占BWS患者的20%，主要相关致病因子是位于父源染色体上的胰岛素样生长因子2（IGF2）的双倍表达。3

UPD相关的糖代谢异常UPD相关的糖代谢异常可表现为血糖水平升高，如TNDM和Wolfram综合征［10］等；也可表现为血糖水平降低，如CHI、BWS和RSS等。UPD相关的糖代谢异常往往发病年龄较早且更严重。3.1UPD相关的糖尿病

3.1.1TNDM

UPD相关的糖尿病主要为单基因糖尿病，如TNDM中60%~70%是由父系6号染色体UPD（UPD6pat）相关的印记基因过度表达引起的［7］。出生后1周内的TNDM或伴严重的宫内发育迟缓、非酮症性高血糖和先天性心脏缺陷等临床表型多考虑与UPD6pat有关；并且一些UPD6pat-TNDM患者在糖尿病缓解后也可能出现高胰岛素性低血糖［11］。因此在诊断TNDM后，根据不同病因进行分类至关重要。

3.1.2遗传综合征相关糖尿病

UPD也可导致遗传综合征单基因糖尿病，如Wolfram综合征［9］、Bloom综合征［12］等；也可以作为继发性糖尿病的病因之一，如Bardet-Biedl综合征［13］等。血糖升高为原发疾病的特殊表现或重要组分，往往在病程后期出现，多与遗传缺陷所致发育异常或肥胖相关胰岛素抵抗有关，不同于直接影响胰岛β细胞发育、功能或胰岛素作用的单个基因突变所致的单基因糖尿病。

3.1.31型糖尿病

1型糖尿病是一种复杂的自身免疫性疾病，主要是由免疫系统靶向胰岛β细胞，导致β细胞损伤和胰岛素缺乏［14］。近年来研究发现，UPD可能与1型糖尿病相关［15］。一项利用同源人胚胎干细胞衍生的胰岛β细胞结合单细胞多组学、全基因组关联分析的研究中验证父系遗传的印记基因DLK1为1型糖尿病的易感基因［16］。

3.1.42型糖尿病

β细胞功能障碍是2型糖尿病的病因和发病机制的核心，影响β细胞关键基因表达的表观遗传调控在β细胞功能障碍中起主要作用。其中印记基因参与表观遗传调控，并在β细胞发育和成熟中发挥关键作用［17］。多个人群队列研究发现，印记位点上的单核苷酸多态性与2型糖尿病相关，可能是由于这些基因组区域甲基化的改变［18］。一项全基因组关联研究发现，印记基因KCNQ1与2型糖尿病关联性最强，尤其是在美洲印第安人中，并且具有很强的亲本效应：即只有母系遗传的风险等位基因与胰岛素分泌减少和2型糖尿病发病风险增加有关［19］。3.2UPD相关低血糖

CHI是婴幼儿期及儿童期持续性、复发性低血糖最主要的病因。CHI按病程可分为暂时型CHI和持续型CHI，UPD引起的CHI多为持续型，常伴有多器官发育异常，如BWS。BWS是一种多系统印记遗传病，30%~60%的患儿发生高胰岛素性低血糖，低血糖症状通常在几天内消退，但在20%的新生儿中，尤其是UPD所致的BWS，低血糖可能会持续到出生后的1周或更久，严重时需胰腺切除［8］。因此，未发现HI相关基因突变的高胰岛素血症患者，应考虑BWS并进行UPD检测［8］。

RSS也是一类典型的与UPD相关的遗传病，30%～60%的RSS患者存在11p15区域的印记控制区1（imprintingcontrolregion1，ICR1）的DNA甲基化缺失；5%～10%是由7号染色体的母源UPD导致的。RSS患儿约27%发生低血糖，表现为易怒、面色苍白和出汗过多，特别是4岁以下儿童，自发性夜间低血糖发生率更高［7］。4

UPD引起糖代谢异常的机制UPD覆盖的区域涉及基因编码区和非编码区，直接或间接影响基因表达，进而导致胰岛β细胞的增殖、分化和凋亡异常及胰岛素分泌失调，表现为血糖水平升高或降低。4.1UPD区域覆盖的基因直接参与糖代谢

迄今为止，已鉴定出至少77个编码基因参与糖代谢［20］。其中，UPD区域覆盖的基因占近1/4，主要位于6、7、11、15和20号染色体上。如位于11号染色体的ABCC8和KCNJ11分别编码三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道（ATP-sensitivepotassiumchannel,KATP）的两个亚基：磺酰脲受体1和内向整流钾通道。在胰岛β细胞中，KATP通道感受血糖浓度，控制胰岛素释放：当血糖升高时，β细胞主动摄取葡萄糖并进行代谢，细胞内ATP浓度升高，ATP直接结合在KATP通道上并使其关闭，使钾离子无法外流，导致细胞膜的去极化，激活电压门控的钙离子通道，钙离子内流引起胰岛素释放，从而降低血糖浓度。ABCC8和KCNJ11基因的激活突变可减弱ATP对KATP通道正常关闭的抑制作用，使其保持开放，抑制胰岛素分泌，导致TNDM；而失活突变使KATP通道持续关闭，胰岛素释放增加，导致高胰岛素性低血糖［21］。当母亲或父亲携带ABCC8和KCNJ11致病变异，在此基础上发生UPD，便可能导致下一代携带纯合致病基因，表现为TNDM［10］或CHI［6］。因此，参与糖代谢基因所在的染色体发生UPD时，导致基因功能障碍，影响胰岛β细胞功能或胰岛素作用，进而引起糖代谢异常。4.2UPD区域覆盖的印记基因导致功能性基因失衡

迄今为止已鉴定出150多个印记基因，其在代谢系统（肌肉、脂肪、下丘脑-垂体-肾上腺轴和胰岛β细胞）中广泛表达,特别是早期（胎儿和新生儿）阶段调节生长、发育、新陈代谢和行为。印记基因在胰岛β细胞的发育和成熟过程中也发挥关键作用（表1）［17］。当印记基因所在的染色体发生UPD时，导致功能性基因失衡，影响胰岛β细胞发育和胰岛素分泌，表现为糖代谢异常。在11p15.5区域，印记中心1和2分别调控H19和IGF2基因的表达以及KCNQ1和CDKN1C的表达［22］。IGF2是胎儿生长的正调控因子，过度表达可导致胚胎过度生长，并参与胰岛发育，促进胰岛细胞增殖和分化［23］；KCNQ1和CDKN1C则为生长抑制基因，其缺失可能导致生长过度［22］。在胰岛β细胞中，KCNQ1参与KATP通道的再极化，其缺失会导致胰岛素分泌失调［24］。当发生父系UPD时，IGF2过表达，KCNQ1和CDKN1C缺失，可能导致胰岛β细胞过度增殖和胰岛素分泌增加，表现为高胰岛素性低血糖。在6q24区域，印记基因ZAC1和HYMAI调控胰腺发育和胰岛素分泌［25］。ZAC1基因参与细胞周期阻滞和细胞凋亡，影响胰岛β细胞的分化与功能，并调节胰岛素分泌［25］。父系UPD时，ZAC1在胰岛β细胞中过表达，抑制β细胞增殖并降低胰岛素分泌能力，导致糖尿病。然而，HYMAI基因的功能尚不明确，仍需进一步研究。5

UPD的诊断确诊UPD对了解疾病复发风险、临床病程和预后有重要意义。存在以下情况应考虑UPD：（1）与UPD相关疾病的临床、生理或超声特征相符。（2）不遵循典型孟德尔遗传模式的疾病。（3）产前或产后检查发现14或15号染色体结构异常。（4）已知与UPD表型相关的染色体的产前三体或单体嵌合体。常用的UPD诊断技术包括微卫星标记分析、染色体微阵列技术、特异性甲基化检测、全外显子测序以及全基因组测序等。建议至少提供两个有效信息的STR位点，证明为UPD或双亲本遗传［2］。6总结与展望本文对UPD在糖代谢异常中临床表现、致病机制及诊断进行了综述。UPD是一种常见的、导致多种类型疾病的重要因素，并在胰岛β细胞的发育和胰岛素分泌过程中发挥重要作用。虽然不同分子机制导致的印记遗传病或常染色体隐性遗传病均可以表现为糖代谢异常，但越来越多的研究发现，UPD相关的糖代谢异常持续时间更长，表现更为严重。因此，识别和诊断UPD对于疾病治疗、临床病程预测及家族风险管理至关重要。