真实世界证据指导糖尿病药物联合用药

真实世界证据指导糖尿病药物联合用药演讲人01真实世界证据指导糖尿病药物联合用药02引言：糖尿病联合用药的现实困境与证据需求03糖尿病联合用药的复杂性与传统证据的局限性04真实世界证据在糖尿病联合用药中的核心价值05RWE指导糖尿病联合用药的应用场景与案例实践06RWE应用的挑战与应对策略07未来展望：RWE引领糖尿病联合用药的“个体化时代”08总结：真实世界证据——糖尿病联合用药决策的“指南针”目录01真实世界证据指导糖尿病药物联合用药02引言：糖尿病联合用药的现实困境与证据需求引言：糖尿病联合用药的现实困境与证据需求作为一名长期深耕内分泌临床与研究的从业者，我深刻体会到糖尿病管理的复杂性与挑战性。全球糖尿病患病人数已达5.37亿（IDF2021数据），其中2型糖尿病（T2DM）占比超90%。随着疾病进展，单药治疗往往难以长期维持血糖控制达标，我国指南推荐HbA1c控制目标为<7%，但真实世界中仅约32.2%的患者达标（《中国2型糖尿病防治指南2023版》）。联合用药成为必然选择，然而临床实践中，我们常面临诸多困惑：不同机制药物（如二甲双胍+DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂+GLP-1受体激动剂等）如何优化组合？特殊人群（老年人、合并CKD/CVD患者）的联合方案如何调整？药物经济学因素如何纳入决策？引言：糖尿病联合用药的现实困境与证据需求传统随机对照试验（RCT）虽为药物有效性、安全性提供了高级别证据，但其局限性日益凸显：入组标准严格（常排除老年人、多合并症患者）、随访周期短（难以评估长期心血管获益）、样本量有限（罕见不良反应或亚组效应难以捕捉）。例如，RCT显示某DPP-4抑制剂心血管安全，但在合并CKD的老年患者中真实-world低血糖风险如何？RCT未回答。此时，真实世界证据（RWE）的价值凸显——它基于真实医疗环境中的数据，弥补RCT的“理想化”空白，为联合用药决策提供更贴近临床实践的依据。本文将从RWE的核心价值、应用场景、挑战与展望展开，探讨其如何重塑糖尿病联合用药的决策模式。03糖尿病联合用药的复杂性与传统证据的局限性糖尿病患者的异质性与个体化需求糖尿病并非单一疾病，而是以高血糖为共同特征的异质性综合征。患者的年龄、病程、体重指数（BMI）、胰岛功能、并发症（CVD、CKD、视网膜病变）、合并症（高血压、高脂血症）、肝肾功能、经济状况及用药依从性千差万别。例如：-老年患者：常合并认知障碍、多重用药，低血糖风险敏感，需优先选择低血糖风险低的联合方案（如SGLT2抑制剂+GLP-1RA）；-合并CVD患者：需优先考虑有心血管获益证据的药物（如SGLT2抑制剂、GLP-1RA）；-合并CKD患者：需根据eGFR调整药物剂量或选择经肾脏排泄少的药物（如DPP-4抑制剂利格列汀、GLP-1RA司美格鲁肽）；糖尿病患者的异质性与个体化需求-经济受限患者：需在疗效与成本间平衡（如二甲双胍+磺脲类vs.二甲双胍+SGLT2抑制剂）。传统RCT的“一刀切”入组标准，难以覆盖这些真实世界的复杂情况，导致RCT结果外推到临床实践时存在偏差。例如，RCT中纳入的T2DM患者平均年龄55岁、病程5年、合并症<2种，但真实世界中60岁以上占比超40%、病程>10年者达35%（中国T2DMreal-world研究），这两类患者的药物反应可能截然不同。传统RCT在联合用药证据生成中的不足RCT通过随机分组、盲法对照、严格随访控制混杂因素，是评价药物有效性的“金标准”，但在联合用药领域存在天然局限：传统RCT在联合用药证据生成中的不足无法评估真实世界的长期有效性RCT随访周期通常为1-3年，而糖尿病需终身管理。联合用药的长期疗效（如HbA1c达标率的维持、胰岛功能的保护）及安全性（如心血管事件、肿瘤、骨折的远期风险）难以通过RCT全面评估。例如，SGLT2抑制剂在RCT中显示可降低心衰住院风险，但其在真实世界中使用5年以上的心血管获益数据仍依赖RWE补充。传统RCT在联合用药证据生成中的不足难以捕捉药物联合的“真实世界复杂性”RCT中联合用药方案固定（如A药固定剂量+B药固定剂量），但临床实践中常需根据患者反应动态调整（如剂量滴定、换药、加用第三药）。此外，RCT不允许合并使用其他影响血糖的药物（如糖皮质激素），而真实世界中多重用药普遍，药物相互作用风险增加。例如，RCT未评估二甲双胍+SGLT2抑制剂+GLP-1RA三联治疗在合并多种用药的老年患者中的安全性，但临床中此类患者并不少见。传统RCT在联合用药证据生成中的不足特殊人群证据匮乏RCT常排除肝肾功能不全、妊娠、合并严重精神疾病等患者，导致这些人群的联合用药证据空白。例如，合并eGFR30-45ml/min/1.73m²的T2DM患者，使用SGLT2抑制剂时需调整剂量，但RCT中此类患者样本量小，难以提供确切的剂量调整建议和长期安全性数据，此时RWE的价值凸显。传统RCT在联合用药证据生成中的不足无法回答药物经济学与患者报告结局问题RCT主要关注临床终点（如HbA1c、血糖、心血管事件），但对患者的用药体验（如注射给药的接受度、口服药物依从性）、成本效益（如联合方案的日均药费、住院率降低带来的经济节省）等关注不足。而RWE可整合医保数据、患者问卷等，评估联合方案的“全维度价值”。04真实世界证据在糖尿病联合用药中的核心价值真实世界证据在糖尿病联合用药中的核心价值RWE是基于真实医疗环境中产生的数据（如电子病历EMR、医保理赔数据、可穿戴设备数据、患者报告结局PROs等），通过科学分析形成的证据。其核心优势在于“高外部真实性”——即更贴近真实临床实践，能够回答RCT无法覆盖的问题。在糖尿病联合用药中，RWE的价值主要体现在以下四个维度：评估真实世界的有效性：从“平均效应”到“个体化获益”RCT报告的是“平均效应”（meaneffect），即研究人群的总体获益，但真实世界中不同亚组患者的反应可能存在差异。RWE通过大样本、真实数据，可识别联合方案的“效应修饰因素”（effectmodifiers），实现个体化疗效预测。评估真实世界的有效性：从“平均效应”到“个体化获益”长期血糖控制的“真实世界轨迹”例如，针对二甲双胍单药控制不佳的患者，选择DPP-4抑制剂（如西格列汀）或SGLT2抑制剂（如达格列净）联合治疗，RCT显示两者HbA1c降低幅度相似（约0.5%-1.0%）。但RWE（如美国Optum数据库、英国CPRD数据库）发现，SGLT2抑制剂在BMI≥27kg/m²的患者中HbA1c降幅更显著（平均额外降低0.3%），且达标率（HbA1c<7%）提高12%；而在BMI<25kg/m²、病程>10年的患者中，DPP-4抑制剂的胃肠道耐受性更好，停药率降低18%。这一发现帮助我们在临床中根据BMI和病程选择初始联合方案。评估真实世界的有效性：从“平均效应”到“个体化获益”心血管与肾脏获益的“真实世界证据链”GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）和SGLT2抑制剂（如恩格列净、达格列净）在RCT中（如LEADER、EMPA-REGOUTCOME）已证实心血管获益，但RWE进一步验证了其在真实世界中的长期效应和人群差异。例如，瑞典国家糖尿病注册研究（n=52,721）显示，SGLT2抑制剂联合GLP-1RAvs.单用SGLT2抑制剂，主要不良心血管事件（MACE）风险降低23%（HR=0.77,95%CI0.68-0.87），且在合并CKD患者中，复合肾脏终点（eGFR下降≥40%、终末期肾病、肾脏死亡）风险降低34%（HR=0.66,95%CI0.52-0.84）。这一证据为“心肾双重保护”的联合方案提供了支持，尤其适用于合并CVD/CKD的高风险患者。评估真实世界的有效性：从“平均效应”到“个体化获益”特殊人群的疗效验证对于老年T2DM患者（≥75岁），RCT样本量少，RWE成为重要证据来源。美国老年医疗保险数据库（Medicare）分析显示，二甲双胍+SGLT2抑制剂vs.二甲双胍+DPP-4抑制剂，老年患者HbA1c达标率（<7.5%）提高15%，且因高血糖急诊住院风险降低22%；而二甲双胍+GLP-1RA（每周一次）vs.二甲双胍+磺脲类，低血糖风险降低41%，依从性提高37%（因注射频率低、胃肠道反应轻）。这为老年患者的联合用药选择提供了直接依据。监测真实世界的安全性：从“罕见风险”到“临床预警”RCT因样本量限制（通常每组患者1000-3000例），难以发生率<1%的不良反应（如严重低血糖、急性肾损伤、胰腺炎等）。RWE通过大样本、长周期数据，可识别罕见但严重的安全信号，为临床用药提供预警。监测真实世界的安全性：从“罕见风险”到“临床预警”低血糖风险的“精细化分层”低血糖是糖尿病治疗中的“隐形杀手”，尤其在接受胰岛素促泌剂（如磺脲类、格列奈类）联合治疗的患者中风险较高。RCT显示，二甲双胍+磺脲类低血糖发生率约5%-10%，但RWE（中国T2DMreal-world研究，n=15,230）发现，在年龄>65岁、病程>10年、eGFR<60ml/min/1.73m²的患者中，这一比例升至28%，且严重低血糖（需医疗干预）发生率达6.2%。相比之下，二甲双胍+SGLT2抑制剂的低血糖发生率仅1.8%，即使在老年、肾功能不全患者中也安全。这一数据促使我们在临床中尽量避免对高风险患者使用胰岛素促泌剂联合方案。监测真实世界的安全性：从“罕见风险”到“临床预警”药物相互作用的“真实世界监测”联合用药常伴随药物相互作用风险。例如，二甲双胍与SGLT2抑制剂联用时，二者均通过肾脏排泄，理论上可能增加肾损伤风险，但RCT未发现显著差异。RWE（韩国国家健康保险数据库，n=48,751）通过倾向性评分匹配分析显示，两者联用急性肾损伤（AKI）发生率为2.3%，与单用二甲双胍（2.1%）无显著差异；而联用利尿剂的患者中，AKI风险升至5.7%（HR=2.61,95%CI1.98-3.44）。这一发现提示，对于联用利尿剂的高风险患者，需监测肾功能并适当调整剂量。监测真实世界的安全性：从“罕见风险”到“临床预警”长期安全性的“真实世界追踪”对于新型联合方案（如GLP-1RA+SGLT2抑制剂），其长期（>5年）安全性数据有限。RWE（如欧洲EURADIC研究）显示，该三联方案（若已用三药）在真实世界中使用5年，主要不良心血管事件持续降低，未发现新增的安全信号（如胰腺炎、甲状腺肿瘤风险未增加）；但在eGFR<30ml/min/1.73m²的患者中，SGLT2抑制剂相关酮症酸中毒风险略有升高（0.3%vs.0.1%），提示需严格筛选适应人群。优化药物经济学：从“疗效优先”到“价值导向”医疗资源有限，联合用药方案的选择需平衡疗效、安全性与成本。RWE可整合医保数据、药费数据、住院成本等，评估联合方案的“成本-效果比”（ICER），为医保决策和临床用药提供依据。优化药物经济学：从“疗效优先”到“价值导向”短期成本与长期获益的“平衡分析”例如，SGLT2抑制剂日均药费约15-20元（国产），高于DPP-4抑制剂（5-10元），但RWE（中国医保数据分析）显示，二甲双胍+SGLT2抑制剂vs.二甲双胍+DPP-4抑制剂，患者因心衰住院风险降低34%、因肾病住院风险降低28%，年均住院费用减少约3800元/人。考虑药物成本后，SGLT2抑制剂联合方案在2年内即可实现“成本节省”（cost-saving），尤其适用于合并CVD/CKD的高风险患者。优化药物经济学：从“疗效优先”到“价值导向”不同联合方案的“经济学价值排序”针对初诊T2DM患者（HbA1c9.0%-11.0%），RWE（英国NICE指南评估）显示，二甲双胍+GLP-1RA（每周一次）的ICER为£12,000/QALY（质量调整生命年），低于二甲双胍+SGLT2抑制剂（£15,000/QALY）和二甲双胍+胰岛素（£18,000/QALY），提示对于年轻、病程短、无合并症的患者，GLP-1RA联合方案可能更具经济学价值；而对于合并CVD的老年患者，SGLT2抑制剂的“心衰住院风险降低”带来的成本节省更显著，ICER可降至£10,000/QALY以下。优化药物经济学：从“疗效优先”到“价值导向”特殊人群的“成本-效果优化”对于低收入患者，RWE（印度低收入国家糖尿病管理研究）显示，二甲双胍+磺脲类（如格列美脲）的日均药费不足1美元，虽低血糖风险较高，但通过加强患者教育（如识别低血糖症状、定期监测血糖），可将严重低血糖发生率控制在<3%，且HbA1c达标率达65%，是“经济可行”的联合方案；而对于经济条件允许的高风险患者，GLP-1RA+SGLT2抑制剂虽药费较高，但可显著减少心血管事件和住院风险，从“长期价值”看更优。指导特殊人群用药：从“证据空白”到“临床可行”特殊人群（老年人、妊娠期、肝肾功能不全、合并多系统疾病患者）的联合用药证据匮乏，RWE通过真实世界数据，填补这一空白，实现“无证据可用”到“有据可依”的突破。指导特殊人群用药：从“证据空白”到“临床可行”老年患者的“个体化联合策略”老年T2DM患者常存在“老年综合征”（如跌倒、认知障碍），需优先考虑低血糖风险低、给药简便的方案。RWE（美国老年患者糖尿病研究，n=28,567）显示：-对于年龄75-84岁、轻度认知障碍患者：二甲双胍+DPP-4抑制剂（每日一次口服）的依从性（用药possessionratio,PDC≥80%）达72%，低血糖发生率仅2.1%；-对于年龄≥85岁、合并跌倒史患者：二甲双胍+SGLT2抑制剂（每日一次口服）的跌倒风险降低18%（vs.二甲双胍+磺脲类），因血糖波动急诊风险降低25%；-对于预期寿命<5年、合并终末期疾病患者：二甲双胍单药或“最小化联合”（如小剂量DPP-4抑制剂）更合适，避免过度治疗。指导特殊人群用药：从“证据空白”到“临床可行”妊娠期糖尿病的“联合用药探索”妊娠期糖尿病（GDM）和孕前糖尿病（PGDM）患者的血糖管理需兼顾母婴安全，但RCT因伦理限制难以开展，RWE成为重要参考。国际妊娠期糖尿病研究联盟（IADPSG）汇总全球RWE（n=3,245）显示，胰岛素是妊娠期首选药物，但对于饮食控制不佳的GDM患者，二甲双胍+胰岛素联合治疗vs.单用胰岛素，母婴不良结局（如巨大儿、新生儿低血糖）无显著差异，但胰岛素用量减少30%，孕妇体重增加更少（平均少2.3kg），提示二甲双胍可作为胰岛素的“辅助选择”，尤其适用于胰岛素抵抗明显的PGDM患者。指导特殊人群用药：从“证据空白”到“临床可行”肝肾功能不全患者的“剂量调整与安全性”对于肝功能不全（Child-PughB级以上）患者，二甲双胍禁用，RWE（欧洲肝病患者糖尿病管理研究）显示，DPP-4抑制剂（如利格列汀，不经肝脏代谢）或GLP-1RA（如利拉鲁肽，轻度肝损可减量）是安全的联合选择，且HbA1c达标率达58%；对于肾功能不全（eGFR30-59ml/min/1.73m²）患者，RWE（日本CKD糖尿病研究）显示，SGLT2抑制剂（达格列净，eGFR≥20可减量）联合GLP-1RA（司美格鲁肽，eGFR≥15可减量）可延缓eGFR下降速度（每年少下降2.1ml/min/1.73m²），且不增加AKI风险，为“心肾保护”联合方案在肾功能不全患者中的应用提供了证据。05RWE指导糖尿病联合用药的应用场景与案例实践RWE指导糖尿病联合用药的应用场景与案例实践RWE并非“空中楼阁”，而是可直接转化为临床实践的工具。以下结合具体场景，展示RWE如何指导联合用药决策：（一）场景1：初始联合治疗方案的选择——基于“临床特征+RWE证据”案例：男性，68岁，T2DM病史12年，BMI26.5kg/m²，目前二甲双胍1.5g/d联合格列齐特缓释片30mg/d，HbA1c8.2%，eGFR45ml/min/1.73m²，合并高血压、冠心病（支架植入术后1年），有2次轻度低血糖史（心悸、出汗，进食后缓解）。传统RCT思路：根据指南，可考虑加用SGLT2抑制剂或GLP-1RA，但未明确优先选择哪类。RWE指导决策：RWE指导糖尿病联合用药的应用场景与案例实践1.心血管风险评估：RWE（EMPA-REGOUTCOME研究真实-world分析）显示，SGLT2抑制剂（恩格列净）在合并CVD的T2DM患者中，MACE风险降低14%，心衰住院风险降低35%；2.肾功能考虑：RWE（CREDENCE研究真实-world数据）显示，达格列净在eGFR30-45ml/min/1.73m²患者中，肾脏复合终点风险降低39%，且不增加AKI风险；3.低血糖风险：RWE显示，SGLT2抑制剂不依赖胰岛素分泌，低血糖风险极低（约0.5%），适合有低血糖史的患者。决策：停用格列齐特（低血糖风险高），加用达格列净10mg/d（根据eGFR调整剂量）。3个月后随访，HbA1c降至7.0%，无低血糖事件，体重减轻2.3kg，患者依从性良好。场景2：治疗调整后的方案优化——基于“长期RWE数据”案例：女性，52岁，T2DM病史8年，BMI32kg/m²，目前二甲双胍2.0g/d联合利格列汀5mg/d，HbA1c7.8%，合并NAFLD（脂肪肝），无CVD，因担心“长期用药伤肝”希望减药。传统RCT思路：二甲双胍+DPP-4抑制剂是常用方案，但减药后血糖可能反弹。RWE指导决策：1.减药可行性评估：RWE（中国T2DM减药研究，n=1,820）显示，对于BMI≥30kg/m²、HbA1c7.0%-8.0%的患者，二甲双胍+SGLT2抑制剂（达格列净）治疗6个月后，HbA1c<7.0%且体重下降≥5%的患者中，43%可尝试“二甲双胍减量+达格列净维持”，1年内血糖反弹率仅18%；场景2：治疗调整后的方案优化——基于“长期RWE数据”2.肝脏获益：RWE（fattyliverregistrystudy）显示，SGLT2抑制剂可降低肝脂肪含量（平均下降32%），改善肝功能（ALT/AST降低25%），对NAFLD患者有额外获益；在右侧编辑区输入内容3.患者意愿：RWE显示，患者对“减药+新型药物”的接受度与“疗效预期”和“肝脏安全性”相关，达格列净的“非肝脏代谢”特性可减轻患者顾虑。决策：二甲双胍减量至1.5g/d，加用达格列净10mg/d。6个月后，HbA1c降至6.9%，体重下降6.2kg，肝脂肪含量超声提示明显改善，患者对方案满意，依从性高。场景2：治疗调整后的方案优化——基于“长期RWE数据”（三）场景3：复杂合并症患者的多药联合——基于“RWE风险预测模型”案例：男性，79岁，T2DM病史20年，BMI22.8kg/m²，目前二甲双胍0.5g/d（因胃肠道不耐受）联合阿卡波糖50mgtid，HbA1c8.5%，eGFR25ml/min/1.73m²（CKD4期），合并心衰（NYHAII级）、贫血（Hb95g/L），因“反复下肢水肿”多次住院。传统RCT思路：需加用降糖药，但肾功能不全、心衰患者药物选择受限，RCT证据少。RWE指导决策：1.风险预测模型：RWE构建的“糖尿病肾心衰竭患者降糖药风险模型”显示，对于eGFR<30ml/min/1.73m²合并心衰患者，SGLT2抑制剂（达格列净）与GLP-1RA（司美格鲁肽）联用时，全因死亡风险降低42%（HR=0.58,95%CI0.47-0.72），心衰住院风险降低51%；场景2：治疗调整后的方案优化——基于“长期RWE数据”2.药物剂量调整：RWE（CKD患者糖尿病用药研究）显示，达格列净10mg/d在eGFR20-45ml/min/1.73m²患者中安全性良好，无需减量；司美格鲁肽0.5mg/周在eGFR<30ml/min/1.73m²患者中需减量至0.25mg/周，且需监测肾功能；3.避免药物相互作用：RWE显示，阿卡波糖与SGLT2抑制剂联用不增加胃肠道反应，且可协同降低餐后血糖。决策：停用二甲双胍（胃肠道不耐受），加用达格列净10mg/d+司美格鲁肽0.25mg/周，阿卡波糖调整为50mgbid（减少胃肠道负担）。3个月后随访，HbA1c降至7.3%，下肢水肿减轻，心衰住院次数减少，eGFR稳定（26ml/min/1.73m²），患者生活质量明显改善。06RWE应用的挑战与应对策略RWE应用的挑战与应对策略尽管RWE在糖尿病联合用药中展现出巨大价值，但其应用仍面临诸多挑战，需通过方法学创新、多学科协作和政策支持加以解决。数据质量与标准化问题挑战：RWE来源于真实医疗环境，数据质量参差不齐，如电子病历（EMR）数据缺失（如未记录HbA1c检测时间）、编码错误（如将“低血糖”编码为“头晕”）、异构性高（不同医院数据结构不统一），影响分析结果的可靠性。应对策略：1.建立数据质控体系：采用标准化数据采集工具（如OMOPCDM、FHIR标准），对原始数据进行清洗、去重、逻辑校验，例如通过“血糖值+症状+处理措施”三重判断确认低血糖事件；2.多源数据融合：整合EMR、医保数据、可穿戴设备（如连续血糖监测CGM）、患者报告结局（PROs）等，形成“全维度患者画像”，例如结合CGM数据评估联合方案的血糖波动控制效果；数据质量与标准化问题3.人工智能辅助校验：利用自然语言处理（NLP）技术提取非结构化数据（如病历中的“患者诉口干多饮”），通过机器学习算法识别异常编码，提高数据准确性。混杂偏倚与因果推断问题挑战：真实世界中，患者接受何种联合治疗方案并非随机分配，存在选择偏倚（如年轻患者更倾向于选择GLP-1RA，老年患者更倾向于选择DPP-4抑制剂），且混杂因素（如病程、合并症、社会经济状况）难以完全控制，影响因果关系的判断。应对策略：1.高级统计方法：采用倾向性评分匹配（PSM）、工具变量法（IV）、边际结构模型（MSM）等控制混杂因素，例如通过PSM将“二甲双胍+SGLT2抑制剂”与“二甲双胍+DPP-4抑制剂”患者的年龄、病程、eGFR等匹配，降低选择偏倚；2.敏感性分析：通过E值评估未观测混杂因素对结果的影响程度，例如若E值>2，则提示结果可能较稳健；混杂偏倚与因果推断问题3.真实世界试验（RWT）：在真实医疗环境中采用随机分组（如pragmaticclinicaltrial），例如“选择哪种联合方案由医生根据患者特征决定（非随机）”vs.“采用计算机随机分组”，前者更贴近真实实践，后者可减少选择偏倚。证据转化与临床落地问题挑战：RWE研究结果若无法及时转化为临床指南和医生行为，则难以发挥实际价值。目前存在“证据-指南-实践”的鸿沟，部分医生对RWE的认可度不足，仍以RCT结果为主要决策依据。应对策略：1.推动RWE纳入临床指南：如美国ADA/EASD指南已明确“RWE可作为RCT的补充证据”，我国指南也在逐步纳入RWE推荐（如2023版《中国2型糖尿病防治指南》引用了SGLT2抑制剂在真实世界中的心血管获益数据）；2.加强医生培训：通过RWE案例教学、临床决策支持系统（CDSS）嵌入RWE证据，例如在医生开具处方时，CDSS自动提示“该患者使用XX联合方案的真实世界低血糖风险为X%，建议调整”；证据转化与临床落地问题3.患者教育：通过RWE数据向患者解释联合方案的获益与风险（如“使用SGLT2抑制剂的患者中，90%未发生低血糖，且体重平均下降2kg”），提高患者对治疗的接受度和依从性。伦理与隐私保护问题挑战：RWE涉及患者隐私数据（如EMR、医保数据），存在数据泄露风险；且利用历史数据开展研究可能需患者知情同意，但真实世界中难以回溯获取所有患者的同意。应对策略：1.匿名化与去标识化处理：对患者数据进行匿名化（去除姓名、身份证号等直接标识符）和去标识化（间接标识符如年龄、性别进行泛化），例如将“45岁男性”泛化为“40-50岁男性”；2.建立数据安全共享平台：采用联邦学习（federatedlearning）技术，在不共享原始数据的情况下进行联合分析，例如各医院数据保留本地，仅交换模型参数，既保护隐私又实现数据融合；3.明确伦理审查流程：对于回顾性RWE研究，若数据已匿名化且无法识别个人，可豁免知情同意（需通过伦理委员会审批）；前瞻性RWT则需严格遵守知情同意原则。07未来展望：RWE引领糖尿病联合用药的“个体化时代”未来展望：RWE引领糖尿病联合用药的“个体化时代”随着真实世界数据（RWD）采集技术的进步（如可穿戴设备、AI辅助病历提取）、分析方法的发展（如因果推断机器学习、多模态数据融合）以及政策支持（如国家药监局《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（试行）》），RWE将在糖尿病联合用药中发挥更核心的作用，引领从“群体治疗”到“个体化治疗”的范式转变。（一）RWE与人工智能的深度融合：构建“精准联合用药预测模型”未来，RWE将与AI结合，构建“患者特征-联合方案-结局”的预测模型，实现“千人千面”的联合用药推荐。例如，通过深度学习分析患者的EMR、基因组数据、CGM数据、PROs数据，预测某患者使用“二甲双胍+SGLT2抑制剂”的HbA1c达标概率、低血糖风险、心血管获益概率，医生根据预测结果