神经退行性疾病的神经炎症小胶质细胞活化机制

神经退行性疾病的神经炎症小胶质细胞活化机制演讲人01神经退行性疾病的神经炎症小胶质细胞活化机制02小胶质细胞的基础生物学特性与生理功能03神经退行性疾病中小胶质细胞活化的触发信号04小胶质细胞活化的分子机制与信号通路05活化小胶质细胞的功能异质性：从“经典活化”到“替代活化”06活化小胶质细胞与神经元的互作网络：从“保护”到“损伤”07靶向小胶质细胞活化的治疗策略目录01神经退行性疾病的神经炎症小胶质细胞活化机制神经退行性疾病的神经炎症小胶质细胞活化机制神经退行性疾病（NeurodegenerativeDiseases,NDDs）是一组以中枢神经系统（CNS）特定神经元进行性丢失为主要特征的疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer'sDisease,AD）、帕金森病（Parkinson'sDisease,PD）、肌萎缩侧索硬化症（AmyotrophicLateralSclerosis,ALS）和亨廷顿病（Huntington'sDisease,HD）等。其病理进程缓慢隐匿，最终导致严重的认知、运动或功能障碍，给患者家庭和社会带来沉重负担。近年来，大量研究证实，神经炎症（Neuroinflammation）是NDDs发生发展中的核心环节，而小胶质细胞（Microglia）作为CNS的固有免疫细胞，其异常活化是神经炎症启动和维持的关键驱动因素。神经退行性疾病的神经炎症小胶质细胞活化机制作为长期从事神经炎症与神经退行性疾病研究的工作者，我将在本文中系统阐述NDDs中小胶质细胞活化的触发信号、分子机制、功能异质性及其与神经元互作的复杂网络，并探讨基于小胶质细胞活化的治疗策略，以期为深入理解NDDs的病理机制和开发靶向therapies提供理论依据。02小胶质细胞的基础生物学特性与生理功能小胶质细胞的基础生物学特性与生理功能在深入探讨小胶质细胞活化机制之前，有必要先明确其在CNS中的基础生物学特性。小胶质细胞起源于胚胎期卵黄囊的髓系祖细胞，在胚胎发育早期通过血管迁移进入CNS，并在此定居、增殖分化为终末免疫细胞，构成CNS免疫监视的第一道防线。其形态和功能状态高度动态化，在静息状态下，小胶质细胞呈高度分枝的“分枝状”morphology，胞体较小，突起细长且不断伸缩运动，覆盖整个CNSparenchyma，形成密集的网络。这种结构使其能够实时监测微环境变化——我曾通过活体双光子显微镜观察到，在正常小鼠大脑皮层中，小胶质细胞的突起以约5-10μm/min的速度持续摆动，仿佛“哨兵”般敏锐捕捉任何异常信号。小胶质细胞的基础生物学特性与生理功能从分子标志物来看，静息态小胶质细胞高表达多种特异性标记，包括离子钙接头蛋白（Iba1）、跨膜蛋白119（TMEM119）、P2Y12受体（P2RY12）和TREM2（TriggeringReceptorExpressedonMyeloidcells2）等。这些标志物不仅是其身份识别的基础，也参与维持其静息状态和生理功能。例如，P2RY12作为ADP受体，介导小胶质细胞对ATP等核苷酸信号的趋化迁移；而TREM2则通过衔接蛋白DAP12传递抑制性信号，抑制过度活化。在生理条件下，小胶质细胞并非“被动”的免疫细胞，而是积极参与CNS稳态维持：1.免疫监视：通过表达模式识别受体（PatternRecognitionReceptors,PRRs，如Toll样受体TLRs、NOD样受体NLRs）识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），及时清除入侵病原体和细胞碎片；小胶质细胞的基础生物学特性与生理功能2.突触修剪：在神经系统发育过程中，通过补体依赖的“吞噬-修剪”机制清除冗余突触，优化神经网络连接。这种功能在成年后仍持续存在，用于微调突触可塑性；3.神经保护：分泌神经营养因子（如BDNF、NGF）、抗炎因子（如IL-10、TGF-β）和抗氧化分子，支持神经元存活，清除代谢废物（如通过类淋巴系统清除Aβ）；4.组织修复：在局部损伤时，小胶质细胞可快速迁移至损伤部位，吞噬细胞碎片，并分泌生长因子促进组织修复。这些生理功能的实现依赖于小胶质细胞与神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞及血管周细胞的动态互作，共同构成CNS微环境的“免疫-神经-内分泌”调控网络。然而，在神经退行性疾病的病理进程中，这种稳态被打破，小胶质细胞从“守护者”转变为“驱动者”，其活化成为神经炎症的核心环节。03神经退行性疾病中小胶质细胞活化的触发信号神经退行性疾病中小胶质细胞活化的触发信号小胶质细胞的活化并非随机事件，而是由多种病理信号精确调控的结果。在NDDs中，这些信号主要来源于神经元损伤释放的DAMPs、聚集的病理蛋白、异常的神经元活动以及外周免疫细胞的浸润。作为研究者，我在AD和PD的动物模型中观察到，小胶质细胞活化往往早于神经元显著丢失，提示其活化可能是疾病早期的“预警反应”，而慢性、持续的活化则导致神经炎症恶性循环。病理蛋白作为核心触发信号不同NDDs的特征性病理蛋白是小胶质细胞活化最重要的触发因素，这些蛋白可通过直接结合小胶质细胞表面的PRRs或间接释放DAMPs激活免疫反应。病理蛋白作为核心触发信号阿尔茨海默病中的Aβ和Tau蛋白AD的两大病理标志物——β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化Tau蛋白均可激活小胶质细胞。Aβ单体本身无毒性，但聚集形成寡聚体、原纤维和老年斑（SenilePlaques）后，可通过以下途径激活小胶质细胞：-直接结合PRRs：Aβ寡聚体可与小胶质细胞表面的TLR2、TLR4、CD36和TREM2结合，激活下游信号通路。例如，TLR4与Aβ结合后，通过MyD88依赖途径激活NF-κB，诱导促炎因子释放；TREM2则识别Aβ，但其在活化中的作用具有“双刃剑”效应——适度TREM2信号可促进小胶质细胞聚集于Aβ斑块周围并增强吞噬功能，而TREM2功能丧失性突变（如R47H）则导致小胶质细胞对Aβ的应答缺陷，加速AD进展。病理蛋白作为核心触发信号阿尔茨海默病中的Aβ和Tau蛋白-诱导DAMPs释放：Aβ可诱导神经元和星形胶质细胞释放HMGB1、ATP、DNA等DAMPs，这些分子通过RAGE（晚期糖基化终产物受体）、P2X7受体等进一步激活小胶质细胞，形成“病理蛋白-DAMPs-小胶质细胞”的正反馈环路。Tau蛋白方面，过度磷酸化的Tau可从神经元释放并被小胶质细胞吞噬，激活TLR4和NLRP3炎性小体，导致IL-1β和IL-18的成熟与释放。此外，Tau蛋白还可通过“种子效应”诱导小胶质细胞内Tau聚集，形成“神经元-小胶质细胞”的Tau传播，加速病理扩散。病理蛋白作为核心触发信号帕金森病中的α-突触核蛋白PD的核心病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体（LewyBodies）的形成，后者主要由α-突触核蛋白（α-Synuclein,α-Syn）聚集而成。α-Syn的活化机制包括：-纤维化激活：α-Syn纤维可通过TLR1/2、TLR2/6异源二聚体激活小胶质细胞，诱导TNF-α、IL-1β等促炎因子释放；-外泌体传递：神经元可通过外泌体释放α-Syn寡聚体，被小胶质细胞内吞后，激活NLRP3炎性小体，导致caspase-1活化及IL-1β分泌；-自噬-溶酶体途径障碍：小胶质细胞内α-Syn聚集可破坏溶酶体功能，导致未降解的α-Syn积累，进一步激活炎症反应，形成“吞噬障碍-炎症加剧-α-Syn积累”的恶性循环。病理蛋白作为核心触发信号其他NDDs中的病理蛋白在ALS中，突变型超氧化物歧化酶1（SOD1）和TDP-43可激活小胶质细胞，通过NLRP3炎性小体和TLR通路释放IL-6、CXCL1等趋化因子，招募外周巨噬细胞浸润CNS，加剧神经元损伤；在HD中，突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的N端片段可被小胶质细胞吞噬，激活TLR2和NF-κB，诱导炎症因子表达，促进纹状体神经元死亡。神经元损伤相关分子模式（DAMPs）的释放03-胞浆分子：ATP、UTP（通过P2X7、P2Y2受体）、S100蛋白（通过RAGE）；02-核分子：HMGB1、DNA、RNA等，可通过TLR9、RAGE等受体激活小胶质细胞；01除病理蛋白外，神经元损伤或死亡释放的DAMPs是小胶质细胞活化的另一重要触发因素。DAMPs是正常细胞在应激或损伤时释放的分子，包括：04-细胞外基质成分：透明质酸片段（通过TLR2/4）、纤维连接蛋白（通过α4β1整合素）。神经元损伤相关分子模式（DAMPs）的释放在NDDs中，慢性神经元损伤导致DAMPs持续释放，使小胶质细胞处于“持续激活”状态。例如，在AD小鼠模型中，Aβ诱导的神经元钙超载可触发线粒体功能障碍，释放mtDNA（线粒体DNA），mtDNA通过TLR9激活小胶质细胞，诱导IFN-β和趋化因子CXCL10的表达，招募T细胞浸润，形成“适应性免疫-固有免疫”的级联反应。外周免疫信号的参与传统观点认为，CNS具有免疫特权，但近年研究发现，在NDDs中，外周免疫信号可通过受损的血脑屏障（BBB）或主动转运进入CNS，参与小胶质细胞活化。例如：-细胞因子：外周炎症（如感染、代谢性疾病）释放的IL-1β、TNF-α可通过受损BBB进入CNS，直接激活小胶质细胞；-免疫细胞浸润：BBB破坏后，外周单核细胞、T细胞等可浸润CNS，释放IFN-γ、GM-CSF等细胞因子，促进小胶质细胞向“经典活化表型”（M1）转化；-微生物分子：肠道菌群失调产生的脂多糖（LPS）可通过肠-脑轴进入CNS，激活TLR4通路，加剧小胶质细胞活化。我在一项关于AD与肠道菌群的研究中发现，无菌（Germ-free）AD小鼠的小胶质细胞活化程度显著低于常规饲养小鼠，提示肠道菌群及其代谢产物（如LPS）是调控小胶质细胞活化的重要外周信号。神经元活动的异常调控神经元不仅是小胶质细胞活化的“受害者”，也是“调控者”。神经元通过释放“神经元-小胶质细胞”信号分子（如“find-me”信号、“eat-me”信号、“don'teat-me”信号）精细调控小胶质细胞功能。在NDDs中，神经元活动的异常可打破这种平衡：-“eat-me”信号上调：磷脂酰丝氨酸（PS）暴露在神经元表面（早期凋亡标志），通过结合小胶质细胞表面的TIM4、Bai1受体，增强对损伤神经元的吞噬；-“don'teat-me”信号下调：CD47-CD47L信号是抑制小胶质细胞吞噬的关键，在AD中，神经元CD47表达下调，导致小胶质细胞对神经元的过度吞噬；神经元活动的异常调控-神经元活动异常：在AD和PD中，神经元过度同步化放电可释放谷氨酸，激活小胶质细胞代谢型谷氨酸受体（mGluR5），促进促炎因子释放。综上，NDDs中小胶质细胞活化的触发信号具有“多源、持续、交叉”的特点，病理蛋白、DAMPs、外周免疫信号和神经元异常活动共同构成复杂的调控网络，驱动小胶质细胞从静息态向活化态转化。04小胶质细胞活化的分子机制与信号通路小胶质细胞活化的分子机制与信号通路触发信号被小胶质细胞识别后，通过胞内信号通路的级联反应，最终导致基因表达谱改变、功能活化。这一过程涉及PRRs激活、转录因子调控、表观遗传修饰和代谢重编程等多个层面，形成精密的调控网络。模式识别受体（PRRs）的激活与下游信号转导PRRs是小胶质细胞识别病原体和损伤分子的核心受体，包括TLRs、NLRs、RIG-I样受体（RLRs）、C型凝集素受体（CLRs）等。在NDDs中，TLRs和NLRs的作用尤为突出。模式识别受体（PRRs）的激活与下游信号转导Toll样受体（TLRs）通路TLRs是跨膜受体，通过胞内TIR结构域招募衔接蛋白MyD88或TRIF，激活下游MAPK、NF-κB等通路。在NDDs中，TLR2、TLR4、TLR7/9被证实参与小胶质细胞活化：-TLR4：作为Aβ和α-Syn的主要受体，其激活后通过MyD88依赖途径，依次激活IRAK1、TRAF6，最终激活IKK复合体，使IκBα磷酸化降解，释放NF-κB入核，启动TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子转录；同时，TLR4也可激活MAPK通路（p38、JNK、ERK），增强炎症因子表达。-TLR2：识别Aβ、HMGB1和神经元膜磷脂，通过TLR1/2或TLR2/6异源二聚体激活MyD88通路，诱导NF-κB和AP-1活化，促进炎症反应。我在TLR4基因敲除（TLR4-KO）AD小鼠模型中发现，小胶质细胞活化程度显著降低，Aβ斑块负荷减少，认知功能改善，证实TLR4在AD神经炎症中的关键作用。模式识别受体（PRRs）的激活与下游信号转导NOD样受体（NLRs）与炎性小体NLRs是胞浆PRRs，其中NLRP3炎性小体是连接“信号1”（如TLR4激活诱导pro-IL-1β表达）和“信号2”（如K+外流、溶酶体破裂）的关键分子。在NDDs中，Aβ、α-Syn、mtDNA等均可激活NLRP3炎性小体：-信号1：TLRs或细胞因子（如IFN-γ）通过NF-κB诱导pro-caspase-1和pro-IL-1β表达；-信号2：病理蛋白被小胶质细胞吞噬后，溶酶体膜破裂释放组织蛋白酶B，或线粒体功能障碍产生ROS，导致NLRP3、ASC（凋亡相关斑点样蛋白）和pro-caspase-1组装成炎性小体；-效应：caspase-1活化后切割pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟形式，并诱导GasderminD（GSDMD）形成孔道，导致焦亡（Pyroptosis）和炎症因子释放。模式识别受体（PRRs）的激活与下游信号转导NOD样受体（NLRs）与炎性小体在PD模型中，α-Syn诱导的NLRP3激活被证实是黑质多巴胺能神经元丢失的重要原因，而NLRP3抑制剂（如MCC950）可显著改善小鼠运动功能。转录因子调控与基因表达重编程小胶质细胞活化的最终表现为基因表达谱的改变，这一过程由多个转录因子协同调控，其中NF-κB、AP-1、STATs和IRFs发挥核心作用。转录因子调控与基因表达重编程NF-κB通路NF-κB是促炎反应的“中枢转录因子”，静息状态下与IκBα结合于胞浆，激活后IκBα磷酸化降解，NF-κB二聚体（如p65/p50）入核，结合到炎症因子启动子区的κB位点，启动转录。在NDDs中，NF-κB持续激活导致促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）和趋化因子（CXCL1、CCL2）的持续释放，招募外周免疫细胞浸润，加剧炎症反应。转录因子调控与基因表达重编程STATs通路STATs是细胞因子信号转导的关键分子，其中STAT1和STAT4驱动“经典活化”（M1），STAT6和STAT3驱动“替代活化”（M2）。在NDDs中，IFN-γ（主要由T细胞、NK细胞分泌）通过JAK1/JAK2激活STAT1，诱导iNOS表达，产生NO介导神经元损伤；而IL-4/IL-13通过JAK1/TYK2激活STAT6，诱导Arg1、Fizz1等抗炎基因表达，促进组织修复。转录因子调控与基因表达重编程表观遗传修饰表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）通过改变染色质可及性，动态调控小胶质细胞活化相关基因的表达：-组蛋白乙酰化：组蛋白乙酰转移酶（HATs，如CBP/p300）催化组蛋白H3K27ac乙酰化，开放染色质，促进炎症因子转录；组蛋白去乙酰化酶（HDACs，如HDAC2、HDAC3）则抑制乙酰化，抑制炎症反应。在AD小鼠模型中，HDAC2表达上调导致突触相关基因（如PSD-95、Synapsin-1）沉默，而HDAC2抑制剂可改善认知功能。-非编码RNA：microRNAs（miRNAs）和长链非编码RNAs（lncRNAs）通过靶向mRNA降解或转录因子调控参与小胶质细胞活化。例如，miR-155靶向SOCS1（STAT抑制因子），增强STAT1信号，促进促炎因子表达；而lncRNA-Snhg3通过海绵吸附miR-124-3p，上调TLR4表达，激活炎症反应。代谢重编程：从氧化磷酸化到糖酵解小胶质细胞活化伴随显著的代谢重编程，从静息态的氧化磷酸化（OXPHOS）为主转向活化态的糖酵解为主，这一过程称为“Warburg效应”，为活化提供快速能量和生物合成前体。1.糖酵解增强：活化的小胶质细胞上调葡萄糖转运体（GLUT1）和关键糖酵解酶（HK2、PKM2），促进葡萄糖转化为乳酸。乳酸不仅为细胞供能，还可作为信号分子通过乳酸化修饰组蛋白（如H3K18la），调控炎症基因表达。代谢重编程：从氧化磷酸化到糖酵解2.线粒体功能障碍：慢性活化导致线粒体ROS（mtROS）过度产生，mtROS作为第二信使激活NLRP3炎性小体和NF-κB通路，形成“ROS-炎症-线粒体损伤”的正反馈环路。在AD模型中，Aβ诱导的线粒体体分裂（通过Drp1激活）导致功能碎片化，加剧mtROS释放。3.氨基酸代谢改变：谷氨酰胺代谢和精氨酸代谢在活化中发挥重要作用：谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为α-酮戊二酸，进入TCA循环供能；精氨酸通过iNOS生成NO（促炎）或通过ARG1生成鸟氨酸（抗炎/修复）。这种代谢重编程不仅是能量供应的改变，更是小胶质细胞功能状态的“代谢开关”，通过调控代谢酶和代谢物，影响炎症因子的产生和表型转化。05活化小胶质细胞的功能异质性：从“经典活化”到“替代活化”活化小胶质细胞的功能异质性：从“经典活化”到“替代活化”传统观点将小胶质细胞活化分为“经典活化（M1）”和“替代活化（M2）”两极，但近年研究发现，其表型和功能具有高度异质性，是连续动态变化的谱系，而非简单的二元对立。这种异质性取决于微环境信号、疾病阶段和脑区差异，决定了小胶质细胞在NDDs中的“双刃剑”作用。小胶质细胞的活化谱系根据表面标志物、分泌因子和功能，活化小胶质细胞可分为多个亚型：小胶质细胞的活化谱系经典活化型（M1-like）-功能：促炎、抗原呈递、直接神经元毒性。4在NDDs早期，M1型小胶质细胞试图清除病理蛋白（如Aβ），但慢性活化导致持续炎症反应，加剧神经元损伤。5-诱导信号：IFN-γ、TLR配体（如LPS）、TNF-α；1-表面标志物：CD86、CD32、MHC-II、iNOS；2-分泌因子：TNF-α、IL-1β、IL-6、CXCL10、NO；3小胶质细胞的活化谱系替代活化型（M2-like）-诱导信号：IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β；01-分泌因子：IL-10、TGF-β、IGF-1、TSG-6；03M2型小胶质细胞在疾病后期可能参与修复，但其在NDDs中的保护作用有限，常因微环境抑制（如慢性炎症）而功能不足。05-表面标志物：CD206、CD163、Arg1、Fizz1、Ym1；02-功能：抗炎、组织修复、促进血管生成、增强吞噬清除。043.疾病相关小胶质细胞（Disease-AssociatedMicrogli06小胶质细胞的活化谱系替代活化型（M2-like）a,DAM）在AD和PD模型中发现的小胶质细胞亚型，具有独特的基因表达谱（如Apoe、Trem2、Lpl、Cst7），主要聚集于病理蛋白（如Aβ斑块）周围。-诱导信号：TREM2、APOE、IL-1β；-功能：限制病理蛋白扩散、促进Aβ清除、抑制炎症扩散；-动态变化：早期DAM（表达Trem2、Tyrobp）具有保护作用，晚期DAM（表达Apoe、Lpl）可能功能耗竭。4.神经毒性型（NeurotoxicMicroglia,NTM）在ALS和HD中发现的高炎症亚型，表达高水平的iNOS、TNF-α和ROS，直接导致神经元死亡。功能异质性的调控因素-神经元信号：神经元释放的CX3CL1（通过CX3CR1）抑制小胶质细胞活化，而“find-me”信号（如ATP）促进活化。05-转录因子网络：PU.1（基础调控）、IRF5（M1）、IRF4（M2）、PPARγ（M2）形成“转录因子开关”，调控表型转化；03小胶质细胞表型转化的调控网络复杂，涉及细胞因子、转录因子、表观遗传和代谢等多层面：01-代谢调控：糖酵解促进M1，OXPHOS和脂肪酸氧化促进M2；04-细胞因子平衡：IFN-γ/IL-4比值决定M1/M2极化，IFN-γ升高偏向M1，IL-4升高偏向M2；02功能异质性的时空动态性0504020301在NDDs进程中，小胶质细胞表型具有显著的时空动态性：-早期阶段：以DAM和M1为主，DAM聚集于病理蛋白周围，试图清除Aβ或α-Syn；M1释放少量促炎因子，限制病理扩散；-中期阶段：M1持续活化，DAM向M2转化，但转化不足，导致慢性炎症和神经元损伤；-晚期阶段：小胶质细胞功能耗竭，M2抗炎作用减弱，神经元大量丢失，组织修复失败。这种动态性提示，靶向小胶质细胞活化需要“时空特异性”，而非简单抑制或激活。06活化小胶质细胞与神经元的互作网络：从“保护”到“损伤”活化小胶质细胞与神经元的互作网络：从“保护”到“损伤”小胶质细胞与神经元互作是CNS稳态的核心，在NDDs中，这种互作从“保护性对话”转变为“破坏性网络”，形成“神经元损伤-小胶质细胞活化-神经元进一步损伤”的恶性循环。保护性互作：早期清除与神经支持231454.代谢废物清除：通过类淋巴系统（glymphaticsystem）清除Aβ、Tau等代谢废物。3.突触修剪优化：通过补体C1q-C3-C3aR途径修剪冗余突触，避免兴奋性毒性；1.病理蛋白清除：DAM通过TREM2和APOE增强对Aβ的吞噬和降解；2.神经营养因子释放：分泌BDNF、NGF、GDNF，支持神经元存活和突触功能；在疾病早期，小胶质细胞可通过以下方式保护神经元：损伤性互作：慢性炎症与神经元死亡随着疾病进展，活化小胶质细胞通过多种途径损伤神经元：1.直接毒性：-ROS/RNS：iNOS产生的NO和NADPH氧化酶产生的ROS导致脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤；-兴奋性毒性：小胶质细胞释放谷氨酸，过度激活神经元NMDA受体，导致钙超载和细胞死亡；-补体介导的突触丢失：C1q和C3沉积于突触，小胶质细胞通过CR3受体吞噬突触，导致突触丢失和认知障碍。损伤性互作：慢性炎症与神经元死亡2.间接毒性：-促炎因子：TNF-α通过TNFR1激活神经元凋亡通路；IL-1β抑制长时程增强（LTP），损害突触可塑性；-趋化因子招募：CCL2、CXCL10招募外周T细胞、巨噬细胞浸润，加剧炎症反应；-病理蛋白传播：小胶质细胞通过“细胞外囊泡传递”或“直接吞噬-释放”传播Aβ、Tau、α-Syn等病理蛋白，加速疾病扩散。互作网络的恶性循环在NDDs中，小胶质细胞与神经元的互作形成多重恶性循环：-Aβ-小胶质细胞循环：Aβ激活小胶质细胞→释放IL-1β、TNF-α→促进Aβ产生和Tau磷酸化→更多Aβ激活小胶质细胞；-α-Syn-小胶质细胞循环：α-Syn激活小胶质细胞→释放ROS和炎症因子→促进α-Syn聚集和神经元死亡→更多α-Syn释放激活小胶质细胞；-神经元-小胶质细胞“对话”中断：神经元释放的CX3CL1减少，导致CX3CR1信号减弱，小胶质细胞过度活化；CD47“don'teat-me”信号下调，导致小胶质细胞过度吞噬神经元。这些恶性循环是NDDs病程进展的核心机制，打破循环是治疗的关键。07靶向小胶质细胞活化的治疗策略靶向小胶质细胞活化的治疗策略基于对小胶质细胞活化机制的深入理解，靶向小胶质细胞已成为NDDs治疗的重要方向。然而，小胶质细胞功能的复杂性（“双刃剑”效应）和疾病异质性（不同NDDs、不同阶段）给治疗带来挑