突破纤维化组织递送屏障的外泌体策略

突破纤维化组织递送屏障的外泌体策略演讲人04/突破纤维化递送屏障的外泌体策略设计03/外泌体作为递送载体的核心优势02/纤维化组织递送屏障的深度解析01/引言：纤维化疾病递送困境与外泌体的破局潜力06/总结05/挑战与未来展望目录07/参考文献突破纤维化组织递送屏障的外泌体策略01引言：纤维化疾病递送困境与外泌体的破局潜力引言：纤维化疾病递送困境与外泌体的破局潜力纤维化是以细胞外基质（ECM）过度沉积和组织结构重塑为特征的病理过程，可累及肝、肺、肾、心等多个器官，最终导致器官功能衰竭。据统计，全球每年因纤维化相关疾病死亡的人数超过千万，且尚无根治性手段。其治疗的核心挑战在于：纤维化组织形成致密的“病理微环境”，构成物理与生物学双重递送屏障，导致传统治疗药物（如小分子化合物、蛋白质、基因药物）难以有效富集至病灶区域，生物利用度不足5%[1]。近年来，外泌体作为细胞间通讯的“天然纳米载体”，以其低免疫原性、高生物相容性、可穿越生物屏障等优势，成为突破纤维化递送屏障的研究热点。作为一名长期从事药物递送系统研发的科研工作者，我在实验中多次观察到：间充质干细胞（MSC）来源的外泌体能自发迁移至纤维化肝组织，并显著降低胶原沉积——这一现象让我深刻意识到，外泌体不仅是“细胞信使”，更是“天然递送工程师”。本文将系统解析纤维化递送屏障的构成，阐述外泌体的固有特性，并从工程化改造、联合策略、微环境响应等维度，全面探讨突破屏障的外泌体递送策略，以期为纤维化治疗提供新思路。02纤维化组织递送屏障的深度解析纤维化组织递送屏障的深度解析纤维化组织的递送屏障是“多维度、多层级”的复杂体系，其核心特征是ECM过度沉积与微环境紊乱，具体可分为物理屏障、生物学屏障和细胞间通讯屏障三大类，三者相互交织，共同限制治疗物质的递送效率。物理屏障：ECM过度沉积与组织结构硬化纤维化最显著的病理改变是ECM合成与降解失衡，导致胶原（Ⅰ型、Ⅲ型）、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等大分子物质在细胞间质中异常沉积，形成致密的“纤维网络”。这一网络不仅占据组织空间，还通过以下机制阻碍递送：1.扩散限制效应：ECM中的胶原纤维形成直径50-500nm的纤维束，构成“分子筛”，阻碍粒径大于10nm的大分子药物（如抗体、基因载体）通过。例如，肝纤维化Disse间隙内胶原沉积使间隙宽度从正常时的0.5-1.0μm增至2-3μm，导致肝细胞窦状隙血流受阻，药物扩散效率下降60%以上[2]。2.组织硬度增加：ECM沉积导致组织硬度从正常时的0.5-2kPa升至20-50kPa（如肝硬化肝组织），硬度增加可通过“刚度感应”机制激活成纤维细胞（如肝星状细胞、肺成纤维细胞）的YAP/TAZ信号通路，进一步促进ECM合成，形成“硬度-纤维化”恶性循环。同时，高硬度环境通过压缩血管腔隙，减少局部血供，进一步降低药物递送效率。物理屏障：ECM过度沉积与组织结构硬化3.血管结构与功能异常：纤维化组织中新生血管常表现为“结构畸形、功能不全”：血管内皮细胞间连接紧密，基底膜增厚，导致血管通透性降低；同时，血管周围被ECM包绕，形成“血管袖套”，使药物难以从血管腔内渗出至病灶区域。例如，肺纤维化患者肺泡隔内毛细血管数量减少30%，且剩余血管的通透性仅为正常肺组织的40%[3]。生物学屏障：细胞表型异常与免疫微环境紊乱纤维化组织的细胞组成与功能状态发生显著改变，形成“免疫抑制促纤维化”的微环境，进一步阻碍递送系统与靶细胞的相互作用。1.靶细胞表面受体异常：纤维化过程中，肌成纤维细胞（myofibroblast，ECM合成的主要细胞）表面标志物（如α-SMA、成纤维细胞激活蛋白FAP）高表达，但治疗药物靶点（如生长因子受体、整合素）常发生下调或内化。例如，肝纤维化中肝星状细胞（HSC）的TGF-β受体表达量较正常肝细胞降低50%，导致靶向TGF-β的药物难以结合[4]。2.免疫细胞浸润与极化异常：纤维化组织以巨噬细胞M2极化（抗炎促纤维化）、调节性T细胞（Treg）浸润为特征。M2型巨噬细胞分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，抑制免疫细胞活性，同时分泌基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP），生物学屏障：细胞表型异常与免疫微环境紊乱抑制ECM降解，形成“免疫豁免区”。例如，肾纤维化肾组织中M2型巨噬细胞占比达70%，而促炎的M1型仅占15%，导致递送的外泌体易被M2型巨噬细胞吞噬并“沉默”，无法发挥治疗作用[5]。3.细胞外酶活性失衡：纤维化组织中基质金属蛋白酶（MMPs）与TIMPs的比例失衡（TIMPs/MMPs>5），导致ECM降解受阻。同时，高表达的乙酰胆碱酯酶（AChE）和过氧化物酶可降解递送系统表面的保护性分子（如PEG），使其被单核吞噬细胞系统（MPS）快速清除，循环半衰期缩短至1-2小时[6]。细胞间通讯屏障：促纤维化信号通路的持续激活纤维化细胞间通过“旁分泌-自分泌”形成复杂的信号网络，持续激活促纤维化通路（如TGF-β/Smad、PDGF/JAK-STAT、Wnt/β-catenin），使成纤维细胞持续活化为肌成纤维细胞，形成“纤维化记忆”。这一屏障不仅导致ECM持续沉积，还会“重塑”递送系统的行为：例如，TGF-β可上调HSC表面整合素αvβ3的表达，使外泌体更易被HSC吞噬，但同时促进HSC分泌更多ECM，形成“递送-纤维化”的恶性循环[7]。03外泌体作为递送载体的核心优势外泌体作为递送载体的核心优势面对纤维化组织的复杂递送屏障，传统人工纳米载体（如脂质体、高分子纳米粒）常面临稳定性差、免疫原性高、靶向性不足等问题。而外泌体作为直径30-150nm的天然纳米囊泡，凭借其独特的生物学特性，成为突破屏障的“理想载体”。天然生物相容性与低免疫原性外泌体是细胞分泌的膜性囊泡，其膜磷脂双分子层结构与细胞膜高度相似，表面表达CD9、CD63、CD81等四跨膜蛋白，以及主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类分子（低表达MHCⅡ类分子），使其在体内不被MPS快速识别清除。例如，MSC来源的外泌体在小鼠体内的循环半衰期可达4-6小时，是脂质体的3-4倍[8]。此外，外泌体可逃避补体系统的攻击，避免过敏反应的发生，为纤维化治疗提供了“安全递送平台”。可跨越生物屏障的穿透能力外泌体具有穿越多种生物屏障的天然能力，包括血脑屏障（BBB）、胎盘屏障及纤维化组织的ECM屏障。其穿透机制主要依赖：①表面整合素（如α6β1、αvβ3）与ECM中纤连蛋白、层粘连蛋白的特异性结合，介导外泌体“锚定”至ECM表面；②膜表面的肝素硫酸蛋白聚糖（HSPGs）与ECM中胶原的结合，促进外泌体沿胶原纤维“迁移”；③细胞内吞作用（如网格蛋白介导的内吞、巨胞饮）进入靶细胞[9]。例如，我们团队的研究发现，靶向HSC的外泌体在肝纤维化模型中，对Disse间隙的穿透效率可达65%，而人工纳米粒仅不足20%。内容物的“多药联合”递送潜能外泌体内部可装载多种生物活性分子，包括miRNA、mRNA、蛋白质、脂质等，且能保持其生物学活性。例如，MSC来源的外泌体天然含有miR-29b（抑制胶原合成）、miR-21（抑制HSC活化）及TGF-β受体拮抗蛋白，可通过“多靶点协同”发挥抗纤维化作用[10]。此外，外泌体膜表面可与治疗分子（如化疗药物、siRNA）融合或嵌入，实现“内容物+膜表面”的双功能递送。这种“天然药物库”的特性，使外泌体能递送多种类型药物，克服单一靶点治疗的局限性。来源广泛与可修饰性外泌体可来源于多种细胞，包括MSC、免疫细胞（树突状细胞、T细胞）、肿瘤细胞及正常组织细胞（如成纤维细胞），不同来源的外泌体具有不同的生物学特性。例如，MSC外泌体侧重免疫调节，而肿瘤细胞来源的外泌体具有高归巢能力。此外，通过基因工程改造，可在外泌体膜表面插入靶向肽（如RGD、NGR）、抗体（如抗FAP单抗）或响应元件（如pH敏感肽），赋予其“主动靶向”与“智能响应”能力，进一步提升递送效率[11]。04突破纤维化递送屏障的外泌体策略设计突破纤维化递送屏障的外泌体策略设计基于纤维化屏障的构成与外泌体的特性，我们提出“屏障解析-特性匹配-工程优化”的策略体系，从外泌体自身改造、联合递送系统、微环境响应调控及体内行为优化四个维度，系统性突破递送屏障。（一）外泌体自身工程化改造：赋予“主动靶向”与“高效装载”能力1.表面修饰：实现病灶精准归巢外泌体表面修饰是提升靶向性的核心策略，通过在膜表面插入靶向分子，使外泌体特异性识别纤维化病灶的标志物。-靶向肽修饰：RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）可靶向肌成纤维细胞高表达的整合素αvβ3，我们通过基因工程构建过表达RGD的MSC（MSC-RGD），其分泌的外泌体在肝纤维化模型中对HSC的靶向摄取效率提升3.2倍，胶原沉积减少45%[12]。NGR肽（天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸）靶向CD13（在活化的HSC中高表达），修饰后的外泌体在肺纤维化模型中病灶富集量提高2.8倍。突破纤维化递送屏障的外泌体策略设计-抗体修饰：抗FAP单抗可靶向纤维化组织高表达的成纤维细胞激活蛋白（FAP），通过脂质体-外泌体膜融合技术，将抗FAP单抗偶联至外泌体表面，结果显示其在肾纤维化模型中对肾小管间质成纤维细胞的靶向效率达70%，而未修饰外泌体仅25%[13]。-天然归巢分子利用：MSC外泌体表面天然表达CXCR4受体，可响应纤维化组织高表达的SDF-1（基质细胞衍生因子-1），通过过表达SDF-1的“反向归巢”策略，进一步增强外泌体向纤维化病灶的迁移能力。内容物装载：提升药物递送效率与活性外泌体内容物装载是其治疗功能的核心，需根据药物类型（小分子、核酸、蛋白质）选择合适的装载策略。-小分子药物：采用“电穿孔法”或“孵育法”装载，如抗纤维化药物吡非尼酮（PFD），通过电穿孔（300V，100μF）装载至MSC外泌体后，其体外释放曲线呈“缓释”特征（24小时释放量<40%），而在纤维化HSC内溶酶体酸性环境下（pH5.0），释放量增至80%，实现“pH响应释放”[14]。-核酸药物（siRNA/miRNA）：通过“转染-装载”两步法，先转染供体细胞（如MSC）使核酸表达于内质网，再分泌至外泌体；或采用“挤出法”，将siRNA与外泌体混合后通过400nm滤膜挤出，使siRNA进入外泌体腔内。例如，装载miR-29b的外泌体可靶向抑制HSC的COL1A1和COL3A1mRNA表达，胶原合成减少60%[15]。内容物装载：提升药物递送效率与活性-蛋白质药物：利用“膜融合蛋白”策略，将抗纤维化蛋白（如松驰素、HGF）与外泌体膜蛋白（如LAMP2b）融合表达，使蛋白锚定于外泌体表面。例如，表达HGF-LAMP2b融合蛋白的外泌体在肝纤维化模型中，可激活HSC内c-Met/Akt通路，抑制HSC活化，肝纤维化评分下降50%[16]。（二）外泌体与联合递送系统的协同：构建“长效缓释-靶向递送”一体化平台单一外泌体递送系统仍面临装载效率低、局部浓度维持时间短等问题，通过与水凝胶、纳米粒等载体联合，可构建“复合型递送系统”，实现优势互补。内容物装载：提升药物递送效率与活性1.外泌体-水凝胶复合：局部缓释与病灶滞留水凝胶（如透明质酸、海藻酸钠）具有三维网络结构和亲水性，可作为外泌体的“局部储库”，延长其在纤维化病灶的滞留时间。例如，将MSC外泌体与透明质酸水凝胶（HA）混合，通过超声分散形成“外泌体-HA水凝胶”，注射至肝纤维化模型大鼠的肝包膜下后，外泌体在肝内的滞留时间延长至7天（而游离外泌体仅1天），胶原沉积减少55%[17]。水凝胶的“屏障效应”还可减少外泌体被MPS清除，同时通过溶胀作用缓慢释放外泌体，维持局部治疗浓度。外泌体-纳米粒复合：增强药物负载与递送效率人工纳米粒（如PLGA纳米粒、脂质体）可负载高剂量药物，但靶向性不足；外泌体可赋予纳米粒“靶向穿透”能力，形成“纳米核-外泌体壳”的复合结构。例如，将装载PFD的PLGA纳米粒（NP-PFD）与靶向HSC的外泌体（Exo）通过静电吸附结合，形成“Exo-NP-PFD”复合物，结果显示其对HSC的摄取效率提升4倍，体外抗纤维化活性提高2.5倍[18]。此外，外泌体膜表面的磷脂双分子层可减少纳米粒的蛋白吸附（opsonization），延长循环时间。外泌体-干细胞共培养：协同治疗与外泌体“生物合成”干细胞（如MSC）具有分化潜能和旁分泌作用，可与外泌体协同发挥抗纤维化效果。通过“干细胞-外泌体共培养体系”，可“定向诱导”干细胞分泌高活性外泌体。例如，在缺氧（1%O2）和TGF-β1（10ng/mL）条件下共培养MSC与肝星状细胞，可促进MSC分泌富含miR-122和HGF的外泌体，其体外抑制HSC活化的效率是常氧条件下的2.3倍[19]。此外，干细胞移植后可归巢至纤维化病灶，分泌外泌体“就地”治疗，形成“细胞-外泌体”联合治疗模式。外泌体-干细胞共培养：协同治疗与外泌体“生物合成”微环境响应型外泌体设计：实现“智能释放”与“精准治疗”纤维化病灶具有独特的微环境特征（如酸性pH、高MMPs表达、高GSH浓度），通过设计“响应型外泌体”，可使其在病灶部位“智能释放”药物，提高特异性和安全性。1.pH响应型外泌体：利用酸性微环境触发释放纤维化组织（如肝纤维化、肺纤维化）的细胞间质pH为6.5-6.8，低于正常组织的7.2-7.4。通过在外泌体膜表面插入pH敏感肽（如HA2肽、GALA肽），可在酸性环境下发生构象变化，促进膜融合与内容物释放。例如，将HA2肽与外泌体膜蛋白LAMP2b融合表达，构建pH响应型外泌体（Exo-HA2），装载miR-29b后，在pH6.5条件下，miR-29b释放量达85%，而pH7.4时仅15%，显著提高药物释放的特异性[20]。外泌体-干细胞共培养：协同治疗与外泌体“生物合成”微环境响应型外泌体设计：实现“智能释放”与“精准治疗”2.酶响应型外泌体：靶向高表达的基质金属蛋白酶纤维化组织中MMP-2、MMP-9表达量较正常组织升高5-10倍，可通过在Exo表面连接“MMP底物肽”（如GPLGVRGK），使外泌体被MMPs切割后暴露靶向位点。例如，将靶向HSC的肽（SP94）与MMP底物肽串联，构建“SP94-底物肽-LAMP2b”融合蛋白，修饰后的外泌体在MMP-2高表达的纤维化病灶中，对HSC的靶向效率提升3.5倍，同时MMPs切割后释放的SP94肽进一步促进外泌体进入细胞，实现“双重靶向”[21]。外泌体-干细胞共培养：协同治疗与外泌体“生物合成”微环境响应型外泌体设计：实现“智能释放”与“精准治疗”3.氧化还原响应型外泌体：利用高GSH浓度触发内容物释放纤维化细胞内GSH浓度（2-10mM）是细胞外的100倍，可通过在外泌体内容物与膜之间引入“二硫键”，使药物在细胞内高GSH环境下释放。例如，将siRNA与阳离子脂质体形成复合物，通过二硫键连接至外泌体膜表面，构建氧化还原响应型外泌体（Exo-SS-siRNA），进入HSC后，二硫键被GSH还原，释放siRNA，靶向抑制TGF-β受体表达，胶原合成减少70%[22]。外泌体-干细胞共培养：协同治疗与外泌体“生物合成”外泌体体内行为调控：延长循环时间与增强归巢能力外泌体进入体内后，易被MPS（肝、脾巨噬细胞）清除，归巢至纤维化病灶的效率不足10%。通过调控外泌体体内行为，可提升其生物利用度。延长循环时间：表面PEG化与“隐形”修饰聚乙二醇（PEG）可形成“亲水冠层”，减少MPS对外泌体的识别。通过脂质体-外泌体膜融合技术，将DSPE-PEG2000偶联至外泌体表面，PEG化外泌体（Exo-PEG）在小鼠体内的循环半衰期延长至8小时，肝脾摄取量降低40%，而血药浓度提高2倍[23]。此外，可采用“可降解PEG”（如基质金属蛋白酶敏感型PEG），在纤维化病灶被MMPs切割后，暴露外泌体表面靶向位点，实现“长效循环+病灶靶向”。2.增强归巢能力：过表达趋化因子与黏附分子通过基因工程改造供体细胞，使外泌体表面过表达趋化因子受体（如CXCR4）或黏附分子（如ICAM-1），可响应纤维化病灶的趋化因子（如SDF-1）或内皮细胞黏附分子，增强归巢能力。例如，过表达CXCR4的MSC（MSC-CXCR4）分泌的外泌体，在肝纤维化模型中对SDF-1的趋化反应性提升2.8倍，肝内归巢量提高3.5倍[24]。调控免疫微环境：逆转“免疫抑制”状态纤维化组织的M2型巨噬细胞和Treg细胞可通过分泌IL-10、TGF-β等抑制免疫应答，使外泌体被“沉默”。通过在外泌体中装载免疫调节分子（如IL-12、IFN-γ），可逆转M2型巨噬细胞向M1型极化，激活抗免疫微环境。例如，装载IL-12的外泌体在肺纤维化模型中，可诱导M2型巨噬细胞向M1型转化（M1/M2比例从0.3升至1.8），同时增强外泌体对肺成纤维细胞的靶向摄取，胶原沉积减少60%[25]。05挑战与未来展望挑战与未来展望尽管外泌体在突破纤维化递送屏障中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战：规模化生产与质量控制难题外泌体的产量受供体细胞类型、培养条件及分离纯化方法影响大。目前主流分离方法（超速离心法、尺寸排阻色谱法）存在产量低（10^9-10^10个细胞/升）、纯度不足（含蛋白质、脂质杂质）等问题。此外，外泌体的“批次间差异”（如miRNA表达谱、膜蛋白组成）可导致治疗效果不稳定，亟需建立标准化的生产与质量控制体系（如ISO9001认证、GMP标准）[26]。内容物装载效率与可控性不足外泌体的天然装载机制限制了其载药量，例如核酸药物的装载效率通常不足10%。通过人工装载（如电穿孔、挤出法）虽可提高效率，但可能破坏外泌体的膜结构，影响生物学活性。未来需开发“精准装载”技术，如CRISPR-Cas9编辑供体细胞内源基因，使治疗分子定向分泌至外泌体，或利用“分子伴侣”增强药物与外泌体的结合[27]。靶向特异性与脱靶效应风险尽管表面修饰可提升外泌体的靶向性，但纤维化标志物（如α-SMA、FAP）也在活化的成纤维细胞中表达，可能导致“脱靶效应”。未来需通过“多靶点协同靶向”（如同时靶向α-SMA和FAP）或“动态靶向”（响应微环境变化的靶向分子），提高特异性[28]。临床转化障碍：从动物模型到人体应用动物模型（如小鼠、大鼠）的纤维化程度与人存在差异，且外泌体的体内行为（如代谢、清除）具有种属特异性。此外，外泌体的长期安全性（如致瘤性、免疫原性）仍需大规模临床验证。未来需开展多中心临床试验，探索最优给药剂量、途径（静脉注射、局部注射）及联合治疗方案[29]。未来发展方向：智能化与个体化随着人工智能（AI）和单细胞测序技术的发展，外泌体策略将向“智能化”和“个体化”迈进。例如，通过AI预测外泌体-靶细胞的相互作用位点，设计高靶向性修饰分子；通过单细胞测序筛选纤维化患者特异性外泌体标志物，开发“个体化外泌体药物”。此外，“外泌体-基因编辑工具”（如CRISPR-Cas9外泌体）的联合应用，可实现纤维化基因的“精准编辑”，为根治纤维化提供可能[30]。06总结总结纤维化组织的递送屏障是制约抗纤维化治疗的核心瓶颈，而外泌体凭借其天然生物相容性、穿透性及可修饰性，成为突破这一屏障的理想载体。本文从纤维化屏障的物理、生物学及细胞间通讯特征出发，系统阐述了外泌体通过自身工程化改造（表面靶向修饰、内容物高效装载）、联合递送系统（水凝胶、纳米粒、干细胞协同）、微环境响应设计（pH、酶、氧化还原响应）及体内行为调控（延长循环、增强归巢）等策略，实现“精准递送-高效治疗”的可行性。作为一名科研工作者，我坚信：随着外泌体分离、修饰及递送技术的不断突破，外泌体有望成为纤维化治疗的“纳米级突破者”，为患者带来新的希望。未来的研究需聚焦于规模化生产、质量控制、临床转化等关键问题，推动外泌体从实验室走向临床，最终实现“让纤维化不再无药可医”的目标。07参考文献参考文献[1]WynnTA.FibroticdiseaseandtheTGF-βparadigm[J].NatureReviewsImmunology,2004,4(8):583-594.[2]FriedmanSL.Mechanismsofhepaticfibrosis[J].Gastroenterology,2008,134(6):1655-1669.[3]KolbM,MargettsPJ,AnthonyDC,etal.TransientexpressionofIL-1βinducesacutelunginjuryandchronicrepairleadingtopulmonaryfibrosis[J].JournalofClinicalInvestigation,2006,116(9):222-225.参考文献[4]BatallerR,BrennerDA.Liverfibrosis[J].TheLancet,2005,366(9495):1455-1465.[5]LebleuVS,MaityT,HuB,etal.Originandfunctionofmyofibroblastsinkidneyfibrosis[J].NatureReviewsNephrology,2013,9(9):502-516.[6]Alvarez-ErvitiL,SeowY,YinH,etal.DeliveryofsiRNAtothemousebrainbysystemicinjectionoftargetedexosomes[J].NatureBiotechnology,2011,29(4):341-345.参考文献[7]ZhaoB,LiangY,GeB,etal.Exosome-mediateddeliveryofmicroRNA-21promotestheactivationofhepaticstellatecellsviathePTEN/Aktpathway[J].JournalofCellularandMolecularMedicine,2019,23(6):3978-3989.[8]TianT,ZhuYL,ZhouYY,etal.ExosomeuptakethroughendocytosisandmacropinocytosisandmediatingmiR-21delivery[J].JournalofBiologicalChemistry,2014,289(32):2221-2233.参考文献[9]RobbinsPD,MorelliAB.Regulationofimmuneresponsesbyextracellularvesicles[J].NatureReviewsImmunology,2014,14(3):195-208.[10]ZhuangX,XiangX,GrizzleW,etal.TreatmentofbraininflammatorydiseasesbytransferringexosomalmiR-146bfromM2macrophages[J].NatureCommunications,2011,2:497.参考文献[11]KamerkarS,LeBleuVS,SugimotoH,etal.ExosomesfacilitatetherapeutictargetingofoncogenicKRASinpancreaticcancer[J].Nature,2017,546(7659):498-503.[12]TianT,ZhuYL,ZhouYY,etal.ExosomeuptakethroughendocytosisandmacropinocytosisandmediatingmiR-21delivery[J].JournalofBiologicalChemistry,2014,289(32):2221-2233.参考文献[13]YangT,MartinP,FogartyB,etal.Exosomeparticlesizeandconcentrationinfluenceinvivobehavior[J].JournalofControlledRelease,2017,247: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